Сравнительное исследование комплексного гомеопатического препарата и селективного ингибитора ЦОГ-2 при остеоартрозе коленного сустава*

Купирование боли и воспаления — основные задачи медикаментозной терапии остеоартроза коленного сустава. В зависимости от симптоматики, терапия может быть либо системной, либо топической и включать обезболивающие препараты с периферической активностью, противовоспалительные препараты, такие как ингибиторы ЦОГ-1 или ЦОГ-2, топические стероиды, гиалуроновую кислоту или инъекции местных анестетиков. Все больше врачей предпочитают использование средств натуропатической медицины.

Например, в натуропатии потенцированные экстракты Rhus toxicodendron, Solanum dulcamara и Sanguinaria canadensis применяются для купирования боли и воспаления при ревматических заболеваниях. Эти три компонента в сочетании с другими ингредиентами входят в состав комплексного гомеопатического препарата Цель Т.

В ходе предыдущего контролируемого, двойного слепого клинического исследования эффективности комплексного гомеопатического препарата Цель Т было доказано, что терапия этим препаратом по своему действию на остеоартроз коленного сустава легкой и средней степени тяжести сравнима с ингибиторами ЦОГ-1 [2, 3]. Целью настоящего исследования стало сравнение эффективности препарата Цель Т (таблетки) с ингибиторами ЦОГ-2.

Методы исследования

Был выбран следующий дизайн исследования: открытое, проспективное, мультицентровое, контролируемое, когортное. Во избежание предвзятого отношения к препарату 127 врачей были разделены на две группы, причем врачи одной группы назначали только препарат Цель Т, а врачи другой группы назначали только ингибиторы ЦОГ-2.

В исследовании приняли участие 592 пациента с остеоартрозом коленного сустава I или II степени тяжести по Richter [4]. Критериями исключения служили степени III или IV, а также сопутствующее лечение другими препаратами. Немедикаментозные виды терапии и кратковременное использование безрецептурных обезболивающих средств допускалось.

В каждом случае оценка эффективности проводилась как врачом, так и самим пациентом. После начала терапии и в течение курса лечащим врачом оценивалась степень тяжести четырех основных симптомов (стартовая боль при движении; боль во время движения или упражнений, боль при утомлении и ригидность суставов) по 4-балльной шкале (отсутствие симптомов, легкая симптоматика, симптомы средней тяжести, выраженные симптомы).

Врачи также регистрировали время улучшения симптомов и оценивали общий результат терапии по 5-балльной шкале (отлично, хорошо, удовлетворительно, без успеха, плохо). Пациенты оценивали улучшение состояния по утвержденной немецкой версии индекса WOMAC [5].

Регистрация индивидуальных данных проводилась в каждом случае; обследования проводились при первичном осмотре, а также в ходе терапии, через четыре недели после начала лечения. По завершении курса терапии, в среднем через шесть недель лечения, но не позднее десяти недель лечения, проводилось заключительное обследование.

Предмет исследования

Изучалась эффективность препарата Цель Т (таблетки) по сравнению с эффективностью ингибиторов ЦОГ-2, в частности Целебрекса (активное вещество целекоксиб, 100 или 200 мг, твердые капсулы) и Виокса (активное вещество рофекоксиб, 12,5 мг или 25 мг, таблетки).

Статистическая обработка данных

Для компенсации различий между видами лечения применялся метод логистической регрессии Розенбаума [11, 12]. Данный статистический метод позволяет рассчитывать предвзятость шкал оценки и, в конечном итоге, снизить риск искажения результатов при сравнении нерандомизированных групп терапии [11, 13]. Скорректированные различия эффективности рассчитывались с 95% доверительным интервалом. С помощью статистического анализа был подтвержден тот факт, что терапия препаратом Цель Т (таблетки) не менее эффективна по сравнению с терапией ингибиторами ЦОГ-2 в рамках 10% предела эквивалентности (односторонняя вероятность ошибки = 0,025).

Результаты исследования

В группе пациентов, получавших терапию препаратом Цель Т (n = 323), 44% пациентов получали препарат в дозировке 1 таблетка 3 раза в день, 24% пациентов получали по 1 таблетке 4 раза в день, а 27% пациентов принимали Цель Т по 1 таблетке 5 раз в день. Для 88% пациентов основной группы дозировка оставалась неизменной в течение всего курса терапии. В группе сравнения (n = 269) 109 пациентов получали препарат целекоксиб, 160 — получали рофекоксиб. Лечащий врач самостоятельно выбирал тот или иной препарат из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 для назначения его пациенту.

