Клинико-экономический анализ применения пробиотиков для профилактики антибиотик-ассоциированной диареи и лечения острой инфекционной диареи у детей

Пробиотики — широкая группа родов, видов и штаммов бактерий, являющихся нормальной бактериальной флорой организма человека, кроме того, к пробиотикам относятся также некоторые небактериальные организмы (например, дрожжи). Пробиотики применяются в терапевтических целях при различных патологических состояниях, будучи зарегистрированы как биологически активные добавки или как лекарственные препараты (ЛП).

Условием широкого применения медицинских вмешательств является их не только клиническая, но и экономическая эффективность. В Российской Федерации не проводилось клинико-экономического анализа применения пробиотиков, что обусловило актуальность настоящего исследования.

Целью настоящего исследования являлась клинико-экономическая оценка целесообразности применения двух присутствующих на российском фармацевтическом рынке пробиотиков — Бифиформ и Бифиформ Бэби — для профилактики и лечения антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) и лечения острой инфекционной диареи (ОИД) у детей.

Бифиформ зарегистрирован как лекарственный препарат (лекарственная форма — капсулы с кишечнорастворимым покрытием), в его состав входят Bifidobacterium longum (1 × 10⁷ КОЕ) и Enterococcus faecium (1 × 10⁷ КОЕ), и, согласно инструкции, может применяться у детей с 2 лет.

Бифиформ Бэби является биологически активной добавкой (форма — масляный раствор), содержит Bifidobacterium lactis BB-12 (1 × 10⁸ КОЕ) и Streptococcus thermophilus TH-4 (1 × 10⁷ КОЕ) и рекомендован детям с рождения.

Исследование проводилось в два этапа:

1. Систематический обзор исследований, посвященных применению пробиотиков для профилактики ААД и для лечения ОИД у детей.
2. Клинико-экономический анализ применения пробиотиков Бифиформ и Бифиформ Бэби по сравнению с отсутствием профилактики и лечения пробиотиками.

Методика исследования

Методика выполнения систематического обзора

Поиск исследований осуществлялся в период 01.11.2015–15.01.2016 в базах данных Medline (pubmed.org), Регистре клинических исследований (clinicaltrials.gov), The Cochrane Library (систематические обзоры, thecochranelibrary.com) и Научной электронной библиотеке (elibrary.ru). В рассмотрение включались следующие исследования:

• метаанализы по применению любых пробиотиков у детей с релевантными показаниями;
• рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), в которых изучались сочетания штаммов пробиотиков, включенных в продукты серии Бифиформ, применяемых у детей с релевантными показаниями, в сравнении с отсутствием вмешательства, плацебо или другими анализируемыми продуктами.

Анализировались следующие критерии оценки эффективности, имеющие наибольшее клиническое значение и оценивавшиеся в большинстве исследований:

• при изучении ААД — доля пациентов с ААД среди всех получавших антибиотики;
• при изучении ОИД — продолжительность диареи, нормализация стула к определенным суткам.

Риски систематических ошибок в отобранных РКИ оценивались по методике [1], основанной на документах Кокрановского сотрудничества (http://handbook.cochrane.org/, раздел 8.5.а), выполнялась также собственная экспертная оценка корректности статистического анализа. Общая оценка методологического качества РКИ выполнялась по методике [2].

Выполнялся статистический анализ вторичных данных (результатов исследований, представленных в публикациях). Использовался пакет прикладных программ Statistica 9.1 (StatSoft, Inc., США) и онлайн-калькуляторы http://statpages.info/ctab2x2.html, http://graphpad.com/quickcalcs/ttest2.

Методика проведения клинико-экономического анализа применения пробиотиков Бифиформ и Бифиформ Бэби по сравнению с отсутствием профилактики и лечения пробиотиками

Клинико-экономический анализ применения пробиотиков Бифиформ и Бифиформ Бэби по сравнению с отсутствием профилактики и лечения пробиотиками заключался в расчете затрат на лечение диареи у детей при применении пробиотиков и без них.

Гипотеза исследования заключалась в том, что расходы на применение пробиотиков Бифиформ и Бифиформ Бэби полностью или в значительной степени компенсируются сокращением затрат на лечение диареи за счет снижения частоты ААД и длительности ОИД.

