Активация иммунной системы и возможности ее регулирования для повышения эффективности лечения СРК

Создание Римских критериев IV в очередной раз подчеркнуло значимость функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе синдрома раздраженного кишечника (СРК) [1]. Распространенность этой патологии является очень высокой и варьирует в различных странах на уровне 10–20% [2]. Сложность ведения пациентов с СРК связана с гетерогенностью клинических проявлений, требующих дифференцированного подхода к лечению различных пациентов [3]. В свою очередь это делает чрезвычайно актуальным изучение патофизиологии СРК [4].

В настоящее время принято считать, что патогенез СРК является мультифакториальным [5]. Существуют теории, которые выдвигают на первый план нарушения желудочно-кишечной моторики [6], висцеральной гиперчувствительности [7], активацию иммунной системы [8], увеличение кишечной проницаемости [9] и биопсихосоциальные взаимодействия [10]. Современный этап в исследовании СРК в значительной степени сводится к попыткам установить механизм взаимодействия отдельных фрагментов патогенеза СРК. В данном обзоре акцент будет сделан преимущественно на роль активации иммунной системы в развитии патологии и возможность применения препаратов с универсальным механизмом действия, воздействующих на различные звенья патогенеза СРК.

Одними из первых высказали идею о значимости активации иммунной системы в патогенезе СРК V. S. Chadwick и соавт. Проанализировав морфологические препараты кишечника у 78 пациентов с СРК, эти авторы обнаружили увеличение количества активированных иммунокомпетентных клеток, включая Т-лимфоциты, нейтрофилы и тучные клетки в слизистой кишечника у пациентов с СРК [11]. Следует подчеркнуть, что в настоящее время к иммунной системе, влияющей на развитие СРК, принято относить изменение количества тучных клеток, баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и увеличение кишечной проницаемости [12]. Существует ряд сообщений о повышении уровня провоспалительных цитокинов в крови у пациентов с СРК [13]. Описано повышение содержания фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-1β (ИЛ-1β) у пациентов с СРК [14, 15]. В систематическом обзоре также выделяется роль полиморфизма ФНО-α и ИЛ-10 для развития СРК [16]. Авторы специального обзора, посвященного роли генетического полиморфизма в патогенезе СРК, верифицируют идею значимости полиморфизмов ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в патогенезе этой патологии [17].

Важным аспектом является изучение иммунокомпетентных клеток в ткани кишечника. При всех субтипах СРК количество тучных клеток превалирует во всех отделах кишечника в сравнении со здоровыми лицами [18]. Т- и В-лимфоциты в стенке кишечника являются ключевыми компонентами адаптивной иммунной системы в пищеварительном тракте. Плотность Т-лимфоцитов значительно повышена у пациентов с СРК [19]. Настойчиво высказывается мнение о повышении содержания провоспалительных цитокинов [20, 21] и о снижении количества ИЛ-10 в слизистой кишечника у пациентов с СРК [7].

Определенную роль в патогенезе СРК играет нарушение кишечной проницаемости, которое может приводить к проникновению в стенку кишечника и кровоток патогенов [12]. Такие провоспалительные цитокины, как ФНО-α, ИЛ-1β и интерферон-γ, могут разрушать эпителиальный барьер кишечника через изменение плотных контактов клеток [22]. Ключевые факторы иммунной активации и некоторые аспекты ее роли в патофизиологии СРК показаны на рис. 1 (адаптировано из Matricon J. и соавт., 2012 [12]).

Принципиальное значение имеют механизмы конвергенции нейроэндокринных и иммунных механизмов в патогенезе СРК [23]. ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β имеют нейромодуляторные эффекты, стимулирующие подслизистые моторно-секреторные нейроны. Это может привести к изменениям функционирования кишечника, включая сократимость, всасывание и секрецию [24, 25]. ИЛ-6 и ИЛ-1β также влияют на ионный транспорт в слизистой, проницаемость эпителия и усиливают холинергическую нейротрансмиссию [26]. Цитокины играют роль в ноцицепции и проведении болевых сигналов, что приводит к развитию висцеральной гиперчувствительности [27].

