Иммунологические аспекты синдрома раздраженного кишечника

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее часто диагностируемых функциональных нарушений моторики органов пищеварения как у взрослых, так и у детей. В соответствии с существующим определением СРК представляет собой функциональное расстройство кишечника, при котором боль или неприятные ощущения (дискомфорт) в животе связаны с дефекацией, изменениями частоты и характера стула или другими признаками нарушения опорожнения кишечника [1]. В зависимости от клинических проявлений СРК подразделяется на СРК с запором (СРК-З), СРК с диареей (СРК-Д), а также смешанный недифференцированный. Данные о распространенности СРК находятся в широком диапазоне значений, в зависимости от дизайна проведенного исследования, однако всегда представляются достаточно высокими: 20–40% от обращений с абдоминальными болями в амбулаторном звене [2, 3].

Основу развития функциональных нарушений органов пищеварения (в т.ч. СРК) следует рассматривать как нарушения регуляции их функций, обусловленные разнообразными причинами, как внешними, так и внутренними. На первых этапах изучения проблемы рассматривались и подробно изучались в основном нарушения со стороны нервной регуляции в тесной связи с психоэмоциональной сферой. Большое значение в развитии СРК придавалось также измененному порогу чувствительности рецепторного аппарата кишечника у таких пациентов, приводящему к неадекватному моторному ответу органа. При этом не исключалась и роль генетических факторов, лежащих в основе этой нарушенной реактивности. Сегодня большое внимание уделяется микрофлоре толстой кишки как важнейшему модулятору состояния нейронов энтеральной нервной системы. Была показана важная роль состояния слизистого барьера кишечника в развитии заболевания. При этом, как и ранее, не умаляется значение внешних факторов, социальной среды. В связи с этим возникла концепция биопсихо­социальной модели развития функциональных заболеваний кишечника, наиболее четко просматривающаяся на примере СРК.

В основе биопсихосоциальной модели болезни лежат два ключевых патологических механизма: психосоциальное воздействие и сенсорномоторная дисфункция кишечника (с нарушением висцеральной чувствительности), приводящие в конечном итоге к нарушению двигательной активности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1, 4, 5].

В последние годы стала очевидна роль воспалительного процесса в кишечной стенке, определяемого кишечной микрофлорой и модулирующего состояние висцеральной рецепции, как важнейшего механизма развития СРК. Более того, сегодня стало очевидным, что при СРК наблюдаются существенные изменения иммунной системы, обусловленные основным заболеванием. Это выводит нас на более сложный уровень предложенной ранее биопсихосоциальной модели функциональных заболеваний.

Особенностью воспалительного процесса в стенке кишечника при СРК, получившего название «воспаление в слизистой оболочке низкой степени активности» (Low-grade mucosal inflammation), является преобладание в клеточном инфильтрате тучных клеток, локализованных преимущественно в зоне нервных окончаний. Увеличение числа тучных клеток у больных СРК в тонкой и толстой кишке было выявлено во многих исследованиях [6–11], а в одном из них было показано также повышение степени их дегрануляции [9].

Тучные клетки тесно соприкасаются с нервными окончаниями и могут взаимодействовать с ними своими мембранными образованиями, а медиаторы тучных клеток (гистамин, триптаза, простагландины и др.) определять состояние рецепторов ЖКТ [12]. Дегрануляция тучных клеток приводит к развитию висцеральной гиперчувствительности как важного субстрата СРК [13]. В ряде исследований была установлена корреляция между степенью инфильтрации тучными клетками слизистой оболочки кишечника и характером клинических проявлений, а также с характером психоэмоциональн��х нарушений [2, 4, 14, 15]. В единственном рандомизированном контролируемом исследовании был показан эффект применения препаратов 5-аминосалициловой кислоты при СРК, коррелирующий с уменьшением выраженности клеточной инфильтрации в слизистой оболочке толстой кишки [16].