Расчет затрат на лечение ААД и применение Бифиформа и Бифиформа Бэби для профилактики ААД у детей производился для двух сценариев:

1. Ребенок получает антибиотикотерапию по поводу основного заболевания в амбулаторных условиях, при развитии ААД часть детей продолжает лечиться амбулаторно, а часть госпитализируется.
2. Ребенок получает антибиотикотерапию основного заболевания в стационарных условиях, при развитии ААД увеличивается длительность госпитализации (согласно результатам опроса экспертов — в среднем на 4 дня).

В результате экспертной оценки также установлено, что при обоих сценариях применение пробиотиков (Бифиформа и Бифиформа Бэби) позволяет сократить частоту развития ААД в 2 раза.

Схематично сценарии для расчета затрат на ААД при применении Бифиформа и Бифиформа Бэби и без них в виде древа решений изображены на рис. 1.

Частота развития ААД при антибиотикотерапии и доля больных с ААД, пролеченных амбулаторно или в условиях стационара, определены в ходе опроса экспертов — практикующих педиатров, результаты экспертной оценки представлены в табл. 1.

Для каждого варианта ведения больного в первом сценарии рассчитывались прямые медицинские, прямые немедицинские и косвенные затраты, обусловленные ААД, с учетом вероятности ее развития и лечения в разных условиях (амбулаторных или стационарных).

В прямые медицинские расходы, обусловленные лечением ААД в амбулаторных условиях, включали стоимость лекарственной терапии и медицинских услуг для постановки диагноза и контроля за ходом лечения; в стационарных условиях — полную стоимость законченного случая стационарного лечения.

Для каждого варианта ведения больного во втором сценарии также рассчитывались прямые медицинские, прямые немедицинские и косвенные затраты, обусловленные ААД, с учетом вероятности ее развития, но в прямые медицинские расходы включали только стоимость продления госпитализации при развитии ААД.

Для варианта ведения больного с применением пробиотиков в обоих сценариях в расчетах учитывались затраты на Бифиформ Бэби (для детей первых двух лет жизни) или Бифиформ (для детей старше 2 лет).

В связи с тем, что разные затраты несут разные отрасли экономики, а некоторые расходы являются личными расходами пациента и его семьи, необходимо ясно обозначать позицию исследования при расчете затрат, обусловленных заболеваниями [4]. В нашем исследовании мы рассчитывали затраты отдельно с позиции системы здравоохранения, государства и общества. Виды затрат, учтенные при расчетах с разных позиций исследования, указаны в табл. 2.

Поскольку источники финансирования, объем и содержание медицинской помощи, а также дозировки ЛП для лечения диареи могут отличаться в зависимости от возраста ребенка, расчет затрат проводился отдельно для 5 возрастных групп детей:

• 0–1 год (соответствует первым двум годам жизни ребенка);
• 2 года (от исполнения полных двух лет до исполнения полных трех);
• 3–6 лет;
• 7–11 лет;
• 12 лет и старше.

Разбивка на возрастные группы проведена в соответствии с инструкциями по медицинскому применению исследуемых препаратов [6–12], согласно которым назначаемые дозы пробиотиков отличаются для детей 0–1 года, 2–6 лет, 7–11 лет и 12 лет и старше. Дети в возрасте 2 лет выделены в отдельную группу, потому что дозирование препаратов для них уже производится как для детей в возрасте от 2 до 6 лет, но они имеют право получать бесплатные лекарства до трех лет, соответственно, затраты на их лекарственное лечение являются затратами здравоохранения.

Частота оказания медицинской помощи в разных условиях, перечень и объем потребляемых ресурсов при лечении диареи были определены в ходе формализованного опроса 10 экспертов — практикующих педиатров по специально разработанной форме. Ответы обобщались и для расчета затрат использовались средние арифметические значения указанных в опросниках количественных показателей, отражающих потребление ресурсов.

Источником информации о стоимости амбулаторных медицинских услуг и законченного случая стационарного лечения диареи служила территориальная программа обязательного медицинского страхования города Москвы на 2016 г. [5].