Другим важным аспектом патогенеза СРК является взаимодействие био­психосоциальных факторов и иммунной системы. Острый стресс вызывает увеличение числа лейкоцитов, естественных киллеров и CD⁸⁺ Т-лимфоцитов, уменьшает число В-клеток и стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов [28]. Иммунные клетки экспрессируют рецепторы для различных стресс-ассоциированных пептидов, включая кортиколиберин. На Т-хелперах обнаружены рецепторы как к кортиколиберину, так и ИЛ-6 [29, 30]. Кортиколибериновые пептиды обладают мощным иммуномодулирующим действием, включая дегрануляцию тучных клеток и секрецию цитокинов [29, 31]. На рис. 2 показана схема взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем в патогенезе СРК (адаптировано из Buckley M. M. и соавт., 2014 [23]).

Таким образом, очевидно, что патофизиология СРК представляет собой взаимодействие различных факторов. Большое значение сейчас придается механизмам иммунной и нейрогуморальной ассоциации различных звеньев патогенеза. В этой связи безусловно рациональной представляется терапия, обладающая мультивекторным действием [32]. Оптимальным выбором в этой ситуации является новый инновационный препарат Колофорт, в создании которого была применена технология производства релиз-активных антител. Релиз-активные антитела образуются в результате технологической обработки аффинно очищенных антител, что приводит к появлению специфической активности исходного вещества. Колофорт содержит релиз-активные антитела к человеческому фактору некроза опухоли альфа (противовоспалительное действие с нормализацией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов), к мозгоспецифическому белку S-100 (устранение внутреннего напряжения, тревоги, нормализация ряда висцеральных функций) и к гистамину (спазмолитическое, противовоспалительное и противоотечное действие).

Официальными показаниями к применению Колофорта являются синдром раздраженного кишечника и функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта. Режим дозирования: 1–2 таблетки 2 раза в день (сублингвально до полного растворения) в течение 1–3 месяцев. При необходимости курс лечения можно продлить до 6 месяцев и/или повторить через 1–2 месяца. На фоне выраженного обострения заболеваний возможно увеличение частоты приема до 4 раз в сутки на срок от 7 до 14 дней.

Нами выполнено исследование эффективности препарата Колофорт для лечения пациентов с СРК. В обследование были включены 52 пациента (16 мужчин и 36 женщин) в возрасте от 26 до 59 лет. Диагноз СРК устанавливался на основании Римских критериев III. Перед постановкой диагноза пациенты наблюдались не менее 4 месяцев, в течение которых проводилось комплексное обследование для исключения органической патологии. Пациенты принимали Колофорт в дозе 2 таблетки 3 раза в день в течение 2 недель, затем по 2 таблетки 2 раза в день 2,5 месяца. Пациенты осматривались через 2 недели, 1 месяц, 2 месяца и 3 месяца от начала лечения для оценки динамики симптоматики и психологического статуса. Содержание ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-10 до и после лечения определялось методом иммуноферментного анализа. Через 3 месяца лечения Колофортом был получен отчетливый положительный клинический эффект, который проявлялся в уменьшении болевого синдрома, снижении проявлений висцеральной гиперчувствительности; улучшении субъективных ощущений, связанных с нарушениями стула, формы стула, улучшении показателей, характеризующих психологический статус больных и снижение содержания ФНО-α в крови после окончания лечения (рис. 3).

Побочных эффектов при курсовом лечении СРК препаратом Колофорт практически не обнаружено. Препарат Колофорт показал высокую эффективность в купировании симптомов, нормализации психологического статуса и снижение ФНО-α при лечении СРК.