Развитие «воспалительного процесса низкой активности» может быть следствием инфекционного процесса (острой кишечной инфекции при так называемом постинфекционном СРК), изменения состава внутренней среды в кишечнике и кишечной микрофлоры различного происхождения, обусловлено нейрогуморальными механизмами (в т. ч. стрессом) или пищевой аллергией. В случае постинфекционного СРК установлена связь с инфекционными возбудителями Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli и, возможно, некоторыми вирусными [17].

Изменения со стороны иммунной системы при СРК тесно связаны с развитием «воспаления низкой активности» в слизистой оболочке кишечника. При этом в слизистой оболочке повышается количество иммунных клеток, а также концентрация провоспалительных цитокинов как в самой слизистой оболочке, так и в периферической крови. Обнаруживаются также ассоциированный с СРК полиморфизм в генах, участвующих в иммунном и воспалительном ответе [18–20].

Так, во многих работах у больных СРК по сравнению с контрольной группой было показано увеличение в слизистой оболочке толстой кишки количества активированных тучных клеток, а также повышение концентрации гистамина и триптазы. Как уже указывалось выше, эти активированные тучные клетки располагаются в непосредственной близости к нейронам кишечника, а их число коррелирует с выраженностью клинических проявлений, включая боли и дискомфорт в животе и вздутие живота [6, 9, 10, 21–24].

Число интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ) при СРК увеличено в тонкой, ободочной и прямой кишке [10, 23, 25–27]. Кроме того, были обнаружены повышенные количества CD³⁺ T-клеток в толстой и прямой кишке [6, 7, 11, 23, 25, 26, 28, 29]. Число цитотоксических CD⁸⁺ Т-клеток, которые составляют большую часть популяции ИЭЛ, было повышено также в собственной пластинке слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с СРК, в т. ч. и с СРК постинфекционным [6, 23, 29].

У значительной части больных СРК наблюдается повышение числа активированных Т-клеток не только в толстой кишке, но и в периферической крови. При этом Т-клетками периферической крови больных СРК (по сравнению с контрольной группой) повышена продукция интегрина-β7, определяющего хоуминг активированных клеток в кишечник. Одновременно содержание лиганда интегрина-β7 MAdCAM-1 повышается в эндотелиальных клетках толстой кишки, создавая благоприятные условия для расширения рекрутирования CD⁴⁺ и CD⁸⁺ Т-клеток в кишечнике пациентов с СРК [30, 31].

Установлено, что у больных СРК изменена продукция интерлейкинов (ИЛ). Так, уровень мРНК ИЛ-1β увеличен в ткани тонкой, толстой и прямой кишки у пациентов с СРК, по сравнению с таковым здоровых лиц в контрольной группе [32, 33], а соотношение ИЛ-10/ИЛ-12 в ткани ободочной кишки — снижено [34].

В периферической крови у больных СРК-Д (но не у пациентов с СРК-З) наблюдается высокий уровень С-реактивного белка [35]. При этом уровень ИЛ-6 в крови, основного регулятора уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, и ИЛ-8 увеличены у пациентов с СРК по сравнению с контрольной группой [36, 37]. Кроме того, уровни ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, секретируемых мононуклеарными клетками периферической крови, повышены у пациентов с СРК-Д, но не у пациентов с СРК-З. В крови (также как и в ткани кишечника) снижено соотношение ИЛ-10/ИЛ-12 [38]. Показано повышение секреции цитокинов ФНО-α, ИЛ-1α и ИЛ-6 лимфоцитами периферической крови после стимуляции бактериальными липополисахаридами (ЛПС)

Полученные данные подтверждают гипотезу о воспалении низкой активности у пациентов с СРК, наличие измененного иммунологического ответа в слизистой оболочке кишечника и в целом провоспалительном статусе иммунной системы у больных СРК.

При СРК выявлены и некоторые особенности врожденного иммунитета. Так, показана повышенная экспрессия toll-подобных рецепторов (TLR), играющих центральную роль в системе врожденного иммунитета слизистых оболочек, при СРК [40]. Также у пациентов с СРК показана повышенная секреция антимикробного пептида дефензина-2, аналогично тому, что наблюдается при язвенном колите [41]. Антитела к флагеллину были обнаружены почти у 30% пациентов с СРК (в основном при постинфекционном СРК) в противоположность лишь 7% здоровых лиц в контрольной группе [42].

