Для кого тиболон?

Изменение демографической структуры общества в последние десятилетия привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой — инверсией возрастной «пирамиды», что связано с увеличением продолжительности жизни. Более трети своей жизни современная женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным ВОЗ с каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период постменопаузы (к 2030 г. их количество достигнет 1,2 млрд человек). Менопауза, не являясь заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая приливы, раздражительность, бессонницу, а в последующем — возможные урогенитальные расстройства, повышение риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда медицинских и социальных мер по защите здоровья, сохранению работоспособности и достойного качества жизни женщин пери- и постменопаузального периода.

Новым этапом в развитии менопаузальной гормональной терапии (МГТ) стали данные о возможности эффективного использования особых групп препаратов как альтернативы традиционной эстрадиолсодержащей заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [1]. Одним из таких препаратов является тиболон, относящийся к категории G3H — другие половые гормоны и препараты, применяющиеся для лечения менопаузальных нарушений. Тиболон — синтетический стероид, тканеселективный регулятор эстрогенной активности. В организме человека он метаболизируется в три изомера: 3 альфа-гидрокситиболон, 3 бета-гидрокситиболон и 4 дельта-метаболит, обладающие тканеселективным сродством к эстрогенным рецепторам. Гидроксиметаболиты циркулируют в плазме крови в связанном неактивном состоянии в виде сульфатированных форм. Попадая в ткани-мишени (кости, центральная нервная система, мочеполовые органы, сердечно-сосудистая система), метаболиты тиболона реактивируются под воздействием сульфатазы, что обеспечивает их эстрогеноподобный эффект. В молочной железе и эндометрии 4 дельта-изомер блокирует сульфатазу, препятствуя формированию активных метаболитов, способных взаимодействовать с эстрогенными рецепторами. Этот изомер обладает также гестагенными и слабыми андрогенными свойствами. В результате достигаются благоприятные эстрогенные эффекты в центральной нервной системе, костях и мочеполовом тракте при отсутствии ��ежелательных влияний в эндометрии и молочных железах.

Тиболон появился на фармацевтическом рынке с 1988 г. Зарегистрирован в 89 странах для лечения климактерического синдрома, в 45 странах — для профилактики остеопороза. В РФ зарегистрирован препарат Ледибон — тиболон 2,5 мг, который применяется один раз в сутки, желательно в одно и то же время. Показания к применению: лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин спустя 1 год после последней естественной менструации; профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов, и при непереносимости других препаратов, применяемых для профилактики остеопороза. Начало лечения: естественная менопауза — лечение можно начать через 12 месяцев после последней естественной менструации; хирургическая менопауза — лечение начинают немедленно. Пропуск приема таблетки: менее 12 часов — принять немедленно; более 12 часов — пропустить прием таблетки, следующую таблетку принять в обычное время. Общая переносимость: Ледибон хорошо переносится, нет существенного влияния на массу тела.

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что тиболон позволяет контролировать приливы жара, потливость и другие типичные симптомы, такие как бессонница, головная боль и утомляемость. В плане облегчения климактерических симптомов он оказался настолько же эффективным, как и многочисленные схемы эстроген-прогестагенной комбинированной и только эстрогенной терапии (ЭПТ/ЭТ) [8–10], хотя, возможно, он и характеризуется несколько более медленным началом действия, но может также использоваться в качестве «терапии прикрытия» для облегчения симптомов дефицита эстрогенов у женщин, получающих лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) по поводу миомы матки и эндометриоза [11, 12].

Показано, что тиболон способствует обратному развитию атрофии влагалища (увеличивает кариопикнотический индекс и индекс созревания клеток) и улучшает качество цервикальной слизи [13]. Женщины, получающие лечение тиболоном, отмечают значительное уменьшение сухости во влагалище, выраженности диспареунии и мочевых симптомов.

Эффекты тиболона в отношении циркулирующих андрогенов отличаются от действия стандартных пероральных схем МГТ (ЭПТ/ЭТ). При использовании тиболона уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), снижается, а не увеличивается, в связи с этим концентрация свободного тестостерона повышается, в то время как при стандартной МГТ (ЭПТ/ЭТ) наблюдается ее снижение. Показано, что увеличивается также концентрация дегидро­эпиандростеронсульфата (ДЭАС) [14]. Кроме этого, 4 дельта-изомер тиболона также оказывает некоторое андрогенное действие. Эти свойства тиболона способствуют его благоприятному влиянию на сексуальное благополучие, которое заключается в повышении сексуального влечения, возбуждения, стимуляции сексуальных фантазий и повышении увлажненности влагалища [15–17]. В сравнении со стандартными схемами ЭПТ, тиболон в значительно большей степени способствует увеличению частоты коитусов, повышает степень наслаждения и удовлетворенности половым актом [18]. Что касается частоты оргазма и сексуальной чувствительности, то при применении тиболона или комбинации эстрогенов и андрогенов наблюдается более выраженный эффект, нежели при использовании ЭТ или в контрольной группе [19].

