Опыт применения пероральной формы L-орнитин-L-аспартата при гипераммониемии у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии

Введение

Печень играет центральную роль в метаболизме аммиака. В связи с этим у пациентов с хроническими заболеваниями печени может наблюдаться гипераммониемия. Имеются данные, что у многих пациентов с хроническими заболеваниями печени повышен уровень аммиака в крови при отсутствии клинических признаков печеночной энцефалопатии [1]. Получены экспериментальные данные о стимулирующем влиянии гипераммониемии на звездчатые клетки печени, что может способствовать прогрессированию портальной гипертензии и фиброза в печени [2]. В связи с этим представляет интерес использование результатов определения аммиака в крови для контроля эффективности различных видов лечения [3]. L-орнитин-L-аспартат (LOLA) применяется в лечении хронических заболеваний печени, достоверно снижает уровень аммиака в крови при пероральном приеме. [4, 5, 6, 7, 8].

Целью нашей работы являлась оценка эффективности пероральной формы LOLA при гипераммониемии у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии.

Материал и методы исследования

Проведено открытое клиническое исследование с целью оценки эффективности препарата LOLA, в которое были включены 37 пациентов (11 мужчин и 26 женщин, средний возраст 42,5±6,8 лет) с хроническими заболеваниями печени (16 — с хроническим вирусным гепатитом «С», 21 – с жировой болезнью печени), исходно повышенным уровнем аммиака в крови, минимальной степенью активности, стадией фиброза 1-2 (по данным эластометрии), находившихся на лечении в поликлинике № 3 г. Хабаровска. Анамнез заболевания составлял от 10 до 25 лет.

Все больные получали LOLA в дозе 3 г per os 3 раза в сутки в течение 4 недель.

Концентрацию ионов аммиака в венозной крови определяли энзиматическим методом (BIOLABO REAGENTS, Франция) (норма = 11-35 мкмоль/л) до и после курса лечения.

Когнитивную функцию исследовали с помощью теста связи чисел (ТСЧ) (норма до 40 секунд) [9] до и после курса лечения.

Группу сравнения составили 17 практически здоровых добровольцев, у которых определяли уровень аммиака в крови и проводили тест связывания чисел.

Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью пакета программ Microsoft Office 2010 (Excel) и Biostat-2000. Достоверность разности двух средних величин оценивали по t-критерию Стьюдента, в случае повторных измерений использован парный критерий. Различия результатов считали статистически достоверными при уровне значимости p<0,05. Количественные переменные представлены в работе в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего значения (x±mx).

Результаты исследования и их обсуждение

Уровень аммиака в крови у 17 практически здоровых лиц в группе сравнения составил 24,0±2,5 мкмоль/л и находился в пределах нормы. Уровень аммиака в крови у включенных в исследование 37 пациентов до лечения был повышен до 56,1±6,2 мкмоль/л. Различия показателей аммониемии между этими группами статистически достоверны (p1<0,01). Через 4 недели лечения LOLA уровень аммиака в крови у пациентов с гипераммониемий достоверно снизился до 34,7±4,2 мкмоль/л (p2<0,01) (рис.1).

Время выполнения ТСЧ у всех 17 практически здоровых лиц в группе сравнения составляло менее 40 секунд (35,1 ± 0,4 сек). Время выполнения ТСЧ у всех включенных в исследование 37 пациентов до лечения превышало 40 секунд (59,1±0,7 сек.). Различия показателей времени выполнения ТСЧ между этими группами статистически достоверны (p1<0,001). Через 4 недели лечения время выполнения ТСЧ у пациентов с гипераммониемией достоверно уменьшилось до 39,2±0,5 сек (p2<0,001) (рис. 2).

Удлинение времени выполнения ТСЧ свыше 40 секунд, как правило, выявляется у пациентов с печеночной энцефалопатией [9].

Таким образом, нами установлено, что гипераммониемия наблюдается у пациентов с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. Полученные нами результаты подтверждают данные других авторов [10]. В связи тем, что у всех обследованных нами 37 пациентов с гипераммониемией исходно наблюдалось увеличение времени выполнения ТСЧ свыше 40 секунд, нам представляется целесообразным проведение ТСЧ у больных с хроническими заболеваниями печени на ранних стадиях фиброза. В случае его удлинения свыше 40 секунд целесообразно исследование уровня аммиака в крови. При выявлении гипераммониемии необходимо проведение в течение 4 недель курса лечения пероральной формой LOLA по 1,0 г 3 раза в день с целью нормализации уровня аммиака в крови, улучшения когнитивных функций. Гипераммониемия является ведущим фактором развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии, и, возможно, основываясь на полученных экспериментальных данных британских ученных, существенным фактором прогрессирования портальной гипертензии и фиброза печени [5,8,11, 2]. В связи с этим, применение гипоаммониемических средств при хронических заболеваниях печени получает новое дополнительное обоснование. Необходимо дальнейшее изучение клинического значения раннего выявления гипераммониемии и ее коррекции LOLA.

Динамика уровня аммиака в крови

Время выполнения Теста связи чисел

Выводы

Гипераммониемия встречается у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии и сопровождается увеличением времени выполнения ТСЧ свыше 40 секунд. Проведенное в течение 4 недель лечение пероральной формой LOLA снижает уровень аммиака в крови, улучшает показатели теста связывания чисел. Раннее выявление гипераммониемии и ее коррекция LOLA представляет интерес для дальнейших исследований возможности профилактики развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии, портальной гипертензии и фиброза в печени.