Интересно, что при СРК выявлен полиморфизм генов ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10 [19, 43–45]. При этом экспрессия ФНО-α по сравнению со здоровыми лицами повышена, а ИЛ-10 — снижена [45]. В качестве независимых факторов риска для развития постинфекционного СРК был идентифицирован полиморфизм генов TLR9 и ИЛ-6 [20, 46]. Можно предположить, что выявленный генетический полиморфизм непосредственно связан с изменением продукции цитокинов в ткани кишечника.

Интересны также взаимоотношения СРК и пищевой аллергии. Тучные клетки несут на своей поверхности высокоаффинные рецепторы к IgE [47], а их дегрануляция может обуславливать симптоматику СРК. У пациентов с пищевой аллергией наблюдается сходная с СРК клиническая картина [48], и аналогичная клиническая картина наблюдается при системном мастоцитозе [49]. При этом препараты, стабилизирующие мембраны тучных клеток, как хромогликат натрия, положительно влияют на симптоматику при СРК [50]. В исследовании G. Mekkel и соавт. было показано, что частота IgE-опосредованных реакций при СРК составляет около 34,5%. Среди наиболее значимых аллергенов можно выделить белки молока, сои, томаты, арахис, яичный белок [51]. Вместе с тем при СРК достаточно часто обнаруживаются реакции непереносимости различных нутриентов, не опосредованные IgE. Тем не менее результаты исследований, касающихся взаимосвязи пищевой аллергии и СРК, достаточно противоречивы, и требуется дальнейшая проработка данной проблемы.

Таким образом, многочисленными исследованиями были показаны существенные изменения со стороны иммунной системы при СРК, тесно связанные с воспалением низкой активности в кишечнике. Влияние воспаления на развитие сенсорно-моторных нарушений кишечника отчетливо продемонстрировано [52, 53].

Современное понимание патогенеза СРК предполагает рассматривать возникающие моторные расстройства во взаимосвязи энтеральной и центральной нервной системы (ЦНС) при нарушенном функциональном состояния физиологической оси «мозг–кишка». Благодаря существованию данной оси, осуществляется взаимодействие ЖКТ с окружающей психосоциальной средой. Такие процессы, как физическая нагрузка, психологический стресс, когнитивный процесс и ранний жизненный опыт, могут влиять на кишечную чувствительность и моторику. При этом лечение, ориентированное на коррекцию состояния ЦНС (например, антидепрессанты и психотерапия), могут также уменьшить клинические проявления заболевания, в определенной мере нормализуя при этом кишечную моторику [53–55].

С другой стороны, внутренняя среда просвета кишечника (нутриенты, бактерии, метаболиты, токсины и др.) также модулирует состояние энтеральной нервной системы, в частности, через воспаление низкой активности. Так, кишечная микрофлора влияет на ее состояние как непосредственно за счет действия бактериальных метаболитов на соответствующие рецепторы или опосредованно, модулируя активность воспалительного процесса (как метаболитами, так и структурными компонентами, в частности ЛПС), обусловленного высвобождением различных медиаторов иммунокомпетентными клетками, также оказывающих действие на рецепторы энтеральной нервной системы [56, 57]. Более того, бактериальный синтез короткоцепочечных жирных кислот (в частности, бутирата) влияет на экспрессию генов и фенотип нейронов кишечных сплетений, оказывая существенное влияние на характер моторики ЖКТ [58, 59]. Микрофлора желудочно-кишечного тракта может оказывать влияние и на ЦНС, способствовать развитию или снижению аффективных симптомов через иммунные, гуморальные и нервные механизмы [57, 61, 62]. Показано, в частности, что кишечная микрофлора может привести к долгосрочной повышенной тревожности и изменению поведения [62–65]. Точно так же психосоциальные стрессовые факторы могут изменить состав кишечной микрофлоры через ось «мозг–кишка», в частности, в связи с повышением продукции кортикостерона [66, 67].

