Профилактика контраст-индуцированных нарушений фильтрационной функции почек

Широкое внедрение в медицинскую практику диагностических и терапевтических мероприятий с внутрисосудистым введением рентгенконтрастных средств (РКС) увеличивает число случаев развития контраст-индуцированных нарушений фильтрационной функции почек. Соответственно, повышается актуальность профилактики таких нефропатий.

Известно, что любые вмешательства в коронарное русло закономерно сопровождаются системной активацией свободно-радикальных реакций в организме, что может выступать в качестве самостоятельного повреждающего фактора [1, 2]. Также все еще остаются неудовлетворительными предложенные методы профилактики почечных дисфункций у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) [3].

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности предупреждения контраст-индуцированных нарушений фильтрационной функции почек.

Материал и методы исследования

Реализацию поставленных перед исследованием задач проводили на пациентах, госпитализированных ургентно с клиническими признаками острого нарушения коронарного кровообращения в отделение неотложной кардиологии и тромболизиса Института неотложной и восстановительной хирургии им. В. К. Гусака (г. Донецк).

Критериями включения в наблюдение являлись: возраст пациентов от 40 до 90 лет, наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, требовавшей фармакологической коррекции, подписание пациентом информированного согласия на участие в исследовании. Из наблюдения исключали пациентов, у которых временной интервал от появления загрудинной боли до поступления в стационар был более 12 часов, уровень креатинина в сыворотке крови при поступлении в стационар был выше 115 мкмоль/л, степень гликирования гемоглобина превышала 6,5%, в анамнезе имелись указания на внутрисосудистое использование йодсодержащих РКС в течение 30 дней до госпитализации, на острые и хронические заболевания почек, на наличие сахарного диабета. Также исключали пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями, хроническими заболеваниями в стадии декомпенсации и злокачественными новообразованиями.

В исследование включили 110 пациентов с ОКС, которые были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 59 человек (средний возраст — 64,3 ± 8,5 лет, мужчин — 39). Во 2-ю группу — 51 пациент, из них мужчин 31, средний возраст — 64,5 ± 2,9 года.

Всем пациентам проводили ЧКВ с внутрисосудистым введением йодсодержащих РКС на основе йопромида в дозе от 100 до 600 мл. Дважды, при поступлении в стационар и на 2–6 сутки после проведения ЧКВ, оценивали уровень сывороточного креатинина (СК) и рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ). На основании данных о приросте уровня СК судили о выраженности у пациентов торможения фильтрационной функции почек. При этом изменения почечной фильтрации в пределах одного стандартного отклонения (10,1 мкмоль/л) средней величины показателя при поступлении в стационар (98,2 мкмоль/л), то есть на 10,3%, рассматривали как несущественные, соответствующие дисперсии распределения показателя фильтрационной функции почек у включенных в наблюдение пациентов с ОКС. В случаях, когда уровень СК увеличивался на 10,3–24,9%, пациентов относили к подгруппе с умеренным торможением почечной фильтрации. Пациентов с приростом СК на 25% и более относили к подгруппе с выраженным угнетением клубочковой фильтрации. Эта подгруппа, согласно принятым стандартам, соответствовала критериям диагностики «контраст-индуцированной нефропатии» [4].

Дополнительно двукратно оценивали интенсивность свободно-радикальных процессов (содержание малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах) и мощность антиокислительного потенциала по показателям активности супероксиддисмутазы (СОД) и общей антиокислительной активности (ОАА) сыворотки крови пациента [5, 6].

Для проверки эффективности применения экзогенных антиоксидантов в профилактике торможения почечной фильтрации пациентам 2-й группы, в дополнение к базовой терапии, назначали препарат кверцетина в разовой дозе 0,5 г. Препарат растворяли в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводили внутривенно капельно, дважды — до и в течение 12 часов после проведения ЧКВ.

Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием стандартного пакета программ Statistica (Stat Soft.Inc., версия 10.0). Цифровой материал представлен в виде средних арифметических (М) и их стандартных отклонений (δ). Различия считали статистически достоверными при р < 0,05.

Исследование, дизайн которого был одобрен этическим комитетом Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, соответствовало этическим принципам проведения клинических исследований и полностью исключало ущемление интересов больного и нанесение вреда его здоровью. Конфликт интересов у авторов отсутствует.