Затраты на амбулаторное лечение ААД и ОИД включали расходы на лекарственную терапию, консультации специалистов и лабораторные исследования. В то время как затраты на стационарное лечение были приняты равными стоимости законченного случая стационарного лечения «неинфекционных гастроэнтеритов, колитов и функциональных кишечных нарушений» и «кишечных инфекций» для ААД и ОИД соответственно.

Источником информации о ценах на ЛП служили:

• для ЛП, включенных в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ПЖНВЛП), — предельные зарегистрированные оптовые цены [13];
• для ЛП, не включенных в ПЖНВЛП, — данные анализа государственных закупок препаратов учреждениями здравоохранения в 2016 г. [14].

Цены на Бифиформ и Бифиформ Бэби были рассчитаны как средние значения цен в аптеках г. Москвы. Режим дозирования пробиотиков соответствовал инструкциям по их применению [6–12]; длительность лечения пробиотиками ОИД у детей разных возрастов уточнена в ходе опроса экспертов.

Выплаты по ВУТ рассчитывались как произведение количества часов работы, пропущенных родителями по болезни детей, и размера среднемесячной заработанной платы в час. Затраты, связанные с потерей производительности, вычислялись как произведение количества часов работы, пропущенных родителями по болезни детей, и среднего внутреннего валового продукта (ВВП) на душу населения в час. В качестве источника данных был использован статистический сборник «Россия в цифрах 2015 г.» [15].

Данные о количестве часов временной нетрудоспособности, обусловленных развитием ААД, и доле случаев, когда один из родителей оформляет листок нетрудоспособности по уходу за ребенком, также получены в ходе опроса экспертов.

Расчет затрат на лечение ОИД и применение Бифиформа для лечения ОИД у детей строился исходя из того, что часть детей с ОИД в типичной практике лечится в амбулаторных, а часть — в стационарных условиях. При применении пробиотиков вероятность условий лечения не меняется, но длительность лечения сокращается. Схематично сценарий для расчета затрат на ОИД при применении Бифиформа и Бифиформа Бэби и без них в виде древа решений изображен на рис. 2.

Алгоритм расчета средневзвешенных затрат (затрат с учетом вероятности лечения ОИД в стационарных и амбулаторных условиях) был таким же, как и при расчете затрат, обусловленных ААД. Также как и для ААД, все расчеты проводились отдельно для разных возрастных групп; разница в затратах для каждой возрастной группы определялась для конкретных позиций исследования.

Частота лечения ОИД в стационарных и амбулаторных условиях, определенная на основании мнения экспертов и заложенная в расчеты затрат, приведена в табл. 3.

Источники информации о стоимости затраченных ресурсов были те же, что и для расчета затрат, обусловленных ААД.

В настоящее время существует широкий выбор пробиотиков, значительно различающихся по используемым в них штаммам бактерий и стоимости их применения. На заключительном этапе нами рассчитана стоимость одного дня приема различных пробиотиков, являющихся наиболее популярными на фармацевтическом рынке в России (по данным агентства IMS Health за декабрь 2015 г.): Линекс, Бифиформ, Аципол и Хилак форте.

Режим дозирования определен согласно указанному в инструкциях по медицинскому применению исследуемых препаратов [6–12]. Цены на пробиотики были рассчитаны как средние значения цен в аптеках г. Москвы.

Результаты исследования

Результаты систематического обзора

Пробиотики изучаются по разным показаниям на международном и локальном уровне как на уровне штаммов и их комбинаций, так и на уровне коммерческих продуктов/препаратов. Показано, что эффекты штаммоспецифичны, существуют международные рекомендации по употреблению определенных штаммов в тех или иных ситуациях (например, рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации (World Gastroenterology Organisation, WGO) [40]).

Нами найдены и проанализированы 21 систематический обзор применения различных пробиотиков [16–36] и 3 РКИ, в которых исследовались препарат Бифиформ [37] и комбинации штаммов, содержащихся в Бифиформ Бэби [38, 39].

Результаты всех 10 рассмотренных систематических обзоров (включавших только РКИ) по проблеме профилактики ААД [16–24, 36] показали наличие эффекта пробиотиков (как моно-, так и поликомпонентных) в отношении ААД. Пробиотики в целом эффективны при профилактике ААД как в смешанной популяции детей и взрослых (8 метаанализов), так и у детей (2 метаанализа). Установлено, что частота ААД при применении пробиотиков одновременно с приемом антибактериальных препаратов снижается примерно в 2 раза.