С другой стороны, показано, что при хроническом стрессе наблюдается активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, способствующая воспалению в слизистой оболочке кишечника, увеличению эпителиальной проницаемости и кишечной гиперреактивности [68].

Провоспалительные цитокины ИЛ-6, ИЛ-1α и ФНО-α влияют на ось «мозг–кишка» через повышенное высвобождение аргинин вазопрессина (АВП), кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ) [69, 70]. АВП и КРГ, стимулируя секрецию АКТГ, могут влиять на состояние вегетативной нервной системы [69] и моторику кишечника [71, 72]. Кроме того, КРГ, действуя непосредственно на периферические рецепторы энтеральной нервной системы, вне зависимости от изменений гипофизарно-гипоталамо-надпочечниковой оси, влияет на сенсорно-моторные функции у пациентов с СРК [71]. Таким образом, провоспалительные цитокины (в т. ч. ИЛ-1α, ИЛ-6 и ФНО-α) могут взаимодействовать с осью «мозг–кишка» на различных уровнях, модулировать его функции и приводить к изменению моторики у пациентов с СРК.

Таким образом, изменения со стороны иммунной системы оказываются в центре патогенетических процессов при СРК. Информация об этой роли пока недостаточна, и требуются дальнейшие исследования в этом направлении. Важно, что изучение данного вопроса не просто углубляет наши представления о данном заболевании, но может открыть новые перспективные направления лечения больных с функциональными нарушениями кишечника.

