Эффективность бактериальных лизатов в профилактике респираторных инфекций у детей

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) преобладают в структуре общей заболеваемости детей и составляют 50–60%. Основной причиной большинства ОРЗ являются респираторные вирусы и вирус гриппа, однако более чем половине детей в связи с опасением активации бактериальной флоры на фоне вирусного заболевания назначаются антибиотики. Вирусная инфекция нередко осложняется развитием бактериальной суперинфекции экзогенного или эндогенного происхождения. Актуальность нерационального использования антибактериальных препаратов при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) связана с возможностью побочного действия антибиотиков, распространением устойчивых штаммов пневмотропных бактерий и, кроме того, излишними расходами на лечение [1].

Бактериальная этиология ОРЗ у детей, как и у взрослых, наблюдается относительно редко, но именно она представляет наибольшую угрозу развития серьезных осложнений. Бактериальные ОРЗ вызываются относительно небольшим числом возбудителей, в основном вегетирующих в верхних дыхательных путях (табл. 1). Это пневмококки, гемолитический стрептококк группы А, бескапсульная гемофильная палочка (H. influenzae) и др. [2].

Дети раннего возраста имеют высокую восприимчивость к возбудителям ОРЗ, что обусловлено незрелостью иммунной системы ребенка, малым числом предыдущих контактов с вирусами, низким уровнем образования и активности интерферонов, несовершенным характером фагоцитоза, недостаточной барьерной функцией кожи и слизистых оболочек респираторного тракта, низким уровнем секреторного IgA. В связи с чем ослабляется противовирусная защита, облегчается адгезия и проникновение возбудителя. Несмотря на частоту респираторных инфекций у детей, важно, чтобы они протекали легко и не сопровождались развитием осложнений.

Созревание специфической иммунной защиты, Т- и В-лимфоцитов происходит у ребенка длительно, вплоть до периода полового созревания. Иммунологическая защита, полученная от матери (Ig преимущественно класса G), элиминируются полностью к 6–9 месяцам жизни ребенка, синтез же собственных иммуноглобулинов G достигнет уровня взрослого только к 6–8 годам, иммуноглобулинов А — к 10–12 годам. Поэтому риск развития ОРВИ у детей повышают такие факторы, как неблагоприятное течение беременности, недоношенность, внутриутробное инфицирование, искусственное вскармливание и другие [3]. Резервуаром инфекции может служить также носительство условно-патогенной бактериальной флоры.

Таким образом, транзиторные изменения в системе иммунитета у ребенка приводят к частым ОРЗ, но не являются признаком иммунодефицита, а связаны чаще всего с высоким уровнем контактов с источниками инфекции. В условиях детского коллектива формируется групповой иммунитет к ряду возбудителей, на что указывает высокий процент носительства при отсутствии заболеваний.

У детей с частыми рекуррентными заболеваниями дыхательных путей нередко выявляются признаки иммунного дисбаланса и недостаточность резервных возможностей иммунитета. Последствиями частых респираторных заболеваний могут быть нарушения функциональной активности иммунной системы и формирование хронических воспалительных процессов в органах дыхания [1, 3]. Учитывая вышеизложенное, профилактика рекуррентных респираторных заболеваний у детей, часто и длительно болеющих, является актуальной. Необходим индивидуализированный подход к вакцинопрофилактике, закаливанию, возможно назначение профилактических курсов иммуномодулирующих препаратов.

Наиболее эффективным и целенапр��вленным методом профилактики респираторных инфекций является вакцинация против основных возбудителей, например пневмококка, гемофильной палочки, вируса гриппа [4]. Однако, к сожалению, возбудителей респираторных инфекций гораздо больше, чем существующих вакцин. Кроме того, для респираторных патогенов характерна быстрая изменчивость, а специфический иммунитет против них непродолжителен. Поэтому препараты, влияющие на создание специфического иммунитета против конкретного возбудителя инфекции? дыхательных путей, имеют большое значение.