Результаты исследования

Результаты показали, что почти у всех пациентов с ОКС, подвергавшихся ЧКВ, отмечалось угнетение фильтрационной функции почек. Так, у 59 пациентов 1-й группы исход­ный уровень СК в среднем составил 97,1 ± 10,0 мкмоль/л, а средний показатель СКФ — 78,4 ± 19,2 мл/мин/1,73 м

². За период наблюдения в стационаре оба эти показателя изменились статистически значимо. Содержание СК возросло почти на 18% (р < 0,001) и достигло значений 114,3 ± 16,6 мкмоль/л, а расчетный показатель СКФ снизился почти на 14% (р = 0,002) — до 67,5 ± 18,8 мл/мин/1,73 м².

Пациенты 1-й группы имели разную выраженность угнетения почечной фильтрации после проведения процедуры ЧКВ.

Несущественные, менее 10,3% от исходного уровня, колебания клубочковой фильтрации наблюдали почти у 40% пациентов. Примерно в стольких же случаях (39% пациентов) отмечено умеренное торможение почечной фильтрации — уровень креатинина в сыворотке крови увеличивался на 10,3–24,9% по отношению к значениям показателя на момент поступления в стационар. У остальных 14 пациентов (почти 24% случаев) в течение 2–6 суток после ЧКВ уровень СК превысил исходные значения на 25% и более.

Как и следовало ожидать, учитывая тяжесть основного заболевания и произведенные интервенционные вмешательства, включающие и внутрисосудистое введение РКС, период выбранного наблюдения характеризовался интенсификацией свободно-радикального окисления (СРО).

Показатель МДА, отражающий скорость липопероксидации, статистически значимо, при р = 0,032, возрастал с 10,3 ± 1,7 мкмоль/г при поступлении в стационар до 11,0 ± 1,8 мкмоль/г на 2–6 сутки после проведения ЧКВ.

Соответственно распространенным представлениям о системно-антисистемных механизмах антипрооксидантной системы [7], следовало бы ожидать у наших пациентов либо истощения антирадикальной защиты, либо же повышения мощности ее компонентов как проявление адаптивных реакций [8]. Однако таких закономерностей отмечено не было. Средний показатель ОАА сыворотки крови на 2–6 сутки после ЧКВ статистически достоверно не отличался от такового при поступлении в стационар — 52,1 + 8,3% и 50,6 + 9,3% соответственно (р = 0,342). Активность СОД имела лишь тенденцию к снижению — 51,4 ± 24,2 Е при поступлении и 46,6 ± 19,8 Е на 2–6 сутки после ЧКВ; различия статистически незначимы — р = 0,241.

Риск развития почечной дисфункции статистически достоверно не связан с предшествующим состоянием окислительно-противоокислительной системы. Между показателями прироста СК и интенсивностью перекисного окисления липидов (ПОЛ) — значения МДА при поступлении в стационар не обнаружено статистически значимой корреляционной связи; соответствующий парный коэффициент корреляции составил всего 0,101, при р = 0,444.

С другой стороны, значения показателей прироста креатинина на 2–6 сутки после проведения ЧКВ статистически значимо, при р < 0,001, коррелируют с уровнями накопившегося за этот же период МДА в эритроцитах пациентов (рис. 1). Соответствующий коэффициент парной корреляции составил 0,527.

Учитывая обнаруженный факт такой корреляционной связи, дополнительно сопоставили средние показатели содержания МДА в эритроцитах в подгруппах пациентов, различающихся выраженностью угнетения фильтрационной функции почек. Оказалось, что у пациентов как с несущественными (< 10,3%), так и с умеренными (10,3–24,9%) изменениями почечной фильтрации на 2–6 сутки после проведения ЧКВ практически не изменялось содержание МДА в эритроцитах и составило 10,37 ± 1,28 и 10,38 ± 1,30 соответственно. Исходные, при поступлении в стационар, значения МДА в данных подгруппах составили 10,08 ± 1,30 мкмоль/г и 9,93 ± 1,84 мкмоль/г соответственно.

И напротив, у пациентов с выраженным угнетением (> 25%) фильтрационной функции почек уровень МДА увеличивался на 18,2% по отношению к исходным значениям — 13,00 ± 1,13 мкмоль/г и 11,02 ± 1,36 мкмоль/г соответственно. Среднее значение МДА в этой подгруппе пациентов статистически достоверно выше (р < 0,001), чем у пациентов с несущественным и умеренным угнетением почечной фильтрации.