Заключение

Патогенез СРК является сложным мультифакторным процессом. В настоящее время следует считать доказанной значительную роль активации иммунной системы, среди которой выделяется дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в развитии патологии. Конвергенция нейроэндокринной и иммунной систем объясняет изменение моторной функции, висцеральной чувствительности, проницаемости кишечника и ассоциацию с био­психосоциальными факторами у пациентов с СРК. Новые возможности в терапии СРК создает препарат Колофорт, обладающий нормализующим действием на содержание про- и противовоспалительных цитокинов и позитивным влиянием на другие звенья патогенеза данной патологии.

Литература

1. Lacy B. E., Mearin F., Chang L., Chey W. D., Lembo A. J., Simren M., Spiller R. Bowel Disorders // Gastroenterology. 2016; 150 (6): 1393–1407.
2. Lovell R. M., Ford A. C. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10 (7): 712–721.
3. Soares R. L. Irritable bowel syndrome: a clinical review // World J Gastroenterol. 2014; 20 (34): 12144–12160.
4. Lee Y. J., Park K. S. Irritable bowel syndrome: emerging paradigm in pathophysiology // World J Gastroenterol. 2014; 20 (10): 2456–2469.
5. Chang J. Y., Talley N. J. An update on irritable bowel syndrome: from diagnosis to emerging therapies // Curr Opin Gastroenterol. 2011; 27 (1): 72–78.
6. Stanghellini V., Tosetti C., Barbara G., De Giorgio R., Cogliandro L., Cogliandro R., Corinaldesi R. Dyspeptic symptoms and gastric emptying in the irritable bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 2002; 97 (11): 2738–2743.
7. Tillisch K., Labus J. S. Advances in imaging the brain-gut axis: functional gastrointestinal disorders // Gastroenterology. 2011; 140 (2): 407–411.
8. Camilleri M., Lasch K., Zhou W. Irritable bowel syndrome: methods, mechanisms, and pathophysiology. The confluence of increased permeability, inflammation, and pain in irritable bowel syndrome // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012; 303 (7): G775-G785.
9. Camilleri M., Gorman H. Intestinal permeability and irritable bowel syndrome // Neurogastroenterol Motil. 2007; 19 (7): 545–552.
10. Tanaka Y., Kanazawa M., Fukudo S., Drossman D. A. Biopsychosocial model of irritable bowel syndrome // J Neurogastroenterol Motil. 2011; 17 (2): 131–139.
11. Chadwick V. S., Chen W., Shu D., Paulus B., Bethwaite P., Tie A., Wilson I. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2002; 122 (7): 1778–1783.
12. Matricon J., Meleine M., Gelot A., Piche T., Dapoigny M., Muller E., Ardid D. Review article: Associations between immune activation, intestinal permeability and the irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 2012; 36 (11–12): 1009–1031.
13. McKernan D. P., Gaszner G., Quigley E. M., Cryan J. F., Dinan T. G. Altered peripheral toll-like receptor responses in the irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 33 (9): 1045–1052.
14. Liebregts T., Adam B., Bredack C., Röth A., Heinzel S., Lester S., Downie-Doyle S., Smith E., Drew P., Talley N. J., Holtmann G. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2007; 132 (3): 913–920.
15. Scully P., McKernan D. P., Keohane J., Groeger D., Shanahan F., Dinan T. G., Quigley E. M. Plasma cytokine profiles in females with irritable bowel syndrome and extra-intestinal co-morbidity // Am J Gastroenterol. 2010; 105 (10): 2235–2243.
16. Bashashati M., Rezaei N., Bashashati H., Shafieyoun A., Daryani N. E., Sharkey K. A., Storr M. Cytokine gene polymorphisms are associated with irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis // Neurogastroenterol Motil. 2012; 24 (12): 1102-e566.
17. Cheung C. K., Wu J. C. Genetic polymorphism in pathogenesis of irritable bowel syndrome // World J Gastroenterol. 2014; 20 (47): 17693–17698.