Литература

1. Drossman D. D., Corazziari E., Delvaux M. et al. Rome III: The Functional Gastrointestinal Disorders. 3 rd Edition. VA, USA: Degnon Associates, Inc.; 2006.
2. Rasquin A., Di Lorenzo C., Forbes D. et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent // Gastroenterology. 2006; 130 (5): 1527–1537.
3. Caplan A., Walker L., Rasquin A. Validation of the pediatric Rome II criteria for functional gastrointestinal disorders using the questionnaire on pediatric gastrointestinal symptoms // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 41 (3): 305–316.
4. Симаненков В. И. Психосоматические расстройства в практике терапевта: руководство для врачей. СПб: СпецЛит, 2008. 335 с.
5. Спиваковский Ю. М., Шульгина Е. Н., Эйберман А. С. Синдром раздраженного кишечника у детей в свете «Римских критериев III» и роль иммуномодулирующей терапии в коррекции основных проявлений болезни // РМЖ. 2010; 5: 255–259.
6. Cremon C., Gargano L., Morselli-Labate A. M., Santini D., Cogliandro R. F., de Giorgio R., Stanghellini V., Corinaldesi R., Barbara G. Mucosal immune activation in irritable bowel syndrome: gender-dependence and association with digestive symptoms // Am J Gastroenterol. 2009; 104: 392–400.
7. Piche T., Saint-Paul M. C., Dainese R., Marine-Barjoan E., Iannelli A., Montoya M. L., Peyron J. F., Czerucka D., Cherikh F., Filippi J., Tran A., Hébuterne X. Mast cells and cellularity of the colonic mucosa correlated with fatigue and depression in irritable bowel syndrome // Gut. 2008; 57: 468–473.
8. Walker M. M., Talley N. J., Prabhakar M., Pennaneach C. J., Aro P., Ronkainen J., Storskrubb T., Harmsen W. S., Zinsmeister A. R., Agreus L. Duodenal mastocytosis, eosinophilia and intraepithelial lymphocytosis as possible disease markers in the irritable bowel syndrome and functional dyspepsia // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29: 765–773.
9. Barbara G., Stanghellini V., De Giorgio R., Cremon C., Cottrell G. S., Santini D., Pasquinelli G., Morselli-Labate A. M., Grady E. F., Bunnett N. W., Collins S. M., Corinaldesi R. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2004: 126, 693–702.
10. Guilarte M., Santos J., de Torres I., Alonso C., Vicario M., Ramos L., Mar tínez C., Casellas F., Saperas E., Malagelada J. R. Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum // Gut. 2007: 56, 203–209.
11. Lee K. J., Kim Y. B., Kim J. H., Kwon H. C., Kim D. K., Cho S. W. The alteration of enterochromaffin cell, mast cell, and lamina propria T lymphocyte numbers in irritable bowel syndrome and its relationship with psychological factors // J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23: 1689–1694.
12. Chiou Е., Nurko S. Functional abdominal pain and irritable bowel syndrome in children and adolescents // Therapy. 2011; 8 (3): 315–331.
13. Levy R. L., Jones K. R., Whitehead W. E., Feld S. I., Talley N. J., Corey L. A. Irritable bowel syndrome in twins: heredity and social learning both contribute to etiology // Gastroenterology. 2001; 121 (4): 799–804.
14. Фролькис А. В. Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. Л.: Медицина, 1991. 224 с.
15. Buonavolonta R., Coccorullo P., Turco R., Boccia G., Greco L., Staiano A. Familial aggregation in children affected by functional gastrointestinal disorders // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 50 (5): 500–505.
16. Saito Y. A., Mitra N., Mayer E. A. Genetic approaches to functional gastrointestinal disorders // Gastroenterology. 2010; 138 (4): 1276–1285.
17. Ботвинев О. К., Еремеева А. В., Мохаммед Гамал Элдин Мансур Али. Клинические особенности синдрома раздраженного кишечника у детей // Вопросы детской диетологии. 2011; 9 (6): 16–18.
18. Barkhordari E., Rezaei N., Ansaripour B., Larki P., Alighardashi M., Ahmadi-Ashtiani H. R, Mahmoudi M., Keramati M. R., Habibollahi P., Bashashati M., Ebrahimi-Daryani N., Amirzargar A. A. Proinflammatory cytokine gene polymorphisms in irritable bowel syndrome // J Clin Immunol. 2010; 30: 74–79.
19. Barkhordari E., Rezaei N., Mahmoudi M., Larki P., Ahmadi-Ashtiani H. R., Ansaripour B., Alighardashi M., Bashashati M., Amirzargar A. A., Ebrahimi-Daryani N. T-helper 1, T-helper 2, and T-regulatory cytokines gene polymorphisms in irritable bowel syndrome // Inflammation. 2010; 33: 281–286.