При корреляционном анализе пары относительных показателей, характеризующих прирост за выбранный период наблюдения уровня креатинина в сыворотке крови и МДА в эритроцитах обследованных пациентов, были обнаружены тесные (r = +0,572) и также статистически достоверные корреляционные связи. Однако при сопоставлении этих трех подгрупп пациентов, различающихся степенью торможения клубочковой фильтрации, по показателям активности СОД и показателю ОАА не было обнаружено статистически значимых отличий. Коэффициенты парной корреляции значений показателей прироста креатинина на 2–6 сутки после проведения ЧКВ колебались от –0,047 (для изменения ОАА) до –0,243 (для степени изменения активности СОД).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о значимой роли свободно-радикальных процессов в патогенезе угнетения фильтрационной функции почек.

Оценку эффективности применения антиоксидантов в предупреждении контраст-индуцированных нарушений фильтрационной функции почек проводили на 2-й группе пациентов.

Сравниваемые группы были статистически сопоставимы по гендерному составу, показателю среднего возраста (соответственно — 64,3 ± 8,5 лет и 64,5 ± 2,9 года, р = 0,537), массе тела (соответственно — 84,5 ± 10,0 кг и 84,3 ± 9,3 кг, р = 0,918) и индексу массы тела (соответственно — 29,6 ± 3,6 кг/м² и 29,8 ± 3,8 кг/м², р = 0,340), по исход­ным, на момент поступления в стационар, показателям содержания СК (соответственно — 97,6 ± 8,4 мкмоль/л и 96,5 ± 9,45 мкмоль/л, р = 0,461) и расчетной СКФ (соответственно — 76,5 ± 18,9 мл/мин/1,73 м² и 78,1 ± 17,1 мл/мин/1,73 м², р = 0,580). Также не обнаружено отличий между сравниваемыми группами и в исходных значениях лабораторных показателей, характеризующих интенсивность липопероксидации и мощность антирадикального потенциала. По показателю МДА в эритроцитах (соответственно — 10,3 ± 1,7 мкмоль/г белка и 10,1 ± 1,6 мкмоль/г белка, р = 0,264), по активности СОД в сыворотке крови (соответственно — 51,4 ± 24,2 Е и 52,3 ± 19,6 Е, р = 0,416) и по показателю ОАА в сыворотке крови (соответственно — 50,6 ± 9,3% и 49,0 ± 7,9%, р = 0,168).

Результаты показали, что двукратное применение кверцетина приводило к изменению регистрируемых показателей состояния системы липопероксидации — антирадикального потенциала.

Статистические значимые различия в сравниваемых группах обнаружены для индикаторов как интенсивности свободно-радикальных процессов, так и мощности антиоксидантной защиты.

У 59 пациентов 1-й группы (без применения антиоксидантов) в течение 2–6 суток после проведения ЧКВ уровень в эритроцитах МДА возрастал на 7,3% (р = 0,032). В сравниваемой же 2-й группе (51 пациент, получавший кверцетин) значение данного показателя существенно не изменялось и составило 10,1 ± 1,4 мкмоль/г белка (р = 0,858). Более того, уровень содержания в эритроцитах МДА на 2–6 сутки после проведения ЧКВ у пациентов 1-й группы был статистически значимо на 9,1% выше, чем у пациентов, получавших внутривенные инфузии кверцетина (рис. 2), — р = 0,003.

Сравниваемые группы ни при поступлении пациентов в стационар, ни на 2–6 сутки наблюдения не отличались по значениям показателя активности СОД. Несмотря на двукратные инфузии кверцетина, активность данного фермента, как и у пациентов 1-й группы, имела тенденцию к снижению — на 2–6 сутки наблюдения достигала значения 50,7 ± 16,6 Е (р = 0,654).

С другой стороны, использование кверцетина приводит к существенному, статистически значимому росту показателя ОАА сыворотки крови пациентов. За период наблюдения зарегистрировано статистически значимое (р = 0,008) повышение средних значений ОАА сыворотки крови — показатель достигал значения 53,4 ± 8,6%. Для сравнения, в 1-й группе данный относительный показатель состояния неферментативного звена системы антирадикальной защиты организма практически не изменялся.

Как и в 1-й группе, у пациентов, принимавших антиоксидантную терапию кверцетином, после проведения ЧКВ уровень СК статистически достоверно нарастал (р = 0,013). На фоне введения кверцетина среднее значение показателя СК на 2–6 сутки наблюдения достигало 107,7 ± 12,9 мкмоль/л, что почти на 11,5% превышало таковое этих же пациентов, зарегистрированное при их поступлении в стационар.