Предполагается, что существенное благоприятное воздействие тиболона на уровень настроения обусловлен нормализацией уровня эндорфинов и его андрогенными свойствами [15, 20]. В сравнительном исследовании с использованием ЭПТ тиболон оказался более эффективным в плане уменьшения выраженности расстройств настроения [21]. Кроме того, его эффект может осуществляться синергистически с эффектами психоактивных препаратов, что сопровождается более быстрым достижением улучшения у женщин, страдающих депрессией и психозами. Поскольку применение антидепрессантов часто ассоциируется с сексуальной дисфункцией, влияние тиболона на сексуальность у таких женщин сопровождается дополнительными преимуществами.

В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что тиболон вызывает увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) и предотвращает потерю костного вещества [23, 24]. Благоприятные эффекты тиболона наблюдались как в шейке бедра, так и в позвоночнике. Эти благоприятные эффекты отмечались при длительном (10-летнем) лечении [25] как в ранней, так и в поздней постменопаузе у женщин с установленным диагнозом остеопороза и у женщин, получавших лечение агонистами ГнРГ [11, 12, 26–28].

Терапия тиболоном значительно реже вызывает болезненность молочных желез и масталгию, нежели ЭПТ; эта причина гораздо реже, чем в случае ЭПТ, приводит к прекращению лечения тиболоном [8, 9, 23, 29]. Женщины с болезненностью молочных желез или масталгией на фоне ЭПТ, по-видимому, могут воспользоваться благоприятным эффектом при переходе на тиболон [30].

Тиболон не вызывает увеличения плотности ткани на маммограмме [29, 31]. Самопроизвольно возникшая повышенная рентгенографическая плотность молочных желез рассматривается как независимый фактор риска рака молочной железы. В настоящее время неясно, является ли индуцированная ЭПТ плотность молочных желез суррогатным маркером повышенного риска рака молочной железы, однако повышенная маммографическая плотность может маскировать опухоли молочных желез при скрининговой маммографии, что приводит к поздней диагностике [32]. Кроме того, повышенная маммографическая плотность приводит к увеличению частоты повторных вызовов пациенток, что вызывает страх женщин [33, 34]. Действие тиболона на молочные железы отличается от эффектов ЭПТ. В отличие от ЭПТ, тиболон не повышает риск пролиферации ткани молочной железы, но стимулирует апоптоз [31, 35]. Согласно объединенным данным всех исследований тиболона III/IV фазы, тиболон не вызывал увеличения риска рака молочной железы, в сравнении с плацебо (относительный риск (ОР) 0,50; 95% доверительный интервал 0,11–2,54) [36]. Исследование «Миллион женщин» (MWS) сообщает о повышении ОР рака молочной железы на фоне лечения тиболоном (ОР 1,45; 95% доверительный интервал 1,25–1,67), хотя это увеличение и достоверно (p < 0,0001) меньше, чем на фоне ЭПТ [5]. В другом эпидемиологическом исследовании, где использовалась база данных исследований общей практики Великобритании (GPRD), не обнаружено повышения риска при использовании тиболона (ОР 1,02; 95% доверительный интервал 0,78–1,33) [37]. Однако данные этого исследования были опубликованы только в виде тезисов, а не в виде полнотекстовой статьи.

Хотя лучшие доказательства влияния тиболона на развитие рака молочной железы, имеющиеся в настоящее время, получены от MWS, риски, описанные в этом обсервационном исследовании, вероятно, переоценены [3, 4]. Данные проведенных проспективных исследований [2, 33] свидетельствуют о том, что абсолютное увеличение риска рака молочной железы ниже, чем описано в исследовании MWS, и что риск применения тиболона и ЭТ, вероятно, ниже, чем риск использования ЭПТ.

В итоге: для кого Ледибон?