Аналогично, по результатам 11 систематических обзоров пробиотики (также моно- и поликомпонентные) в целом эффективны в лечении ОИД у детей (10 метаанализов) и в смешанной популяции детей и взрослых (1 метаанализ): длительность диареи снижается примерно на 1 день [25–35].

Систематических обзоров по штаммам, входящим в препараты Бифиформ и Бифиформ Бэби, не обнаружено.

Выявлено, что методологическое качество включенных в метаанализы исследований варьирует, существенно неоднородны популяции и вмешательства.

Нами проанализированы три оригинальных РКИ продуктов Бифиформ и Бифиформ Бэби (2 из них были включены в упомянутые выше систематические обзоры), их основные характеристики представлены в табл. 4.

Результаты РКИ [38] показали, что сочетание штаммов, входящее в состав препарата Бифиформ Бэби, эффективно для профилактики ААД у детей в возрасте 6–36 мес при сравнении с обычной смесью. РКИ применения препарата Бифиформ для профилактики ААД не обнаружено. Результаты РКИ Бифиформа и сочетания штаммов, входящих в продукт Бифиформ Бэби, в лечении ОИД неоднозначны. РКИ штаммов Бифиформ Бэби при лечении ОИД показало, что безлактозная смесь, содержащая штаммы, включенные в продукт Бифиформ Бэби, не приводила к статистически значимому снижению длительности диареи у детей 6–36 мес при сравнении с обычной смесью [39]. Однако в другом РКИ [37], где Бифиформ сравнивали с препаратом Аципол у детей 2–14 лет со среднетяжелой ОИД, длительность инвазивной диареи была меньше при применении Бифиформа.

Необходимо отметить, что методологическое качество всех рассмотренных РКИ низкое — часть исследований открытые, выборки малы, качество представления результатов и статистического анализа существенно ограничивает возможность получения объективных оценок эффекта.

По результатам систематического обзора было сделано заключение о возможности формирования гипотезы для проведения клинико-экономического анализа на основании метаанализов, посвященных пробиотикам в целом (см. раздел «Методика исследования»).

Клинико-экономический анализ применения пробиотиков Бифиформ и Бифиформ Бэби по сравнению с отсутствием профилактики и лечения пробиотиками

Затраты на профилактику ААД пробиотиками Бифиформ и Бифиформ Бэби составляют от 400 до 600 руб. на одного ребенка, в зависимости от возраста (табл. 5).

В зависимости от возраста общие затраты, обусловленные лечением ААД в амбулаторных условиях, составляют от 7,6 до 10 тыс. руб. за случай лечения, прямые медицинские затраты составляют от 3,7 до 8,7 тыс. руб. за случай. Наибольшая доля приходится на прямые медицинские затраты для детей всех возрастных групп кроме детей до 2 лет, где доля косвенных затрат больше. Затраты, обусловленные лечением ААД в стационаре, составляют от 21,3 до 28,7 тыс. руб. за один случай, и наибольшая доля приходится на прямые медицинские затраты для детей всех возрастов.

Средневзвешенные затраты, обусловленные ААД, с учетом вероятности ее развития и вероятности лечения в амбулаторных и стационарных условиях составляют от 2,5 до 7,1 тыс. руб. за один случай в зависимости от возраста.

Как указывалось в методике, разные виды затрат включаются в расчеты в зависимости от позиции исследования.

В табл. 6 приведена разница в затратах, обусловленных ААД, развивающейся при амбулаторной антибиотикотерапии, при применении пробиотиков Бифиформ Бэби и Бифиформ и без них, с разных позиций исследования.

С позиции системы здравоохранения применение пробиотиков приводит к экономии от 900 руб. до 3 тыс. руб. за один случай, в зависимости от возраста ребенка. В свою очередь, с позиции общества и государства (включая косвенные издержки) экономия средств на лечение ААД составляет от 100 руб. до 3,5 тыс. руб. за один случай, в зависимости от возраста ребенка при профилактике ААД пробиотиками Бифиформ и Бифиформ Бэби. Таким образом, во всех возрастных группах применение пробиотиков приводит к экономии ресурсов здравоохранения, государства и общества.