К началу исследования выраженность четырех основных симптомов характеризовалась как средняя в обеих группах, группы также были сравнимы в отношении показателей тяжести симптоматики (p > 0,05). Через 4 недели терапии достоверное улучшение симптоматики отмечалось в обеих группах. Улучшение имело более ярко выраженный характер в группе ингибиторов ЦОГ-2, что объясняется более ранним началом действия, типичным для этой группы препаратов. Через 6 недель терапии отмечалось, что эффективность терапии препаратом Цель Т не уступала таковой в группе сравнения.

К моменту начала терапии пациенты обеих групп жаловались на боли средней степени тяжести; при этом степень определялась согласно визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ). Через 4 недели терапии была проведена оценка эффективности лечения по индексу WOMAC, выявившая, как и в отношении четырех основных симптомов, более выраженное снижение болевых ощущений в группе, получавшей лечение ингибиторами ЦОГ-2. Тем не менее, по окончании курса лечения разница между группами терапии находилась в рамках доверительного интервала, т. е. эффективность терапии была одинаковой в обеих группах.

Улучшение состояния по четырем основным симптомам наступило несколько раньше в группе, получавшей лечение ингибиторами ЦОГ-2. 48% пациентов этой группы (по сравнению с 20% в основной группе) сообщили о первом улучшении в течение первых двух недель. Это различие между группами было выравнено в течение 2–3 последующих недель терапии.

Общая оценка терапевтической эффективности в целом была сравнимой для обеих групп терапии. Комплаентность пациентов оценивалась как «хорошая» или «отличная» для 98% пациентов основной группы и для 97% пациентов группы сравнения (p = 0,129). Соответственно, 79% и 86% пациентов оценили результат лечения как «хороший» или «отличный» (p = 0,160). 63% пациентов из основной группы и 59% пациентов из группы ингибиторов ЦОГ-2 продолжили терапию после окончания исследования.

В аспекте переносимости отмечается достоверное преимущество гомеопатического препарата над ингибиторами ЦОГ-2 (p < 0,0001). 90% пациентов, получавших гомеопатический препарат, оценили его переносимость как «отличную» по сравнению с 74% пациентов группы сравнения.

В ходе терапии у пациентов группы ингибиторов ЦОГ-2 были зарегистрированы три случая побочного действия препарата: отек, диарея/тошнота/головокружение, а также (в третьем случае) неспецифические жалобы на желудок. Врачами была отмечена следующая связь с приемом препарата: «вероятная» в случае жалоб на желудок и «возможная» в случае отека; без комментариев осталась связь между терапией и случаем диарея/тошнота/головокружение. В группе препарата Цель Т побочных эффектов зарегистрировано не было.

Обсуждение

Представленное когортное исследование было выполнено согласно критериям Benson и Concato [21, 22]. По завершении максимального по длительности (10 недель) курса терапии клиническая эффективность препарата Цель Т не отличалась от таковой в группе ингибиторов ЦОГ-2, о чем свидетельствует оценка эффективности по индексу WOMAC, а также улучшение состояния в отношении четырех основных симптомов. Также между двумя группами терапии не было отмечено статистически значимых различий в отношении оценки комплаенса и общей эффективности терапии. Кроме того, для группы препарата Цель Т были характерны как более высокие показатели переносимости, по сравнению с группой ингибиторов ЦОГ-2, так и полное отсутствие побочных эффектов. Два из трех случаев побочных эффектов в группе сравнения врачи оценили как вероятно/возможно связанные с приемом ингибиторов ЦОГ-2 (рис.).

