Неоптерин: новый иммунологический маркер вирусных инфекций (обзор)

Вопросы острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), проблемы их профилактики и лечения являются одной из актуальных задач педиатрии. Это обусловлено высоким уровнем заболеваемости в детской популяции, значительной частотой развития тяжелых и осложненных вариантов течения болезней, особенно среди детей раннего возраста. Высокая заболеваемость детей респираторными вирусными инфекциями обусловлена разнообразием возбудителей и их серотипов, особенностями патогенеза болезни, а также незрелостью иммунной системы у детей раннего возраста, в том числе и в системе интерфероногенеза. При рождении детей их лимфоидная система остается функционально незрелой. Для полного развития функций системы Т-клеточного иммунитета и Т-В-кооперации должно пройти 3–9 месяцев после рождения. Дифференцировка лимфоцитов на Т-хелперы (Th) у здорового ребенка происходит постепенно на протяжении первых 3 лет жизни. Самая высокая продукция Т-лимфоцитов сохраняется до двух лет, а затем быстро падает. Именно в возрасте 1,5–3 лет происходит переориентация иммунного ответа на инфекционные агенты с имеющегося превалирования Th2-пути на Th1, типичный для инфекционного процесса у взрослого человека, т. е. происходит функциональное созревание противоинфекционного иммунитета ребенка [1].

Специфический иммунный ответ к антигенам возбудителей осуществляется Т- и В-лимфоцитами с участием вспомогательных антигенпредставляющих клеток (АПК). Особую роль в защите от респираторных вирусных инфекций играют дендритные клетки, способные эффективно активировать как «наивные» Т-клетки, никогда прежде не контактировавшие со «своим» антигеном, так и Т-клетки памяти [1]. Кроме того, дендритные клетки экспрессируют более широкий набор молекул адгезии и молекул костимулирования, чем другие АПК, и, в зависимости от условий, могут секретировать различные цитокины. Высокий уровень секреции интерлейкина-12 (ИЛ-12) относится к важнейшим функциональным особенностям дендритных клеток. При большой концентрации ИЛ-12 «наивные» Т-хелперы (Тh0) трансформируются в Тh1, способствующие развитию иммунитета клеточного типа [2, 3]. Дендритные клетки секретируют также в больших количествах интерфероны I типа (α и β) и известны как «интерферон-продуцирующие клетки» [4].

Интерфероны (ИНФ) вырабатываются и содержатся во всех ядросодержащих клетках крови и эпителиальных клетках слизистых оболочек и отвечают за наведение и поддержание состояния невосприимчивости к вирусным инфекциям [5, 6]. ИНФ-α, как фактор врожденной резистентности организма, одним из первых цитокинов реагирует на внедрение вируса и играет контрольно-регуляторную роль в сохранении гомеостаза в организме человека. Противовирусный эффект ИНФ-α осуществляется опосредованно через синтезирование под его влиянием ферментов и ингибирующих пептидов, которые блокируют процессы транскрипции и трансляции вирусного генома и индуцируют каскад реакций, ведущий к элиминации вирусной ДНК/РНК [4]. При внедрении вируса ИНФ-α вместе с ИЛ-12 способствует дифференцировке активированных антигеном наивных T-хелперов в Тh1-типа, продуцирующих ИНФ-γ, что обусловливает наиболее эффективный клеточный иммунный ответ [7–9]. В свою очередь ИФН-γ активирует клетки моноцитарно-макрофагального звена, естественные киллеры (NK-клетки), Т- и В-лимфоциты, способствуя усилению их цитотоксичности, продукции молекул адгезии и других провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [10]. Исследования энтеровирусной инфекции у детей выявили определенную зависимость динамики вирусного заболевания от типа интерферона. Было высказано мнение об их взаимовлиянии, и в доказательство этого у детей, больных серозным менингитом, при низком содержании в крови ИНФ-α с первых дней болезни применялся Виферон, содержащий рекомбинантный ИНФ-α-2b с антиоксидантами (аскорбиновая кислота и токоферол ацетат). Был получен отчетливый клинический эффект и статистически значимое увеличение содержаний ИНФ-γ в крови этих детей по сравнению с группой сравнения [11]. Доказано, что при респираторных вирусных инфекциях под воздействием патогена происходит нарушение интерфероногенеза [12–13]. В. В. Малиновской (2014) проанализирован интерфероновый статус у взрослых больных с респираторными вирусными инфекциями и выявлено, что использование в лечении рекомбинантного ИНФ-α-2b с антиоксидантами (витамины Е и С) позволяет нормализовать уровень продукции ИНФ-α как при изначально высоких, так и при низких значениях и усилить синтез ИНФ-γ [13]. Кроме того, установлено, что у детей в возрасте от одного месяца до 1 года способность к продукции интерферона снижена в 9 раз, у детей в возрасте от 1 года до 3 лет отмечено снижение способности к продукции в 6 раз по сравнению с взрослыми пациентами. В работе оценивался интерфероновый статус у детей с дисфункцией иммунной системы на фоне респираторной вирусной инфекции, где также было доказано положительное влияние на интерфероногенез генно-инженерного ИНФ-α-2b с антиоксидантами [12].

