Эффективность гранулированной формы нимесулида в терапии обострений подагрического артрита

Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1].

В развитии подагры выделяют три стадии:

1) острый подагрический артрит (ПА);
2) периоды между приступами подагрического артрита (межприступная подагра);
3) хроническая тофусная подагра.

Клиническими особенностями артрита при подагре являются его острота — приступ артрита развивается внезапно, часто по типу моно- или олигоартрита, сопровождается интенсивным болевым синдромом в сочетании с гиперемией, гипертермией, в течение нескольких часов достигающими максимальной интенсивности. Примечательна локализация воспалительного процесса: поражаются суставы нижних конечностей, в частности I плюснефаланговые суставы. Но необходимо помнить, что у части больных с хроническим течением подагры, у женщин в процесс могут вовлекаться суставы верхних конечностей; формируется полиартрит с более мягким течением [2].

В последние годы значительно выросла заболеваемость подагрой [3].

В 2015 г. были разработаны новые классификационые критерии подагры, утвержденные Советом директоров Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, АCR) и Исполнительным комитетом Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR). Критерии созданы на основе количественнной оценки данных, полученных при обследовании пациента, и имеют высокие чувствительность (92%) и специфичность (89%). Данные классификационные критерии позволят стандартизировать подход к формированию относительно однородных групп пациентов, имеющих клинические признаки подагры, для включения в исследования [4].

Американские эксперты считают, что наилучший эффект при купировании атаки ПА достигается при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в максимальных суточных дозах на 1–3 дня в зависимости от тяжести атаки с последующим ступенчатым снижением дозы препарата в течение нескольких дней до средней суточной дозы вплоть до полного исчезновения симптомов [5, 6]. Такая схема подходит для применения препаратов группы НПВП с периодом полувыведения 6–8 ч. Это также отражено в рекомендациях ACR 2012 г. по противовоспалительному лечению подагры как наиболее целесообразный подход применения НПВП, в том числе и во избежание нежелательных реакций.

Если обратиться к рекомендациям Британского общества ревматологов (British Society for Rheumatology, BSR) по лечению больных с острым подагрическим артритом, то одна из рекомендаций гласит: быстродействующие НПВП в максимальных дозах являются препаратами выбора в случае отсутствия противопоказаний [7, 8].

Вместе с тем при подагре неправильным является длительный период амбулаторного лечения НПВП (более 10 дней) без назначения оптимальной противовоспалительной терапии. В соответствии с современными подходами к оптимизации лечения при подагре оценку адекватности ответа на противовоспалительное лечение следует проводить в ближайшие 24 ч от начала лечения, в случае его отсутствия рекомендовано перейти на другое, более рациональное противовоспалительное лечение, в том числе комбинированное. Недостатком назначения НПВП следует считать одновременное применение двух или даже трех препаратов группы НПВП почти у половины пациентов. Известно, что назначение двух, а тем более трех НПВП одновременно значительно увеличивает риск развития нежелательных реакций [9].

Нимесулид относится к классу сульфонанилидов и является одним из первых на фармацевтическом рынке НПВП, который селективно ингибирует изофермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2).

Наличие в молекуле нимесулида метилсульфоновой группы делает его нейтральным и тем самым более безопасным для слизистой желудка по сравнению с НПВП, имеющими карбоксильную или кетоэнолатовую группу, создающую кислотную среду.