В последние годы для лечения и профилактики респираторных заболеваний активно используются иммунокорректоры бактериального происхождения, прежде всего бактериальные лизаты, вызывающие формирование селективного иммунного ответа против наиболее распространенных бактериальных возбудителей, также активирующие неспецифические механизмы врожденного иммунитета, которые помогают бороться и с бактериями, и с вирусами. Бактериальные лизаты были разработаны в целях предотвращения инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей и представляют собой смесь антигенов, полученных из различных инактивированных бактерий, представляющих собой патоген-ассоциированный молекулярный агент, приводящий к каскаду местных иммунных реакций и стимулирующий иммунный ответ через распознающие рецепторы. Лизаты бактерий имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее) [5].

Существуют различные препараты системного (Бронхо-мунал, Бронхо-Ваксом) и местного (ИРС 19, Имудон) действия на основе бактериальных лизатов [6].

Механизмы действия и эффективность системных и топических иммунотропных средств различны. Недостаточное воздействие местных иммуномодуляторов может быть связано с коротким временем контакта и недостаточным захватом препарата со слизистыми оболочками вследствие постоянного смывания слюной области ротоглоточного сегмента.

Бактериальные лизаты обладают рядом специфических свойств на всех стадиях иммунного ответа, благодаря которым эффективность их применения оказывается намного выше. Механизм действия заключается в стимуляции процессов фагоцитоза и презентации антигена, усилении продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТРФ), развитии адъювантного эффекта. При этом этот механизм оказывается самым физиологичным, так как бактериальные лизаты стимулируют собственные реакции организма на воздействие антигена и не вызывают ненужных дополнительных эффектов. Наряду с продукцией специфических антител к входящим в препараты возбудителям, они стимулируют также неспецифический иммунитет — повышается продукция секреторных IgA, интерлейкина-1 и α-интерферона, цитокинов, NK-клеток, клеток макрофагально-фагоцитарной системы и др. [7, 8].

В многочисленных клинических исследованиях показано, что использование иммунотерапии с помощью бактериальных лизатов ведет к снижению частоты ОРВИ и их осложнений, уменьшению тяжести их течения [8].

В педиатрической практике широко используется бактериальный лизат системного действия ОМ-85 (торговое название Бронхо-мунал, Бронхо-Ваксом), подтвердивший свою эффективность и безопасность в многочисленных клинических исследованиях с высоким уровнем доказательности. ОМ-85 содержит лиофилизированный лизат наиболее частых возбудителей острых респираторных заболеваний: Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Branchamella catarralis, Haemophilus influenzae, Klebsiella ozaenae, Streptococcus viridans и может быть использован у детей начиная с 6-месячного возраста (педиатрические формы выпуска с дозировкой бактериального лизата 3,5 мг).

При применении лизатов системного действия (ОМ-85) развитие специфического иммунного ответа происходит при кооперации Т- и В-лимфоцитов, макрофагов или дендритных клеток, после попадания антигенстимулированных клеток с поверхностным иммуноглобулином A в лимфоидные органы. В дальнейшем специфический иммуноглобулин A вновь транспортируется на поверхность слизистых, препятствуя инвазии инфекционных агентов, их адсорбции, фагоцитозу и формированию иммунных комплексов. В то же время активация цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к уничтожению инфицированных клеток [9].

По современным представлениям глоточная и небные миндалины являются не только самостоятельной анатомической единицей, но и частью MALT-системы (Mucosa-associated lymphoid tissue) [10]. Антигены бактериальных лизатов, контактируя с макрофагами MALT-системы миндалин, респираторного и желудочно-кишечного трактов, в последующем презентируются лимфоцитами, в результате чего появляются клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специ­фические антитела к возбудителям, антигены которых содержатся в препарате. Миграция В-лимфоцитов в другие лимфоидные образования MALT-системы и последующая их дифференциация в плазмоциты приводят к продукции специфического секреторного IgA и развитию эффективной местной иммунной защиты против основных возбудителей острых респираторных заболеваний. Данные механизмы способствуют уменьшению частоты носительства патогенной и условно-патогенной флоры и степени контаминации ею миндалин более чем на 50% при использовании ОМ-85 [11].