В других исследованиях было показано, что фактору некроза опухоли-α (ФНО-α) наряду с интерферонами (α, β, γ) принадлежит центральная роль в развитии и формировании противовирусного иммунитета. Установлено, что ФНО-α регулирует взаимодействие различных клеток организма человека между собой и тем самым поддерживает неизменным клеточный гомеостаз. Чрезмерная продукция ФНО-α в совокупности с другими провоспалительными цитокинами приводит к деструкции тканей и их некрозу [14].

В процессе взаимодействия клеток иммунной системы посредством цитокинов запускаются метаболические процессы, которые в той или иной степени могут косвенно отражать динамику и состояние иммунного ответа. Согласно обзору, проведенному Е. А. Свиридовым (2005), ИНФ-γ индуцирует активацию гуанозинтрифосфата, в результате чего синтезируются различные формы биоптерина. Этот метаболит служит коферментом в реакциях метаболизма фенилаланина, дофамина, серотонина, участвует в превращении аргинина в цитрулин и оксид азота, принимает участие в окислительном расщеплении эфиров липидов [15]. В настоящее время основной интерес исследователей представляет неоптерин (НП) [15–17], стабильный метаболит, образующийся в результате биосинтеза биоптерина.

В научной литературе обсуждается клиническая целесообразность определения концентрации неоптерина в биологических жидкостях. Как оказалось, НП участвует в патогенезе многих заболеваний, связанных с активацией клеточного звена иммунитета. Увеличение его концентрации коррелирует с изменениями ИНФ-γ и ФНО-α и связано с системным воспалительным ответом. Установлено, что гиперпродукция неоптерина напрямую сопряжена с активаторным влиянием концентрации данных цитокинов на метаболизм иммунных клеток [15, 18–22].

Основным источником НП являются моноциты, макрофаги, дендритные клетки и эндотелиальные клетки, активированные ИФН-γ. Количество синтезируемого неоптерина прямо пропорционально количеству ИНФ-γ, а также косвенно свидетельствует о повышении ИНФ-α. Увеличение уровня неоптерина в крови коррелирует с аутоиммунными, воспалительными, опухолевыми и инфекционными заболеваниями [23–24].

Немало исследований проведено по аутоиммунным заболеваниям в сопоставлении с уровнем концентрации неоптерина в крови [3, 19, 25–29]. Доказано, что его повышение связано с активной стадией процесса, обострением или прогрессированием течения аутоиммунных заболеваний. Согласно литературным данным, важной причиной гиперпродукции неоптерина при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, псориазе, антифосфолипидном синдроме и других аутоиммунных заболеваниях являются такие провоспалительные цитокины, как ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-10, ИЛ-18, увеличение концентрации которых в плазме крови закономерно при указанных заболеваниях [19, 28, 29].