Пациентки в постменопаузе, имеющие вазомоторные симптомы, у которых Ледибон может иметь особое значение:

• женщины с низким уровнем сексуального влечения или так называемой женской сексуальной дисфункцией;
• женщины с расстройствами настроения и женщины, получающие психоактивные препараты;
• женщины с риском ускоренной потери костной ткани;
• женщины с менопаузальной масталгией;
• женщины с повышенной рентгенологической плотностью молочных желез;
• женщины с миомой матки;
• женщины с урогенитальными жалобами.

Пациентки, у которых может оказаться благоприятным переход с ЭПТ/ЭТ на Ледибон:

• женщины, у которых имеет место усиление боли в молочных железах;
• женщины, у которых наблюдается увеличение плотности молочных желез, что приводит к частым ложным вызовам на осмотр или получению нечитаемых маммограмм;
• женщины с низким сексуальным влечением;
• женщины с колебаниями настроения;
• женщины с кровотечениями (при условии отсутствия гистопатологических причин для кровотечения).

Пациентки без климактерических симптомов, которых следует иметь в виду (некоторые постменопаузальные женщины без климактерических симптомов или со слабо выраженной симптоматикой могут получить преимущество от лечения Ледибоном):

• женщины с низким сексуальным влечением;
• женщины с колебаниями настроения;
• женщины с остеопенией.