При развитии ААД на фоне антибиотикотерапии в стационаре применение пробиотиков также приводит к экономии ресурсов здравоохранения, государства и общества во всех возрастных группах (табл. 7).

Затраты на лечение ОИД пробиотиками Бифиформ и Бифиформ Бэби составляют 400–700 руб. на одного ребенка, в зависимости от возраста (табл. 8). Применение пробиотиков во всех возрастных группах приводит к экономии ресурсов здравоохранения, государства и общества (табл. 9), максимальная экономия наблюдается в возрастной группе детей 0–1 год, при расчетах с позиции государства.

Сравнение стоимости применения различных пробиотиков для профилактики и лечения ААД и ОИД

Затраты на применение различных пробиотиков по возрастам представлены в табл. 10.

Как видно из полученных данных, стоимость одного дня приема в значительной степени зависит от возраста пациента и дозировки. Стоимость среднесуточной дозы Линекса значительно превышает стоимость среднесуточной дозы Бифиформа: разница составляет 41–66 руб. в зависимости от возраста ребенка. Стоимость среднесуточной дозы Аципола для детей от 3 лет дороже на 6 руб. по сравнению с Бифиформом. Стоимость одного дня применения Хилак форте несколько дешевле, чем Бифиформа. Но следует отметить, что в случае расчетов затрат для препарата Хилак форте необходимо учитывать ограничение срока хранения вскрытой упаковки — 6 недель. В связи с этим стоимостью курса можно считать стоимость всей упаковки (упаковок), необходимой для полного курса приема.

Обсуждение

Наше исследование является первым, посвященным оценке экономической целесообразности применения пробиотиков для профилактики ААД и лечения ОИД у детей в России. Других подобных отечественных исследований мы не обнаружили, соответственно, мы не можем сопоставить наши результаты с результатами других работ.

Мы проводили расчеты, используя ценовые показатели Москвы. Тем не менее, анализ цен на пробиотики в аптеках Москвы и других субъектов РФ показывает, что колебания невелики. Таким образом, различия в ценах между субъектами РФ не должны повлиять на выявленные нами закономерности. Однако в настоящее время в субъектах РФ все еще варьируют методы оплаты медицинской помощи и тарифы на медицинские услуги. В частности, оплата амбулаторной помощи в большинстве субъектов РФ в отличие от г. Москвы производится по агрегированному тарифу «за посещение» или «обращение», включающему затраты и на все виды диагностических методов — лабораторных и инструментальных. В связи с этим при необходимости для конкретного субъекта получить точные данные целесообразно производить расчет экономической целесообразности применения пробиотиков для него отдельно.

Выводы

1. Систематические обзоры РКИ различных пробиотиков выявили их эффективность в профилактике антибиотик-ассоциированной диареи (ее частота снижается примерно вдвое) и в лечении острой инфекционной диареи (ее длительность уменьшается примерно на 1 день) у детей и в смешанных популяциях детей и взрослых. Однако следует отметить, что методологическое качество включенных в метаанализы исследований варьирует, существенно неоднородны популяции и вмешательства.
2. Применение пробиотиков Бифиформ и Бифиформ Бэби для профилактики ААД позволяет существенно экономить расходы на лечение ААД с позиции системы здравоохранения, общества и государства. Абсолютный размер экономии зависит от возраста ребенка и доходит до 3,5 тыс. руб. на одного ребенка, если профилактика проводится на фоне антибиотикотерапии в амбулаторных условиях, и до 1,8 тыс. руб., если профилактика проводится на фоне антибиотикотерапии в стационаре.
3. Назначение пробиотиков в составе терапии ОИД также позволяет значительно снизить расходы здравоохранения, общества и государства: экономия составляет от 1,3 до 5,7 тыс. руб. на одного ребенка, в зависимости от возраста.
4. Бифиформ позволяет дополнительно сократить издержки системы здравоохранения в сравнении с препаратом Линекс для всех возрастов пациентов.