Иммунологические исследования свидетельствуют, что очевидным противоинфекционным эффектом бактериального лизата ОМ-85 является, помимо увеличения уровня специфических антител, нарастание уровней IgA как в сыворотке крови, так и в секрете дыхательных путей. IgA фиксируется на слизистых, поддерживает их барьерную функцию, взаимодействует со специфическими антигенами бактерий. Препарат улучшает показатели гуморального и клеточного иммунитета через пейеровы бляшки в слизистой оболочке кишечника, стимулирует перитонеальные макрофаги. При его применении в сыворотке крови повышается количество Т-лимфоцитов, IgA, IgG, IgМ.

Также в исследованиях продемонстрирован эффект ОМ-85 в отношении активации СD16+ клеток, повышение функциональной активности макрофагов, выработке ряда цитокинов и медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, γ-ИФН). Одновременно происходит увеличение продукции α-интерферона, снижение уровней ИЛ-4, ФНО-α, а повышение уровня IgG усиливает межклеточные взаимодействия макрофагов, натуральных киллеров. Эти сдвиги можно интерпретировать как переключение иммунного ответа Th2-типа на Th1-тип (рис. 1) [12].

Благодаря стимулированию специ­фического и неспецифического иммунного ответа применение ОМ-85 у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями способствует снижению частоты ОРЗ, снижает вероятность бактериальных осложнений. В ряде исследований продемонстрировано снижение количества обострений хронического фарингита и среднего отита в 2 раза при применении ОМ-85 [12, 13].

Также у детей с аллергическими заболеваниями при включении ОМ-85 в комплексную терапию отмечается не только снижение частоты эпизодов респираторных инфекций, но и проявлений бронхообструкции, что может быть полезным для профилактики обострений у пациентов с бронхиальной астмой. ОМ-85, кроме того, повышает функциональную активность альвеолярных макрофагов против инфекционных и опухолевых антигенов, NK-клеток «естественных, натуральных киллеров», уменьшает выработку IgE. У детей с бронхиальной астмой и частыми интеркуррентными острыми респираторными заболеваниями применение ОМ-85 способствует клиническому улучшению в 68% наблюдений. Более чем в 2 раза сокращается заболеваемость острыми респираторными инфекциями с явлениями бронхообструкции в течение года. Уменьшается количество тяжелых приступов удушья и годовая потребность ребенка в бронходилататорах. При этом наблюдается увеличение уровня интерферона гамма, снижение общего иммуноглобулина Е и циркулирующих иммунных комплексов в крови [14].

Активизация неспецифического иммунного ответа при применении бактериальных лизатов позволяет успешно применять их в комплексной терапии острых респираторных инфекций. В исследованиях показано, что применение ОМ-85 снижает процент внутричерепных осложнений со стороны околоносовых пазух и уха у детей раннего возраста.

Назначение ОМ-85 для профилактики рецидивов хронического бронхита снижает частоту и тяжесть рецидивов, уменьшает случаи госпитализации в 1,43 раза, ее продолжительность — в 1,8 раза. У детей с хроническим риносинуситом отмечено снижение частоты рецидивов и тяжести симптомов. У часто и длительно болеющих детей при назначении ОМ-85 в 2–3 раза снижается частота ОРЗ, фарингитов, бронхитов [15].

Бактериальные лизаты можно назначать в острый период заболевания и с профилактической целью. В острый период респираторных инфекций назначение препаратов более эффективно в сочетании с этиотропной терапией. В педиатрической практике используют детские формы ОМ-85, в котором содержится половинная взрослая доза бактериального лизата (0,0035 г).