Вместе с тем обнаружено, что на фоне двукратного приема кверцетина средняя степень прироста уровня СК была статистически значимо меньшей, чем у пациентов сравниваемой группы (1,163 ± 0,12, р = 0,011). В итоге на 2–6 сутки наблюдения уровень креатинина в сыворотке крови пациентов 2-й группы был статистически достоверно (р = 0,014) ниже, чем в 1-й группе (114,3 ± 16,6 мкмоль/л).

Соответственно представленным выше данным по динамике содержания СК понятно, что примененные двукратные инфузии кверцетина не обеспечивают полной сохранности фильтрационной функции почек у пациентов с ОКС. Расчетный показатель СКФ у пациентов 2-й группы снижался с 78,2 + 17,1 мл/мин/1,73 м

² при поступлении в стационар до 70,5 + 16,7 мл/мин/1,73 м² на 2–6 сутки после выполнения им ЧКВ. Различия между показателями статистически достоверны при р < 0,001. Однако угнетение СКФ у пациентов, принимавших кверцетин, было существенно менее выраженным, чем в сравниваемой 1-й группе, — у 59 пациентов с ОКС, получавших только стандартный комплекс терапии.

С учетом полученных результатов понятно, что и для пациентов 2-й группы (на фоне терапии кверцетином) после проведения ЧКВ также характерно торможение фильтрационной функции почек.

Несущественные (не превышающие 10,3% от исходных значений) изменения показателей содержания креатинина в сыворотке крови отмечены более чем у половины пациентов, что достоверно чаще, чем у пациентов 1-й группы (табл.).

Умеренная степень торможения фильтрационной функции почек зафиксирована примерно одинаково часто как у пациентов 1-й, так и 2-й групп.

Двукратные внутривенные инфузии раствора кверцетина существенно снизили частоту развития выраженного, превышающего 25% от исходных значений, угнетения клубочковой фильтрации после проведения ЧКВ у пациентов с ОКС.

Выводы

Полученные результаты свидетельствуют, что внутривенные инфузии кверцетина позволяют достоверно снизить риск развития выраженных нарушений фильтрационной функции почек у таких пациентов.

Литература

1. Devrim E., Cetin M., Namuslu M., Erguder I. B., Cetin R., Durak I. Oxidant stress due to non ionic low osmolar contrast medium in rat kidney // Indian J. Med. Res. 2009. V. 130, № 4. P. 433–436.
2. Barbieri L., Verdoia M., Schaffer A., Cassetti E., Marino P., Suryapranata H., De L. G. Uric acid levels and the risk of Contrast Induced Nephropathy in patients undergoing coronary angiography or PCI // Nutr. Metab Cardiovasc. Dis. 2015. V. 25, № 2. P. 181–186.
3. Kwok C. S., Pang C. L., Yeong J. K., Loke Y. K. Measures used to treat contrast-induced nephropathy: overview of reviews // Br. J. Radiol. 2013. V. 86, № 1021. P. 20120272.
4. Mehran R., Nikolsky E. Contrast-induced nephropathy: definition, epidemiology, and patients at risk // Kidney Int. Suppl. 2006. № 100. P. S11-S15.
5. Клебанов Г. И., Владимирова Ю. А., Белов Л. Ц. Инициирование перекисного окисления липидов мембран липосом активированными полиморфноядерными лейкоцитами крови // Бюлл. экспер. биол. 1988. № 6. P. 674–676.
6. Макаревич О. П., Голиков П. П. Активность супероксиддисмутазы в острый период различных заболеваний // Лаб. дело. 1983. № 6. P. 24–27.
7. Зыблев С. Л., Дундаров З. А., Зыблева С. В. Состояние баланса антипрооксидантной системы организма в условиях острой циркуляторной гипоксии (обзор литературы) // Хирургия Восточная Европа. 2016. V. 17, № 1. P. 131–143.
8. Стахнева Е. М., Каштанова Е. В., Полонская Я. В., Каменская О. В., Садовский Е. В., Кургузов А. В., Чернявский А. М., Рагино Ю. И. Оценка окислительного стресса и степени антиоксидантной способности у пациентов с коронарным атеросклерозом // Молекулярная медицина. 2016. V. 14, № 2. P. 56–59.

---

Н. Т. Ватутин¹, доктор медицинских наук, профессор
М. И. Зинкович

Донецкий НМУ им. М. Горького, Донецк

¹ Контактная информация: kafedra­_vatutin@mail.ru