У детей с острыми лейкозами исследование концентрации неоптерина проводилось в рамках формирования сердечно-сосудистых осложнений от проводимой химиотерапии. Неоптерин был отнесен к факторам, способствующим развитию повреждения миокарда [22, 24].

Изменение концентрации НП у кардиологических больных, как принято считать, связано с патогенезом самого заболевания [20, 22]. Проведенные исследования доказали повышение уровня неоптерина у больных ишемической болезнью сердца, острым инфарктом миокарда, атеросклерозом аорты и периферических артерий. Доказано, что у больных с осложненным течением инфаркта миокарда (рецидивирующая стенокардия, левожелудочковая недостаточность, пароксизмальные нарушения сердечного ритма) определялись более высокие показатели неоптерина. Гиперпродукция неоптерина характерна для детей с недостаточностью кровообращения IIБ–III степени, что подтверждает патогенетическое значение активации клеточного иммунитета в развитии недостаточности крово­обращения. Предполагается, что явления гипоксии усиливают синтез провоспалительных цитокинов клетками иммунной системы [20, 22, 25].

Прогностически важным оказалось определение неоптерина у больных после трансплантации органов (сердца, почки, печени). Процессы тканевого (органного) отторжения и реакции сопутствующего воспаления сопровождаются мобилизацией неспецифических защитных систем организма, важным проявлением которой являются острофазный ответ и активация моноцитов/макрофагов. Острое клеточное отторжение пересаженного органа сопровождается значительным повышением уровня неоптерина [25, 26].

Проводились исследования у здоровых новорожденных и детей, рожденных с перинатальным поражением центральной нервной системы (ЦНС). Приведены данные, что у здоровых новорожденных ввиду наличия транзиторного иммунодефицита уровень неоптерина в крови повышен по сравнению с общепринятой нормой (менее 10 нмоль/л). Авторы полагают, что в период родов при участии неоптерина происходит активация макрофагов/моноцитов под влиянием родового стресса. Наиболее высокие показатели НП наблюдались у глубоко недоношенных детей с тяжелыми геморрагическими поражениями ЦНС (внутрижелудочковое кровотечение II–III степени) и сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями (пневмония, сепсис) [27, 30].

Достаточно много исследований посвящено определению концентрации неоптерина при различных вирусных инфекциях. Повышение зависимости концентрации НП от прогрессирования заболевания наблюдалось у пациентов с острыми гепатитами, краснухой, вирусом Денге, гриппом, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна–Барр, парвовирусом В-19, вирусными кишечными инфекциями [16, 17, 31–33].

В исследованиях по изучению впервые возникшей острой респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей до 12 месяцев (первый эпизод обструктивного синдрома) концентрация неоптерина была значительно выше, чем в группе детей с рецидивирующими заболеваниями нижних дыхательных путей [18].

Среди всех вирусных инфекций повышение уровня неоптерина оказалось наиболее значимым при мониторинге ВИЧ-инфекции. Было показано, что уровень неоптерина повышается еще до появления первых клинических симптомов и обнаружения вируса в крови, до выявления специфических противовирусных антител. После сероконверсии концентрация неоптерина возвращается к норме в течение нескольких дней (между 2-й и 4-й неделями) после достижения его максимальных значений в крови больных [17, 34, 35].

В свете последних данных остается актуальным определение концентрации неоптерина в качестве мониторинга ИНФ-опосредованного иммунного ответа. Оценка активности неоптерина в крови детей может оказаться полезным тестом, отображающим динамику иммунных и метаболических процессов при различных инфекционных заболеваниях, и, возможно, позволит контролировать эффективность осуществляемой у детей противовирусной терапии.