20. Villani A. C., Lemire M., Thabane M., Belisle A., Geneau G., Garg A. X., Clark W. F., Moayyedi P., Collins S. M., Franchimont D., Marshall J. K. Genetic risk factors for post-infectious irritable bowel syndrome following a waterborne outbreak of gastroenteritis // Gastroenterology. 2010; 138: 1502–1513.
21. Barbara G., Wang B., Stanghellini V., de Giorgio R., Cremon C., Di Nardo G., Trevisani M., Campi B., Geppetti P., Tonini M., Bunnett N. W., Grundy D., Corinaldesi R. Mast cell-dependent excitation of visceralnociceptive sensory neurons in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2007; 132: 26–37.
22. Buhner S., Li Q., Vignali S., Barbara G., De Giorgio R., Stanghellini V., Cremon C., Zeller F., Langer R., Daniel H., Michel K., Schemann M. Activation of human enteric neurons by supernatants of colonic biopsy specimens from patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2009; 137: 1425–1434.
23. Kim H. S., Lim J. H., Park H., Lee S. I. Increased immunoendocrine cells in intestinal mucosa of postinfectious irritable bowel syndrome patients 3 years after acute Shigella infection-an observation in a small case control study // Yonsei Med. 2010; J51: 45–51.
24. Cenac N., Andrews C. N., Holzhausen M., Chapman K., Cottrell G., Andrade-Gordon P., Steinhoff M., Barbara G., Beck P., Bunnett N. W., Sharkey K. A., Ferraz J. G., Shaffer E., Vergnolle N. Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome // J Clin Invest. 2007; 117: 636–647.
25. Chadwick V. S., Chen W., Shu D., Paulus B., Bethwaite P., Tie A., Wilson I. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2002; 122: 1778–1783.
26. Törnblom H., Lindberg G., Nyberg B., Veress B. Full-thickness biopsy of the jejunum reveals inflammation and enteric neuropathy in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2002; 123: 1972–1979.
27. Walker M. M., Talley N. J., Prabhakar M., Pennaneach C. J., Aro P., Ronkainen J., Storskrubb T., Harmsen W. S., Zinsmeister A. R., Agreus L. Duodenal mastocytosis, eosinophilia and intraepithelial lymphocytosis as possible disease markers in the irritable bowel syndrome and functional dyspepsia // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29: 765–773.
28. Dunlop S. P., Jenkins D., Neal K. R., Spiller R. C. Relative importance of enterochromaffin cell hyperplasia, anxiety, and depression in postinfectious IBS // Gastroenterology. 2003; 125: 1651–1659.
29. Dunlop S. P., Jenkins D., Spiller R. C. Distinctive clinical, psychological, and histological features of postinfective irritable bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 2003; 98: 1578–1583.
30. Ohman L., Isaksson S., Lundgren A., Simrén M., Sjovall H. A controlled study of colonic immune activity and 7-blood T lymphocytes in patients with irritable bowel syndrome // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 980–986.
31. Ohman L., Isaksson S., Lindmark A. C., Posserud I., Stotzer P. O., Strid H., Sjovall H., Simren M. T-cell activation in patients with irritable bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 2009; 104: 1205–1212.
32. Gwee K. A., Collins S. M., Read N. W., Rajnakova A., Deng Y., Graham J. C., McKendrick M. W., Moochhala S. M. Increased rectal mucosal expression of interleukin in recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome // Gut. 2003; 52: 523–526.
33. Wang L. H., Fang X. C., Pan G. Z. Bacillary dysentery as a causative factor of irritable bowel syndrome and its pathogenesis // Gut. 2004; 53: 1096–1101.
34. Macsharry J., O’Mahony L., Fanning A., Bairead E., Sherlock G., Tiesman J., Fulmer A., Kiely B., Dinan T. G., Shanahan F., Quigley E. M. Mucosal cytokine imbalance in irritable bowel syndrome // Scand J Gastroenterol. 2008; 43: 1467–1476.
35. Hod K., Dickman R., Sperber A., Melamed S., Dekel R., Ron Y., Halpern Z., Berliner S., Maharshak N. Assessment of high-sensitivity CRP as a marker of micro-inflammation in irritable bowel syndrome // Neurogastroenterol Motil. 2011; 23: 1105–1110.