Литература

1. Smith C. L., O’Malley B. W. Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators // Endocr Rev. 2004; 25: 45–71.
2. Anderson G. L., Limacher M., Assaf A. R. et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausalwomen with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial // J Am Med Assoc. 2004; 291: 1701–1712.
3. Shapiro S. The Million Women Study: potential biases do not allowuncritical acceptance of the data // Climacteric. 2004; 7: 3–7.1
4. Whitehead M., Farmer R. The MillionWomen Study: a critique // Endocrine. 2004; 24: 187–194.
5. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the MillionWomen Study // Lancet. 2003; 362: 419–427.
6. EMAS Revised Statement // Maturitas. 2005; 51: 8–14.
7. IMS Revised Position Paper // Climacteric. 2004; 7: 333–337.
8. Hammar M., Christau S., Nathorst-B¨o¨os J., Rud T., Garre K. A double-blind randomised trial comparing the effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms // Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105: 904–911.
9. Huber J., Palacios S., Berglund L. et al. The effect of tibolone compared with conjugated equine oestrogens continuously combined with medroxyprogesterone acetate on bleeding rates, quality of life and tolerability in postmenopausal women // Br J Obstet Gynaecol. 2002; 109: 886–893.
10. Baracat E. C., Barbosa I. C., Giordano M. G. et al. A randomized, open-label study of conjugated equine estrogens plus medroxyprogesterone acetate versus tibolone: effects on symptom control, bleeding pattern, lipid profile and tolerability // Climacteric. 2002; 5: 60–69.
11. Lindsay P. C., Shaw R. W., Coelingh Bennink H. J., Kovic P. The effect of add back treatment with tibolone (Livial®) on patients treated with the gonadotrophin-releasing hormone agonist triptorelin (Decapeptyl) // Fertil Steril. 1996; 65: 342–348.
12. Palomba S., Affinito P., Di Carlo C., Bifulco G., Nappi C. Longterm administration of tibolone plus gonadotrophin-releasing hormone agonist for the treatment of uterine leiomyomas: effectiveness and effects on vasomotor symptoms, bone mass and lipid profile // Fertil Steril. 1999; 72: 889–895.
13. Morris E. P., Wilson P. O. G., Robinson J., Rymer J. M. Long-term effects of tibolone on the genital tract in postmenopausal women // Br J Obstet Gynaecol. 1999; 106: 954–959.
14. Doren M., Rubig A., Coelingh Bennink H. J., Holzgreve W. Differential effects on the androgen status of postmenopausal women treated with tibolone and continuous combined estradiol and norethindrone acetate replacement therapy // Fertil Steril. 2001; 75: 554–559.
15. Davis S. R. The effects of tibolone on mood and libido // Menopause. 2002; 9: 162–170.
16. Palacios S., Menendez C., Jurado R., Castano J. C., Vargas J. C. Changes in sex behaviour after menopause: effects of tibolone // Maturitas. 1995; 22: 155–161.
17. Laan E., van Lunsen R. H. W., Everaerd W. The effects of tibolone on vaginal blood flow, sexual desire and arousability in postmenopausal women // Climacteric. 2001; 4: 28–41.
18. Nathorst-Boos J., Hammar M. Effect on sexual life–a comparison between tibolone and a continuous estradiol-norethisterone acetate regimen // Maturitas. 1997; 26: 15–20.
19. Castelo-Branco C., Vicente J., Figueras F. et al. Comparative effects of estrogens plus androgens and tibolone on bone, lipid pattern and sexuality in postmenopausal women // Maturitas. 2000; 34: 161–168.
20. Genazzani A. R., Petraglia F., Facchinetti F. et al. Effects of Org OD 14 on pituitary and peripheral-endorphin in castrated rats and in postmenopausalwomen // Maturitas. 1987; 1: 35–48.
21. Egarter Ch., Huber J., Leikermoser R. et al. Tibolone versus conjugated estrogens and sequential progestogen in the treatment of climacteric complaints // Maturitas. 1996; 23: 55–62.
22. Meeuwsen I. B., Samson M. M., Duursma S. A., Verhaar H. J. The influence of tibolone on quality of life in postmenopausal women // Maturitas. 2002; 41: 35–43.
23. Roux C., Pelissier C., Fechtenbaum J., Loiseau-Peres S., Benhamou C. L. Randomized, double-blind, 2-year comparison of tibolone with 17-estradiol and norethindrone acetate in preventing postmenopausal bone loss // Osteoporosis Int. 2002; 13: 241–248.
24. Lippuner K., Haenggi W., Birkhauser M. H., Casez J.-P., Jaeger P. Prevention of postmenopausal bone loss using tibolone or conventional peroral or transdermal hormone replacement therapy with 17-oestradiol and dydrogesterone // J Bone Min Res. 1997; 12: 806–812.
25. Rymer J., Robinson J., Fogelman I. Ten years of treatment with tibolone 2.5 mg daily: effects on bone loss in postmenopausal women // Climacteric. 2002; 5: 390–398.
26. Berning B., Kuijk C. V., Kuiper J. W., Coelingh Bennink H. J. T., Kicovic P. M., Fauser B. C. J. M. Effects of two doses of tibolone on trabecular and cortical bone loss in early postmenopausal women: a two-year randomized, placebo-controlled study // Bone. 1996; 19: 395–399.
27. Bjarnason N. H., Bjarnason K., Haarbo J., Rosenquist C., Christiansen C. Tibolone: prevention of bone loss in late postmenopausal women // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 2419–2422.
28. Pavlov P. W., Ginsburg J., Kicovic P. M., van der Schaaf D. B., Prelevic G., Coelingh Bennink H. J. T. Double-blind, placebo controlled study of the effects of tibolone on bone mineral density in postmenopausal osteoporotic women with and without previous fractures // Gynecol Endocrinol. 1999; 13: 230–237.
29. Lundstrom E., Christow A., Svane G. et al. Effects of tibolone and a continuous combined HRT regimen on mammographic breast density // Am J Obstet Gynecol. 2002; 186: 717–722.
30. Palomba S., Di Carlo C., Morelli M. et al. Effect of tibolone on breast symptoms resulting from postmenopausal hormone replacement therapy // Maturitas. 2003; 45: 267–273.
31. Valdivia I., Campodonico I., Tapia A. et al. Effects of tibolone and continuous combined hormone therapy on mammographic breast density and breast histochemical markers in postmenopausal women // Fertil Steril. 2004; 81: 617–623.
32. Thurfjell E. Breast density and the risk of breast cancer // N Engl J Med. 2002; 347: 866.
33. Chlebowski R. T., Hendrix S. L., Langer R. D. et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: theWomen’s Health Initiative Randomized Trial // J Am Med Assoc. 2003; 289: 3243–3253.
34. Banks E., Reeves G., Beral V. et al. Impact of use of hormone replacement therapy on false positive recall in the NHS breast screening programme: results from the Million Women Study // Br Med J. 2004; 328: 1291–1292.
35. Conner P., ChristowA., Kersemaekerc W. Acomparative study of breast cell proliferation during hormone replacement therapy: effect of tibolone and continuous combined estrogen progestogen therapy // Climacteric. 2004; 7: 50–58.
36. Helmond F. A., Kloosterboer H. J. Safety and tolerability profile of Livial. In: Genazzani AR, editor. Hormone replacement therapy and cancer. The current status of research and practice. Boca Raton: The Parthenon Publishing Group; 2002. P. 252–256.
37. Allen D. S., de Vries C. S., Farmer R. D. T. Pharmaceutical content and regimen of hormone replacement therapy and risk of breast cancer // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002; 11 (Suppl 1): 296.

А. Л. Тихомиров¹, доктор медицинских наук, профессор
И. Б. Манухин, доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Манухина, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Казенашев, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: pacificoff@mail.ru