Метаболизм нимесулида происходит в две фазы: вначале через цитохром Р-450 с образованием ацетилированных метаболитов, превращающихся в активный метаболит 4 гидрокси-2 феноксиметансульфоанилид, далее через N-ацетилтрансферазу и глюкуронилтрансферазу с образованием малоактивных метаболитов. Нимесулид связывается с белками плазмы на 90%. Элиминация препарата происходит за счет метаболической транcформации, при незначительном выведении в неизмененном виде с мочой и калом, в связи с чем фармакокинетика не меняется при клиренсе креатинина от 30 до 80 мл/мин и снижение дозы не требуется [10–12]. Активная субстанция нимесулида в терапевтической концентрации снижает активность миелопероксидазы и высвобождение цитокинов, подавляет синтез стромелизина и коллагеназы, разрушающих протеогликаны и коллаген. Нимесулид обладает антиоксидантной активностью, подавляя синтез супер­оксидных ионов и других токсических субстанций [10]. Нимесулид обладает анальгетической, противовоспалительной и антипиретической активностью благодаря уникальным химической и фармакокинетической характеристикам, а также мультифакторному механизму действия. В международных рандомизированных клинических исследованиях доказано быстрое наступление анальгезии (в течение 20–30 минут) в сочетании с хорошей переносимостью препарата в сравнении с плацебо и другими НПВП [10]. Наименьшее время для достижения максимальной концентрации в плазме крови требуется для гранулированной формы нимесулида (менее 2 часов), таблетированная форма занимает промежуточное место — более 3 часов [13, 14].

Целью настоящего исследования была оценка противовоспалительной эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида (Немулекс) в сравнении с диклофенаком и эторикоксибом у пациентов с обострением подагрического артрита.

Материал и методы исследования

Для изучения эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида (Немулекс) было проведено рандомизированное проспективно-ретроспективное клиническое исследование, в котором приняли участие 172 пациента, страдающие подагрическим олигоартритом, отвечающим классификационным критериям ACR 1977 г. [15], с частыми обострениями. Пациенты были рандомизированы на три группы случайным методом. Первую (основную) группу составили 62 пациента, получавшие для купирования обострения подагрического артрита нимесулид в гранулированной форме (Немулекс) в саше в дозе 100 мг дважды в сутки в течение 10 дней. Во вторую (контрольную) группу были включены пациенты (55), принимавшие в периоды обострения ПА диклофенак перорально в суточной дозе 200 мг в 2 приема в течение 10 дней. В третью (контрольную) группу вошли 55 пациентов, получавших в периоды обострения ПА эторикоксиб перорально в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Средний возраст пациентов составил 47,24 ± 3,26 года. 100% больных составляли мужчины. Средняя длительность подагры 7,06 ± 3,25 года, средняя продолжительность обострения ПА 10,05 ± 1,41 дня (табл. 1). Все пациенты получали урикостатическую терапию — аллопуринол перорально в суточной дозе от 100 до 300 мг в зависимости от уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Критериями включения в исследование были соответствующая диагностическим критериям суставная подагра продолжительностью не менее трех лет, назначение на амбулаторном этапе НПВП для купирования атак ПА, длительность применения НПВП не менее 5 дней, возраст не более 55 лет.

Критериями исключения из исследования считались впервые установленный диагноз подагры, декомпенсированный сахарный диабет, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, хронические болезни печени, хроническая болезнь почек (ХБП) V стадии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

При развитии обострения ПА пациентам, обратившимся в поликлинику к ревматологу, назначали НПВП до полного купирования артритов (но не более 10 дней), в день обращения или на 2-й день определяли концентрацию в сыворотке крови мочевой кислоты, С-реактивного белка (СРБ), креатинина и мочевины, общего билирубина, аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Контрольное лабораторное обследование проводилось у всех пациентов по окончании курса противовоспалительной терапии (НПВП). Кроме того, у всех пациентов до и после курса терапии исследовались: боль по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), индекс припухлости суставов в баллах (0 — нет припухлости, 1 — пальпируемая припухлость, 2 — видимая припухлость, 3 — выраженная припухлость), гиперемия кожных покровов над суставом в баллах (0 — нет, 1 — неяркая, слабая, 2 — средняя, умеренная, 3 — выраженная), суставной индекс в баллах (0 — нет боли, 1 — боль при пальпации, о которой больной говорит, 2 — боль при пальпации, заставляющая больного скорчить гримасу, 3 — боль при пальпации, заставляющая больного отдернуть пораженную конечность).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica base 6.0. Использованы непараметрические методы вариационной статистики. Для сравнения показателей в двух независимых группах использовали критерий Манна–Уитни. Для выявления зависимостей использовали корреляционный анализ Спирмена и Краскелла–Уоллиса. Статистическую значимость различий констатировали при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p < 0,05).