1. Реброва О. Ю., Федяева В. К., Хачатрян Г. Р. Адаптация и валидизация вопросника для оценки риска систематических ошибок в рандомизированных контролируемых испытаниях // Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2015, 1 (19), с. 9–17.
2. Реброва О. Ю. О принципах экспертизы методологического качества оригинальных медицинских исследований // Медицинские технологии. Оценка и выбор, 2014, № 4, с. 15–18.
3. Омельяновский В. В., Авксентьева М. В., Деркач Е. В., Свешникова Н. Д. Методические проблемы анализа стоимости болезни // Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2011. № 1. С. 42–50.
4. Клинико-экономический анализ. Под ред. П. А. Воробьева. М., 2008.
5. Тарифное соглашение на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы на 2016 год от 25 декабря 2015 г. URL: http://www.mgfoms.ru/system/files/tarifnoe_soglashenie_na_oplatu_medicinskoy_pomoshchi_okazyvaemoy_po_territorialnoy_programme_oms_g._moskvy_na_2016_god.pdf.
6. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Бифиформ. Рег. номер: ПN013677/01 URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx? idReg=20393&t=.
7. Инструкция по применению БАД Бифиформ Бэби. URL: http://www.rlsnet.ru/baa_tn_id_41820.htm.
8. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Линекс. Рег. номер: ПN012084/01 URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx? idReg=37290&t=.
9. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Аципол. Рег. номер: ЛС-001915 URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx? idReg=315489&t=.
10. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Хилак Форте. Рег. номер: П N014917/01 URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx? idReg=9278&t=.
11. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Бифидумбактерин. Рег. номер: ЛС002159 URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx? idReg=24545&t=.
12. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Примадофилус. URL: http://www.rlsnet.ru/baa_tn_id_14341.htm.
13. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 26 декабря 2015 г. № 2724-р. Москва «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2016 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».
14. Единая информационная система в сфере закупок. URL: http://zakupki.gov.ru/epz/main/public/home.html.
15. Бюллетень Федеральной службы государственной статистики «Россия в цифрах 2015 г.» URL: http://www.gks.ru/bgd/regl/b15_11/IssWWW.exe/Stg/d01/01–01.htm.
16. Szajewska H., Mrukowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea // Aliment Pharmacol Ther. 2005 Sep 1; 22 (5): 365–372. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16128673.
17. Szajewska H., Kolodziej M. Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea // Aliment Pharmacol Ther. 2015 Oct; 42 (7): 793–801. DOI: 10.1111/apt.13344. Epub 2015 Jul 27. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26216624.
18. Szajewska H., Kolodziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults // Aliment Pharmacol Ther. 2015 Nov; 42 (10): 1149–1157. DOI: 10.1111/apt.13404. Epub 2015 Sep 13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26365389.
19. Kale-Pradhan P. B., Jassal H. K., Wilhelm S. M. Role of Lactobacillus in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a meta-analysis // Pharmacotherapy. 2010 Feb; 30 (2): 119–126. DOI: 10.1592/phco.30.2.119. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20099986.
20. Szajewska H., Ruszczynski M., Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibiotic associated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials // J Pediatr. 2006; v. 149: p. 367–372. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16939749.
21. Goldenberg J. Z., Lytvyn L., Steurich J., Parkin P., Mahant S., Johnston B. C. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 12. Art. No.: CD004827. DOI: 10.1002/14651858.CD004827.pub4.
22. D’Souza A. L., Rajkumar C., Cooke J., Bulpitt C. J. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis // BMJ. 2002 Jun 8; 324 (7350): 1361. http://www.bmj.com/content/324/7350/1361.
23. McFarland L. V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease // Am J Gastroenterol. 2006 Apr; 101 (4): 812–822. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16635227.
24. Goldenberg J. Z., Ma S. S. Y., Saxton J. D., Martzen M. R., Vandvik P. O., Thorlund K., Guyatt G. H., Johnston B. C. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013, Issue 5. Art. No.: CD006095. DOI: 10.1002/14651858.CD006095.pub3. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD006095.pub3/abstract.