36. Dinan T. G., Clarke G., Quigley E. M. M., Scott L. V., Shanahan F., Cryan J., Cooney J., Keeling P. W. Enhanced cholinergic-mediated increase in the proinflammatory cytokine IL-6 in irritable bowel syndrome: role of muscarinic receptors // Am J Gastroenterol. 2008; 103: 2570–2576.
37. Dinan T. G., Quigley E. M. M., Ahmed S. M. M., Scully P., O’Brien S., O’Mahony L., O’Mahony S., Shanahan F., Keeling P. W. Hypothalamicpituitary-gut axis dysregulation in irritable bowel syndrome: plasma cytokines as a potential biomarker? // Gastroenterology. 2006; 130: 304–311.
38. Liebregts T., Adam B., Bredack C., Roth A., Heinzel S., Lester S., Downie-Doyle S., Smith E., Drew P., Talley N. J., Holtmann G. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2007; 132: 913–920.
39. Kindt S., Van Oudenhove L., Broekaert D., Kasran A., Ceuppens J. L., Bossuyt X., Fischler B., Tack J. Immune dysfunction in patients with functional gastrointestinal disorders // Neurogastroenterol Motil. 2009; 21: 389–398.
40. Brint E. K., MacSharry J., Fanning A., Shanahan F., Quigley E. M. Differential expression of toll-like receptors in patients with irritable bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 2011; 106: 329–336.
41. Langhorst J., Junge A., Rueffer A., Wehkamp J., Foell D., Michalsen A., Musial F., Dobos G. J. Elevated human beta-defensin-2 levels indicate an activation of the innate immune system in patients with irritable bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 2009; 104: 404–410.
42. Schoepfer A. M., Schaffer T., Seibold-Schmid B., Muller S., Seibold F. Antibodies to flagellin indicate reactivity to bacterial antigens in IBS patients // Neurogastroenterol Motil. 2008; 20: 1110–1118.
43. Gonsalkorale W. M., Perrey C., Pravica V., Whorwell P. J., Hutchinson I. V. Interleukin 10 genotypes in irritable bowel syndrome: evidence for an inflammatory component? // Gut. 2003; 52: 91–93.
44. Waterer G. W., Wunderink R. G. Science review: genetic variability in the systemic inflammatory response // Crit Care. 2003; 7: 308–314.
45. Van der Veek P. P. J., van den Berg M., de Kroon Y. E., Verspaget H. W., Masclee A. A. M. Role of tumor necrosis factor-and interleukin-10 gene polymorphisms in irritable bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 2005; 100: 2510–2516.
46. Camilleri M., Carlson P., McKinzie S., Zucchelli M., D’Amato M., Busciglio I., Burton D., Zinsmeister A. R. Genetic susceptibility to inflammation and colonic transit in lower functional gastrointestinal disorders: preliminary analysis // Neurogastroenterol Motil. 2011; 23: 935–943.
47. Ohman L., Simrén M. Pathogenesis of IBS: role of inf lammation, immunity and neuroimmune interactions // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7: 163–173.
48. Brandtzaeg P. Food allergy: separating the science from the mythology // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7: 380–400.
49. Valent P. Systemic mastocytosis // Cancer Treat Res. 2008; 142: 399–419.
50. Klooker T. K., Braak B., Koopman K. E., Welting O., Wouters M. M., van der Heide S., Schemann M., Bischoff S. C., van den Wijngaard R. M., Boeckxstaens G. E. The mast cell stabiliser ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome // Gut. 2010; 59: 1213–1221.
51. Mekkel G., Barta Z., Ress Z., Gyimesi E., Sipka S., Zeher M. Increased IgE-type antibody response to food allergens in irritable bowel syndrome and inflammatory bowel diseases // Orv Hetil. 2005.146, № 17, 797–802. Collins S. M. The immunomodulation of enteric neuromuscular function: implications for motility and inflammatory disorders // Gastroenterology. 1996; 111: 1683–1699.
52. Rao S. S., Read N. W., Brown C., Bruce C., Holdsworth C. D. Studies on the mechanism of bowel disturbance in ulcerative colitis // Gastroenterology. 1987; 93: 934–940.
53. Morgan V., Pickens D., Gautam S., Kessler R., Mertz H. Amitriptyline reduces rectal pain related activation of the anterior cingulate cortex in patients with irritable bowel syndrome // Gut. 2005; 54: 601–607.
54. Brandt L. J., Chey W. D., Foxx-Orenstein A. E., Quigley E., Schiller L., Schoenfeld P., Speigel B., Talley N. J., Moayyedi P. An evidence-based systematic review on the management of irritable bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 2009; 104, Suppl1: s8–s35.