Результаты и обсуждение

У пациентов во всех трех группах на фоне терапии НПВП было достигнуто статистически значимое снижение уровня острофазовых показателей крови (СОЭ и СРБ).

У пациентов 1-й группы, принимавших нимесулид в гранулированной форме, после 10-дневного курса терапии была отмечена нормализация уровня СОЭ: с 41,09 ± 8,26 до 9,16 ± 3,96 мм (p = 0,00002, r = 0,6731; рис. 1). У пациентов, получавших диклофенак перорально в суточной дозе 200 мг, уровень СОЭ снизился с 40,67 ± 8,45 мм до 23,96 ± 4,73 мм (p = 0,0011, r = 0,4270; рис. 1). У пациентов 3-й группы уровень СОЭ снизился с 42,09 ± 7,40 до 17,52 ± 4,13 мм (p = 0,0003, r = 0,5287; рис. 1).

Уровень СРБ у пациентов в 1-й и 3-й группах снизился до нормальных значений: в 1-й группе с 10,95 ± 3,07 до 3,80 ± 0,91 мг/л (p = 0,00002, r = 0,7858), в 3-й группе с 11,47 ± 2,90 до 5,81 ± 1,78 мг/л (p = 0,0001, r = 0,5902), рис. 2. У пациентов 2-й группы по окончании курса терапии сохранялось незначительное повышение уровня СРБ: с 11,16 ± 3,17 до 6,69 ± 2,18 мг/л (p = 0,003, r = 0,4723), рис. 2.

Использование нимесулида в гранулированной форме (Немулекс) в суточной дозе 200 мг в течение 10-дневного курса терапии не привело к отрицательной динамике биохимических показателей, характеризующих функцию печени и почек (табл. 2). У пациентов во 2-й группе в 46% случаев (у 25 пациентов) было отмечено повышение уровня креатинина более 115 мкмоль/л, в 52% случаев (у 27 пациентов) выявлено повышение уровня трансаминаз (АЛС, АСТ) более 60 МЕ/л (табл. 2). В 3-й группе у 19 пациентов (34%) по окончании курса терапии было зарегистрировано повышение уровня трансаминаз более 50 МЕ/л (табл. 2).

Во 2-й группе 7 пациентов (12%) отказались от применения диклофенака ввиду появления изжоги. В 3-й группе у 5 пациентов (8%) был отменен эторикоксиб ввиду развития стойкой артериальной гипертензии.

По своей суммарной переносимости нимесулид превосходит многие «традиционные» НПВП: он относительно редко вызывает диспепсию и другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. В отношении иных класс-специфических осложнений, в частности кардиоваскулярных, а также риска развития гепатотоксических реакций нимесулид имеет выгодный профиль безопасности по сравнению с другими наиболее часто применяемыми НПВП [16].

Переносимость Немулекса была оценена как хорошая и отличная подавляющим большинством пациентов. На отличную эффективность препарата указали 48 больных, на хорошую — 12, на удовлетворительную — 2, на неудовлетворительную — 0.

У всех пациентов, принимавших участие в исследовании, было отмечено статистически значимое снижение интенсивности боли по ВАШ: в 1-й группе с 65,16 ± 8,24 до 14,83 ± 5,65 мм (p = 0,00001, r = 0,7600), во 2-й группе с 65,45 ± 8,34 до 35,81 ± 5,67 мм (p = 0,0013, r = 0,3873), в 3-й группе с 66,36 ± 8,07 до 16,54 ± 4,79 мм (p = 0,0005, r = 0,5615), рис. 3. При этом у пациентов во 2-й группе, принимавших диклофенак, к концу курса терапии сохранялась умеренная боль (35,81 ± 5,67 мм) у 50% пациентов.