25. Szajewska H., Skorka A., Dylag M. Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children // Aliment Pharmacol Ther. 2007 Feb 1; 25 (3): 257–264.
26. Szajewska H., Wanke M., Patro B. Meta-analysis: the effects of Lactobacillus rhamnosus GG supplementation for the prevention of healthcare-associated diarrhoea in children // Aliment Pharmacol Ther. 2011 Nov; 34 (9): 1079–1087. DOI: 10.1111/j.1365–2036.2011.04837.x. Epub 2011 Sep 7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21899584.
27. Szajewska H., Skorka A., Ruszczynski M., Gieruszczak-Bialek D. Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute gastroenteritis in children-updated analysis of randomised controlled trials // Aliment Pharmacol Ther. 2013 Sep; 38 (5): 467–476. DOI: 10.1111/apt.12403. Epub 2013 Jul 10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23841880.
28. Szajewska H., Urbanska M., Chmielewska A., Weizman Z., Shamir R. Meta-analysis: Lactobacillus reuteri strain DSM 17938 (and the original strain ATCC 55730) for treating acute gastroenteritis in children // Benef Microbes. 2014 Sep; 5 (3): 285–293. DOI: 10.3920/BM2013.0056. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24463209.
29. Urbanska M., Szajewska H. The efficacy of Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infants and children: a review of the current evidence // Eur J Pediatr. 2014 Oct; 173 (10): 1327–1337. DOI: 10.1007/s00431–014–2328–0. Epub 2014 May 13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24819885.
30. Szajewska H., Ruszczynski M., Kolacek S. Meta-analysis shows limited evidence for using Lactobacillus acidophilus LB to treat acute gastroenteritis in children // Acta Paediatr. 2014 Mar; 103 (3): 249–255. DOI: 10.1111/apa.12487. Epub 2013 Dec 20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24175943.
31. Van Niel C. W., Feudtner C., Garrison M. M., Christakis D. A. Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children: a meta-analysis // Pediatrics. 2002 Apr; 109 (4): 678–684. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11927715.
32. Huang J. S., Bousvaros A., Lee J. W., Diaz A., Davidson E. J. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a meta-analysis // Dig Dis Sci. 2002 Nov; 47 (11): 2625–2634. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12452406.
33. Salari P., Nikfar S., Abdollahi M. A meta-analysis and systematic review on the effect of probiotics in acute diarrhea // Inflamm Allergy Drug Targets. 2012 Feb; 11 (1): 3–14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22309079.
34. Applegate J. A., Fischer Walker C. L., Ambikapathi R., Black R. E. Systematic review of probiotics for the treatment of community acquired acute diarrhea in children // BMC Public Health. 2013, 13 (Suppl 3): S16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24564646.
35. Allen S. J., Martinez E. G., Gregorio G. V., Dans L. F. Probiotics for treating acute infectious diarrhea // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010, Issue 11. Art. No.: CD003048. DOI: 10.1002/14651858.CD003048.pub3. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003048.pub3/abstract.
36. Johnston B. C., Ma S. S., Goldenberg J. Z., Thorlund K., Vandvik P. O., Loeb M., Guyatt G. H. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis // Ann Intern Med. 2012, Dec 18; 157 (12): 878–888.
37. Мескина Е. Р., Бочкарева Н. М. Обоснование выбора оптимальной пробиотической терапии острых кишечных инфекций у детей с функциональной и хронической патологией желудочно-кишечного тракта // Детские инфекции, 2014, № 2, с. 37–42.
38. Correa N. B., Peret Filho L. A., Penna F. J., Lima F. M., Nicoli J. R. A randomized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants // J Clin Gastroenterol 2005; 39: 385–389. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15815206.
39. Mao M., Yu T., Xiong Y., Wang Z., Liu H., Gotteland M., Brunser O. Effect of a lactose-free milk formula supplemented with bifidobacteriaand streptococci on the recovery from acute diarrhea // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2008; 17: 30–34. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18364323.
40. World Gastroenterology Global Guidelines. Probiotics and Prebiotics, 2011. http://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics.

К. В. Герасимова*^{, 1}, кандидат медицинских наук
Е. В. Деркач**, кандидат медицинских наук
В. К. Федяева***
О. Ю. Реброва****, доктор медицинских наук

* ФГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ФГБОУ ВПО РАНХиГС при Президенте РФ, Москва
*** ФГБУ НИФИ Минфина РФ, Москва
**** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: kvgerasimova@gmail.com