55. Roberts L., Wilson S., Singh S., Roalfe A., Greenfield S. Gut-directed hypnotherapy for irritable bowel syndrome: piloting a primary care-based randomised controlled trial // Br J Gen Pract. 2006; 56: 115–121.
56. Simrén M., Ringström G., Björnsson E. S., Abrahamsson H. Treatment with hypnotherapy reduces the sensory and motor component of the gastrocolonic response in irritable bowel syndrome // Psychosom Med. 2004; 66: 233–238.
57. Saulnier D. M., Ringel Y., Heyman M. B., Foster J. A., Bercik P., Shulman R., Versalovic J., Verdu E., Dinan T. G., Hecht G., Guarner F. The intestinal microbiome, probiotics, and prebiotics in neurogastroenterology // Gut. Microbes. 2013; 4: 17–27.
58. Barbara G., Stanghellini V., Brandi G., Cremon C., Di Nardo G., De Giorgio R., Corinaldesi R. Interactions between commensal bacteria and gut sensorimotor function in health and disease // Am J Gastroenterol. 2005; 100: 2560–2568.
59. Spiller R. C., Jenkins D., Thornley J. P., Hebden J. M., Wright T., Skinner M., Neal K. R. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome // Gut. 2000; 47: 804–811.
60. Suply E., de Vries P., Soret R., Cossais F., Neunlist M. Butyrate enemas enhance both cholinergic and nitrergic phenotype of myenteric neurons and neuromuscular transmission in newborn rat colon // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012; 302: G1373–G1380.
61. Bércik P. The microbiota-gut-brain axis: learning from intestinal bacteria? // Gut. 2011; 60: 288–289.
62. Goehler L. E., Lyte M., Gaykema R. P. A. Infection-induced viscerosensory signals from the gut enhance anxiety: implications for psychoneuroimmunology // Brain Behav Immun. 2007; 21: 721–726.
63. Bercik P., Denou E., Collins J., Jackson W., Lu J., Jury J., Deng Y., Blennerhassett P., Macri J., McCoy K. D., Verdu E. F., Collins S. M. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice // Gastroenterology. 2011; 141: 599–609, 609.e1–e3.
64. Bercik P., Verdu E. F., Foster J. A., Macri J., Potter M., Huang X., Malinowski P., Jackson W., Blennerhassett P., Neufeld K. A., Lu J., Khan W. I., Corthesy-Theulaz I., Cherbut C., Bergonzelli G. E., Collins S. M. Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice // Gastroenterology. 2010; 139: 2102–2112.
65. Neufeld K. M., Kang N., Bienenstock J., Foster J. A. Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice // Neurogastroenterol Motil. 2011; 23: 255–264, e119.
66. Bailey M. T., Dowd S. E., Galley J. D., Hufnagle A. R., Allen R. G., Lyte M. Exposure to a social stressor alters the structure of the intestinal microbiota: implications for stressor-induced immunomodulation // Brain Behav Immun. 2011; 25: 397–407.
67. Bailey M. T., Dowd S. E., Parry N. M., Galley J. D., Schauer D. B., Lyte M. Stressor exposure disrupts commensal microbial populations in the intestines and leads to increased colonization by Citrobacter rodentium // Infect Immun. 2010; 78: 1509–1519.
68. Vicario M., Alonso C., Guilarte M., Serra J., Martínez C., GonzálezCastro A. M., Lobo B., Antolín M., Andreu A. L., García-Arumí E., Casellas M., Saperas E., Malagelada J. R., Azpiroz F., Santos J. Chronic psychosocial stress induces reversible mitochondrial damage and corticotropin-releasing factor receptor type-1 upregulation in the rat intestine and IBS-like gut dysfunction // Psychoneuroendocrinology. 2012; 37: 65–77.
69. Chrousos G. P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immunemediated inflammation // N Engl J Med. 1995; 332: 1351–1362.
70. Turnbull A. V., Rivier C. L. Regulation of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action // Physiol Rev. 1999; 79: 1–71.
71. Sagami Y., Shimada Y., Tayama J., Nomura T., Satake M., Endo Y., Shoji T., Karahashi K., Hongo M., Fukudo S. Effect of a corticotropin releasing hormone receptor antagonist on colonic sensory and motor function in patients with irritable bowel syndrome // Gut. 2004; 53: 958–964.
72. Ohman L., Simrén M. New insights into the pathogenesis and pathophysiology of irritable bowel syndrome // Dig Liver Dis. 2007; 39: 201–215.

С. В. Бельмер, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: belmersv@mail.ru