У пациентов в 1-й группе к концу курса терапии индекс припухлости и суставной индекс составляли 0 баллов. У пациентов во 2-й группе по окончании курса терапии индекс припухлости составил 1,03 ± 0,12 балла, суставной индекс 1,2 ± 0,12. У пациентов в 3-й группе после проведенного курса терапии индекс припухлости составил 0 баллов, суставной индекс 1,06 ± 0,08 балла.

Таким образом, нимесулид в гранулированной форме (Немулекс) в среднетерапевтической дозе 200 мг в сутки сопоставим по обезболивающему и противовоспалительному эффектам с диклофенаком и эторикоксибом в максимальных суточных дозировках. В то же время Немулекс, по результатам проведенного исследования, в отличие от диклофенака и эторикоксиба не вызывает развития нежелательных реакций со стороны органов желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

Выводы

1. Нимесулид в гранулированной форме (Немулекс) оказывает выраженный противовоспалительный и обезболивающий эффект у пациентов с обострением подагрического артрита.
2. Применение Немулекса в среднетерапевтической суточной дозе 200 мг коротким курсом в течение не более 10 дней не вызывает патологического воздействия на функцию печени, почек и сердечно-сосудистую систему.
3. Немулекс может быть рекомендован как препарат выбора для купирования обострений подагрического артрита.

1. Насонова В. А., Барскова В. Г. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных // Научно-практическая ревматология. 2004; 1: 5–7.
2. Шамсутдинова Н. Г., Якупова С. П. Подагрический артрит в общеврачебной практике // Вестник современной клинической медицины. 2014. Т. 7, приложение 2. С. 208–211.
3. Zhu Y., Pandya B., Choi H. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2008 // Arthr. and Rheum. 2011; 63: 3136–3141.
4. Елисеев М. С. Классификационные критерии подагры (рекомендации ACR/EULAR) // Научно-практическая ревматология. 2015. № 6, т. 53. С. 581–585.
5. Wortmann R. Treatment of acute gouty arthritis: One physician’s approach and where this management stands relative to developments in the fi eld // Curr. Rheum. Rep. 2004; 6: 235–239.
6. Wortmann R. Gout and hyperuricemia. In: Firestien G., ed. Kelly’s textbook of rheumotology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008:1481–1524.
7. Jordan K., Cameron J. S., Snaith M. et al. British Society for Rheumatology and British health Professionals in Rheumatology Guideline for the management of Gout // Rheumatology. 2007; 46: 1372–1374.
8. Елисеев М. С., Барскова В. Г. Применение эторикоксиба у больных подагрой в реальной клинической практике // Современная ревматология. 2013. № 2. С. 52–56.
9. Lewis S., Langman M., Laporte J. Dose-response relationship between individual nonaspirine antiinfl ammatory drug (NANSAIDS) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 54: 320–326.
10. Rainsford K. D. Nimesulide: overview of properties and applications // Drugs today, suppl B, 2001; 37: 3–7.
11. Bennet A., Vila D. Nimesulid — a non-steroidal anti-inflammatory drug, a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor // Vutr Boles, 2000; 32 (1): 33–36.
12. Rainsford K. D. Members of the Consensus Report Group on Nimesulide.Nimesulide — a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. // Curr Med Res Opin, 2006, Jun; 22 (6): 1161–1170.
13. Барскова В. Г., Кудаева Ф. М. Применение гранулированной формы нимесулида при подагре // РМЖ. 2007; № 26: 2020–2022.
14. Кудаева Ф. М., Елисеев М. С., Барскова В. Г., Насонова В. А. Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при подагрическом артрите // Тер. архив. 2007; № 5: 35–40.
15. Wallace S. L., Robinson H., Masi A. T. et al. Preliminary criteria for the classifi cation of the acute arthritis of gout // Arthr. and Rheum. 1977; 20: 895–900.
16. Лебедева М. В. Подагрическая суставная атака: клиническая картина и тактика лечения // Фарматека. № 9. 2011. С. 24–28.

М. И. Удовика

ФКУЗ МСЧ МВД России по Ульяновской области, Ульяновск

Контактная информация: mayaud@rambler.ru