18. Buhner S., Li Q., Vignali S., Barbara G., De Giorgio R., Stanghellini V., Cremon C., Zeller F., Langer R., Daniel H., Michel K., Schemann M. Activation of human enteric neurons by supernatants of colonic biopsy specimens from patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2009; 137 (4): 1425–1434.
19. Ohman L., Isaksson S., Lindmark A. C., Posserud I., Stotzer P. O., Strid H., Sjövall H., Simrén M. T-cell activation in patients with irritable bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 2009; 104 (5): 1205–1212.
20. Macsharry J., O’Mahony L., Fanning A., Bairead E., Sherlock G., Tiesman J., Fulmer A., Kiely B., Dinan T. G., Shanahan F., Quigley E. M. Mucosal cytokine imbalance in irritable bowel syndrome // Scand J Gastroenterol. 2008; 43 (12): 1467–1476.
21. Beatty J. K., Bhargava A., Buret A. G. Post-infectious irritable bowel syndrome: mechanistic insights into chronic disturbances following enteric infection // World J Gastroenterol. 2014; 20 (14): 3976–3985.
22. Al-Sadi R. M., Ma T. Y. IL-1beta causes an increase in intestinal epithelial tight junction permeability // J Immunol. 2007; 178 (7): 4641–4649.
23. Buckley M. M., O’Mahony S. M., O’Malley D. Convergence of neuro-endocrine-immune pathways in the pathophysiology of irritable bowel syndrome // World J Gastroenterol. 2014; 20 (27): 8846–8858.
24. O’Malley D. L., Liston M., Hyland N. P., Dinan T. G., Cryan J. F. Colonic soluble mediators from the maternal separation model of irritable bowel syndrome activate submucosal neurons via an interleukin-6-dependent mechanism // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011; 300 (2): G241–G252.
25. Zhang L., Hu L., Chen M., Yu B. Exogenous interleukin-6 facilitated the contraction of the colon in a depression rat model // Dig Dis Sci. 2013; 58 (8): 2187–2196.
26. Kindt S., Vanden Berghe P., Boesmans W., Roosen L., Tack J. Prolonged IL-1beta exposure alters neurotransmitter and electrically induced Ca (2+) responses in the myenteric plexus // Neurogastroenterol Motil. 2010; 22 (3): 321–e85.
27. De Jongh R. F., Vissers K. C., Meert T. F., Booij L. H., De Deyne C. S., Heylen R. J. The role of interleukin-6 in nociception and pain // Anesth Analg. 2003; 96 (4): 1096–1103.
28. Leonard B. E. Changes in the immune system in depression and dementia: causal or co-incidental effects? // Int J Dev Neurosci. 2001; 19 (3): 305–312.
29. Dinan T. G., Quigley E. M., Ahmed S. M., Scully P., O’Brien S., O’Mahony L., O’Mahony S., Shanahan F., Keeling P. W. Hypothalamic-pituitary-gut axis dysregulation in irritable bowel syndrome: plasma cytokines as a potential biomarker? // Gastroenterology. 2006; 130 (2): 304–311.
30. O’Malley D., Cryan J. F., Dinan T. G. Crosstalk between interleukin-6 and corticotropin-releasing factor modulate submucosal plexus activity and colonic secretion // Brain Behav Immun. 2013; 30: 115–124. DOI: 10.1016/j.bbi.2013.01.078.
31. Tsatsanis C., Androulidaki A., Dermitzaki E., Gravanis A., Margioris A. N. Corticotropin releasing factor receptor 1 (CRF1) and CRF2 agonists exert an anti-inflammatory effect during the early phase of inflammation suppressing LPS-induced TNF-alpha release from macrophages via induction of COX-2 and PGE2 // J Cell Physiol. 2007; 210 (3): 774–783.
32. Маев И. В., Черемушкин С. В., Кучерявый Ю. А., Черемушкина Н. В. Фармакотерапия синдрома раздраженного кишечника с позиций доказательной медицины // Тер. арх. 2015; 87 (2): 4–10.

В. В. Цуканов¹, доктор медицинских наук, профессор
Э. В. Каспаров, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Васютин, кандидат медицинских наук
Ю. Л. Тонких, кандидат медицинских наук

ФГБНУ НИИ МПС, Красноярск

¹ Контактная информация: gastro@impn.ru