Для профилактики инфекционных заболеваний дыхательных путей препарат применяют тремя 10-дневными курсами с 20-дневными интервалами между ними. Эффект иммуномодуляторов системного действия (ОМ-85) сохраняется в течение 6 месяцев, что важно для определения интервала между курсами. У детей с частыми повторными заболеваниями в течение года показано проведение двух трехмесячных курсов по 10 дней каждый месяц.

Возможно применение препарата для лечения: в остром периоде заболевания назначают по 1 капс./сут до исчезновения симптомов заболевания, но не менее 10 дней. В последующие 2 мес возможно профилактическое применение препарата по 1 капс. в течение 10 дней с 20-дневным интервалом между курсами. У детей раннего возраста содержимое капсулы растворяют в небольшом количестве жидкости (молоко, чай, сок).

Таким образом, ОМ-85 воздействует на различные звенья иммунного ответа, стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, что у детей с частыми повторными заболеваниями приводит к уменьшению частоты и тяжести инфекций, необходимости применения антибиотиков. ОМ-85 эффективен в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и верхних, и нижних дыхательных путей.

Литература

1. Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей: Практическое руководство для врачей / Под ред. проф. Н. А. Геппе, проф. А. Б. Малахова. М., 2012. 47 с.
2. Simon H. B. Bacterial infections of the upper respiratory tract // ACP Medicine. 2010.
3. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. 2005, № 1, с. 66–74.
4. Петров Р. В. Вакцинация против гриппа: проблемы и успехи // Лечащий Врач. 2007. № 9, с. 20–24.
5. Иванова Н. А. Системные бактериальные лизаты: механизм действия и показания к применению // Consilium Medicum. Педиатрия. 2015; 02: 29–32.
6. Малкоч А. В., Анастасевич Л. А., Боткина А. С. Острые респираторные заболевания и возможности иммуномодулирующей терапии // Лечащий Врач. 2008. № 5. С. 16–23.
7. Малахов А. Б., Колосова Н. Г., Хабибуллина Е. В. Бактериальные лизаты в программах профилактики респираторных инфекций у детей // Практическая пульмонология. 2015, № 4, с. 16–19.
8. Del-Rio-Navarro B. E., Espinosa Rosales F., Flenady V., Sienra Monge J. J. L. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children // Cochrane Database Syst Rev. 2996; 4: CD004974.
9. SteurerStey C., Lagler L., Straub D. A., Steurer J., Bachmann L. M. Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic quantitative review // Eur. J. Pediatr. 2007. Vol. 166, № 4. P. 365–376.
10. Cisney E. D., Fernandez S., Hall S. I., Krietz G. A., Ulrich R. G. Examining the Role of Nasopharyngealassociated Lymphoreticular Tissue (NALT) in Mouse Responses to Vaccines // J. Vis. Exp. 2012. Vol. 66. P. 39–60.
11. Богомильский М. Р. Значение бактериальной иммунокоррекции в лечении болезней уха, горла и носа у детей // Трудный пациент. 2007. 10. С. 26–32.
12. Schaad U. B. OM85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review // World J. Pediatr. 2010. Vol. 6, № 1. P. 5–12.
13. Rozy A., ChorostowskaWynimko J. Bacterial immunostimulants — mechanism of action and clinical application in respiratory diseases // Pneumonol. Alergol. Pol. 2008. Vol. 76, № 5. P. 353–359.
14. Razi C. H., Harmanci K., Abaci A., Özdemir O., Hizli S., Renda R., Keskin F. The immunostimulant OM85 BV prevents wheezing attacks in preschool children // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126, № 4. P. 763–769.
15. Sprenkle M. D., Niewoehner D. E., MacDonald R., Rutks I., Wilt T. J. Clinical efficacy of OM85 BV in COPD and chronic bronchitis: a systematic review // COPD. 2005. Vol. 2, № 1. P. 167–175.

Н. Г. Колосова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: kolosovan@mail.ru