Литература

1. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Ярилин А. А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы. Рук-во для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 345 c.
2. Insug O., Ku G., Ertl H. C. A dendritic cell vaccine induces protective immunity to intracranial growth of glioma // Anticancer Res. 2002; 22: 613–621.
3. Макаренкова В. П., Кост Н. В., Щурин М. Р. Система дендритных клеток: роль в индукции иммунитета, в патогенезе инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний // Иммунология. 2002. № 2. C. 68–76.
4. Хмелевской В. И., Провоторов В. Я., Киселева В. В., Девянин О. А. Альфа-интерферон в клинической практике // Архив внутренней медицины. 2014. № 5 (19). С. 34–38.
5. Коростелев А. А., Гайфулин Р. Ш. Интерфероновый статус при хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции // Российский иммунологический журнал. 2013. Т. 7 (16). № 2–3. С. 138–150.
6. Железникова Г. Ф., Иванова В. В. Иммунопатогенез осложненного, затяжного или хронического течения инфекций у детей и подходы к иммунокоррекции // Детские инфекции. 2003. № 3. С. 58–61.
7. Van Reeth K. Cytokines in the pathogenesis of influenza // Veterinary Microbiology. 2000; 74: 109–116.
8. Головачева Е. Г., Афанасьева О. И., Осидак Л. В., Образцова Е. В. и др. Влияние системы интерферона на направленность поляризации иммунного реагирования при гриппе у детей // Педиатр. 2014. Т. 5. № 3. С. 51–57.
9. Lohoff M., Mak T. W. Roles of interferon-regulatory factors in T helper-cell differentiation // Nat. Rev. Immunol. 2005; 5 (2): 125–135.
10. Wurster A. L., Tanaka Т., Grusby M. J. The biology of Stat 4 and Stat 6 // Oncogene. 2000; 19 (21): 2577–2584.
11. Шипилов М. В., Иванов В. В. Интерферон-γ — основа противовирусной защиты при острых респираторных вирусных инфекциях // Педиатрия. 2011. № 7 (85). С. 72–75.
12. Протасеня И. И., Молочный В. П., Обухова Г. Г. Цитокиновый статус цереброспинальной жидкости у детей, больных энтеровирусной инфекцией // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2009. № 14. С. 19–23.
13. Чеботарева Т. А., Выжлова Е. Н., Захарова И. Н., Заплатников А. Л. Терапия гриппа и острых респираторных инфекций у детей с измененным состоянием здоровья // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. 2013. Т. 3. № 2. С. 44–48.
14. Малиновская В. В., Чеботарева Т. А., Парфенов В. В. Клиническая эффективность применения препарата Виферон при лечении гриппа и ОРВИ у взрослых // Альманах клинической медицины. 2014. № 35. С. 109–115.
15. Шипилов М. В. Исследование уровня фактора некроза опухоли-α при острых респираторных вирусных инфекциях // Медицина. Ученые записки. 2010. С. 291–295.
16. Свиридов Е. А., Телегина Т. А. Неоптерин и его восстановленные формы: биологическая роль и участие в клеточном иммунитете // Успехи биологической химии. 2005. Т. 45. С. 355–390.
17. Hayriye K. U., Pari S., Zafer H., Suat S. et al. Neopterin and Soluble CD14 Levels as Indicators of Immune Activation in Cases with Indeterminate Pattern and True Positive HIV-1 Infection // Plos One, DOI: 10.1371/journal.pone.0152258. 2016; March 31, с. 1–14.
18. Murr С., Widner B., Wirleitner B., Fuchs D. Neopterin as a Marker for Immune System Activation // Current Drug Metabolism. 2002; 3: 175–187.
19. Kandelaki E. T., Nemsadze K. P., Chkhaidze I. G., Kavlashvili N. I. et al. Neopterine and ige during respiratory-syncytial virus infection in infants // Georgian Med News. 2006, Jan; (130): 76–80.
20. Александрова Е. Н., Новиков А. А., Решетняк Т. М., Попкова Т. В. и др. Цитокины и неоптерин при антифосфолипидном синдроме // Научно-практическая ревматология. 2009. № 2. С. 10–16.