Список литературы

1. Ong J.P., Aggarwal A., Krieger D., Easley K.A., Karafa M.T., Lente F.V., Arroliga A.C., Mullen K.D. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med 2003; 114:188-93.
2. Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V., Andreola F., Khetan V., Malago M., Pinzani M., Mookerjee R.P., Rombouts K. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol 2016;64: 823-833.
   Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J., Cordoba J., Ferenci P., Mullen K., Weissenborn K., Wong P. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American association of the study of liver diseases and the European association for the study of the liver. Hepatology 2014; 60:715-34.
3. Бацков С.С., Сухонос Ю.А. Эффективность лечения больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией препаратом «L-орнитина L-аспартат». Клин персп гастроэнтерол гепатол 2015; 1: 37-41.
   Batskov S.S., Sukhonos Yu.A. Efficacy of L-ornithine-L-aspartate in liver cirrhosis with hepatic encephalopathy. Clin persp gastroenterol gepatol 2015; 1: 37-41.
4. Плотникова Е.Ю. Роль L-орнитин-L-аспартата в комплексном лечении больных с гипераммониемией. Клин персп гастроэнтерол гепатол 2013; 2: 1-9.
   Plotnikova Ye.Yu. L-ornithine-L-aspartate in complex treatment of patients with hyperammoniemia. Clin persp gastroenterol gepatol 2013; 2: 1-9.
5. Шульпекова Ю.О., Федосьина Е.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Опыт применения препарата «Гепа-Мерц» в лечении хронической печеночной энцефалопатии. Клин персп гастроэнтерол гепатол 2005; 6: 17-23.
   Shulpekova Yu.O., Fedosyina E.A., Mayevskaya M.V., Ivashkin V.T. Application of the drug «Hepa-Merz»in the treatment of chronic hepatic encephalopathy. Clin persp gastroenterol gepatol 2005; 6: 17-23.
6. Ong J.P., Oehler G., Kruger-Jansen C., Lambert-Baumann J., Yaunossi Z.V. Oral L-ornithine-L-aspartate improves health-related quality of life in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy: an open-label, prospective, multicentre observational study. Clin Drug Invest 2011; 3:213-20.
7. Stauch S., Kircheis G., Adler G., Beckh K., Ditschuneit H., Gortelmeyer R., Hendricks R., Heuser A., Karoff C., Malfertheiner P., Mayer D., Rosch W., Steffens J. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled double-blind study. J Hepatol 1998; 28:856-64.
8. Маевская М.В., Федосьина Е.А. Лечение осложнений цирроза печени. Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: МЕДпресс-информ; 2012: 64 с.
   Mayevskaya M.V., Fedosyina E.A. The treatment of complications of cirrhosis. Ivashkin V.T., editor. M.: MEDpress-inform; 2012: 64 p.
9. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Уварова О.В., Мациевич М.В. Гипераммониемия у пациентов с заболеваниями печени на доцирротической стадии: возможно ли это? Клин персп гастроэнтерол гепатол 2013; 5: 3-8.
   Bogomolov P.O., BuyeverovA.O., Uvarova O.V., Matsievich M.V. Hyperaamoniemia in Liver disease at precirrhotic stage: it is possible? (Preliminary data of «SMART RADAR» study). Clin persp gastroenterol gepatol 2013; 5: 3-8.
10. Буеверов А.О. Патогенетические основы печеночной энцефалопатии: фокус на аммиак. Клин персп гастроэнтерол гепатол 2012; 6: 3-10.
    Buyeverov A.O. Pathogenic bases of hepatic encephalopathy: focus on ammonia. Clin persp gastroenterol gepatol 2012; 6: 3-10.

Резюме

Цель исследования. Оценка эффективности пероральной формы LOLA при гипераммониемии у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии.

Материал и методы. Проведено открытое клиническое исследование с целью оценки эффективности препарата LOLA при лечении 37 пациентов с гипераммониемией при хронических заболеваниях печени, стадией фиброза 1-2.

Результаты. Отмечено положительное влияние лечения на уровень аммиака в крови и время выполнения теста связывания чисел. Уровень аммиака снизился с 56,1 ± 6,2 мкмоль/л через 4 недели лечения LOLA до 34,7 ± 4,2 мкмоль/л (p<0,01), время выполнения ТСЧ — с 59,1 ± 0,7 сек до 39,2 ± 0,5 сек (p<0,001).

Выводы. Гипераммониемия встречается у больных с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии и сопровождается увеличением времени выполнения ТСЧ свыше 40 сек. Проведенное в течение 4 недель лечение пероральной формой LOLA снижает уровень аммиака в крови, улучшает показатели теста связывания чисел. Раннее выявление гипераммониемии и ее коррекция LOLA представляет интерес для дальнейших исследований возможности профилактики развития и прогрессирования печеночной энцефалопатии, портальной гипертензии и фиброза в печени.

---

Е.А. Агеева¹, врач гастроэнтеролог высшей квалификационной категории, КГБУЗ «Городская клиническая поликлиника №3» МЗ Хабаровского края, ageevae2004@yandex.ru

С.А. Алексеенко², доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, sergey.alekseenko@dkb_dv.ru

¹КГБУЗ «Городская клиническая поликлиника № 3» («City clinical polyclinic No.3»), Министерства здравоохранения Хабаровского края
²ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» («Far Eastern State Medical University») Минздрава России