21. Бершова Т. В., Гасанов А. Г., Иванов А. П., Баканов М. И. и др. Метаболические и иммунные основы ремоделирования миокарда у детей с хронической сердечной недостаточностью // Вопросы диагностики в педиатрии. 2009. № 2. С. 35–39.
22. Васильева Е. В., Лапин С. В., Блинова Т. В., Никитина И. Ю. и др. Сравнительная ценность квантиферонового теста, неоптерина и специфических противотуберкулезных антител для клинико-лабораторной диагностики туберкулеза легких // Клиническая лабораторная диагностика. 2013. № 5. С. 21–26.
23. Кубенский Г. Е., Чернов С. А., Скворцов С. В., Шебанкова В. Н. Оценка изменений уровня цитокинов, сывороточного неоптерина и С-реактивного белка у больных инфарктом миокарда // Российский кардиологический журнал. 2005. № 5 (55). С. 12–15.
24. Хышиктуев Б. С., Ринчинов З. Ц., Цыдендамбаев П. Б., Хлобыстин Р. Ю. Некоторые закономерности изменения уровня неоптерина у пациентов со злокачественными опухолями // Забайкальский медицинский вестник. 2008. № 2. С. 11–14.
25. Теплякова Е. Д. Особенности формирования сердечно-сосудистых осложнений у детей с острыми лимфобластным лейкозом на фоне инфекционных заболеваний // Владикавказский медико-биологический вестник. 2011. Т. XIII. № 20–21. С. 169–175.
26. Орлова О. В. Неоптерин у больных сердечной недостаточностью и реципиентов сердца // Вестник российского государственного медицинского университета. 2010. № 1. С. 48–53.
27. Шевченко О. П., Олефиренко Г. А., Пищулина М. Э., Цирульникова И. Е. и др. Неоптерин при трансплантации печени детям с врожденными заболеваниями печени и желчевыводящих путей // Вестник транспланталогии и искусственных органов. 2011. Т. 13. № 2. С. 58–62.
28. Муталов А. Г., Грешилов А. А., Амирова В. Р. Нейроиммунологические критерии диагностики и прогнозирования перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных // Медицинский вестник Башкортостана. 2014. Т. 5. № 1. С. 34–39.
29. Лысак Н. В., Бугрова О. В. Неоптерин у больных на ранней стадии ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. 2008. № 1. С. 31–35.
30. Shady M. M., Fathy H. A., Ali A., Youness E. R. et al. Association of neopterin as a marker of immune system activation and juvenile rheumatoid arthritis activity // J Pediatr (Rio J). 2015, July-August; 91 (4): 352–357.
31. Федерякина О. Б., Виноградов А. Ф., Горшкова М. А., Шибаев А. Н. и др. Уровень неоптерина в сыворотке крови у доношенных новорожденных в процессе их адаптации к внеутробной жизни // Клиническая лабораторная диагностика. 2013. № 3. С. 13–15.
32. Nublinq C. M., Chudy M., Volkers P., Lower J. Neopterin levels during the early phase of human immunodeficiency virus, hepatitis C virus, or hepatitis B virus infection // Transfusion, 2006, Nov; 46 (11): 1886–1891.
33. Zaknun D., Weiss G., Glatzl J., Wachter H. et al. Neopterin levels during acute rubella in children // Clin Infect Dis. 1993; 17: 521–522.
34. Chan C. P. Detection of serum neopterin for early assessment of dengue virus infection // J Infect. 2006; 53: 152–158.
35. Kiepiela P., Smith A., Rosenberg E. Laboratory markers associated with progression of HIV infection // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2005; 19: 243–254.
36. Plata-Nazar K., Luczak G., Liberek A., Dudzinska-Gehrmann J. et al. Evaluation of clinical usefulness of serum neopterin determination in children with bacterial infections // Acta Biochim Pol. 2015; 62 (1): 133–137.

Р. А. Гладких*^{, 1}
В. П. Молочный*, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Малиновская**, доктор биологических наук, профессор
И. В. Полеско***, доктор медицинских наук, профессор

* ГБОУ ВПО ДГМУ МЗ РФ, Хабаровск
** ФГБУ ФНИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи, Москва
*** ГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: regina.gladkih@mail.ru