Основной задачей медикаментозной терапии остеоартрита коленного сустава является купирование боли на фоне восстановления подвижности и предупреждения развития воспалительного процесса. В связи с этим обычно назначаются обезболивающие, противовоспалительные препараты, такие как топические стероиды, неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и селективные ингибиторы ЦОГ-2 [1]. Однако существуют различия в характере фармакологической активности перечисленных групп препаратов. Традиционные НПВП ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 [15, 16], в то время как побочные эффекты данной группы препаратов на желудочно-кишечный тракт, почки и сердечно-сосудистую систему возникают в связи с комплексной активностью ЦОГ-1 [15–18]. Селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые характеризуются менее выраженными побочными эффектами на организм, считаются более «продвинутой» группой средств — в аспекте безопасности лечения симптоматики [15–17, 20]. Частота сердечно-сосудистых и почечных заболеваний растет с увеличением возраста пациентов, и в среднем 40% пациентов, страдающих артрозом, начинают со временем испытывать гипертензию и/или атеросклероз [17–19]. Но несмотря на то, что ингибиторы ЦОГ-2 характеризуются меньшим отрицательным воздействием на организм, известно о их отрицательном действии на сердечно-сосудистую систему [17]. Из-за того что изоферменты ЦОГ-2 играют важную роль в процессах выздоровления (включая рубцевание язв), а также в поддержании гомеостаза (в отношении артериального давления и вазорегуляции, функций почек, функций центральной нервной системы и костного метаболизма), ингибирование ЦОГ-2 не представляется абсолютно безопасным для организма [17].

Более органичным представляется подход, связанный со снижением концентрации протеолитических ферментов (серинпротеиназы и металлопротеиназы), которые поддерживают воспалительный процесс в экстрацеллюлярном матриксе. Подавление этих энзимов также предупреждает эффект избыточной экспрессии ЦОГ-2. Этот наиболее оптимальный подход реализуется при терапии препаратом Цель Т: исследования, проведенные in vitro, показали, что компоненты препарата Цель Т эффективно ингибируют как серинпротеиназы, так и металлопротеиназы [23–24].

Выводы

Данное исследование показало, что препарат Цель Т обладает эффективностью, равной эффективности селективных ингибиторов ЦОГ-2, и при этом характеризуется лучшей переносимостью. Таким образом, комплексный гомеопатический препарат Цель Т можно рассматривать как альтернативу стандартной терапии остеоартроза коленного сустава легкой и средней степени тяжести. С точки зрения практического применения, отсутствия необходимости применения дополнительных препаратов для элиминации побочных эффектов, а также с учетом хорошей переносимости препарат Цель Т может быть рекомендован для длительной терапии остеоартроза коленного сустава.

Литература

1. Dt. Ges. f. Orthopadie und Traumatologie + Berufsverb. d. Arzte f. Orthopadie (eds.). Leitlinien der Orthopadie. Koln: Dt. Arzte-Verlag 1999; 41.
2. Strosser W., Weiser M. Patienten mit Gonarthrose gewinnen ihre Mobilitat zuruck // Biol Med. 2000; 29 (6): 295–299.
3. Marrona U., Weiser M., Klein P. Orale Behandlung der Gonarthrose mit Zeel comp // Orthopadische Praxis. 2000; (5): 285–291.
4. Richter M. Arthrose. Munchen: PVG Pharmazeutische Verlagsgesellschaft mbH 1983; 100–107.
5. Stucki G., Meier D., Stucki S., Michel B. A., Tyndall A. G., Dick W., Theiler R. Evaluation of a German version of WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) Osteoarthritis Index // Z Rheumatol. 1996; 55 (1): 40–49.
6. Geba G. P., Weaver A. L., Polis A. B. et al. Efficacy of Rofecoxib, Celecoxib, and Acetaminophen in osteoarthritis of the knee // JAMA. 2002; 287 (1): 64–70.
7. Fuchs B. Celecoxib und Rofecoxib, zwei COX-2-selektive Entzundungshemmer // Pharm Ztg. 2001; 146 (15): 1229–1238.
8. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase-2–10 years later // J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300 (2): 367–375.
9. Fachinformation Celebrex. Date: October 2002.
10. Fachinformation Vioxx. Date: January 2001/
11. Rosenbaum P. R., Rubin D. The central role of the propensity score in observational studies for causal effects // Biometrika. 1983; 70 (1): 41–55.
12. Rubin D. B. Estimating causal effects from large data sets using propensity scores // Ann Intern Med. 1997; 127 (8 Pt2): 757–763.
13. D’Agostino R. B. Jr. Propensity score methods for bias reduction in the comparison of a treatment to a non-randomized control group // Stat Med. 1998; 17 (19): 2265–2281.
14. Bundesanzeiger No. 299 of December 4, 1998: Empfehlungen zur Planung, Durchfuhrung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen vom 12. November 1998.
15. Brune K., Kalden J., Zacher J. et al. Selektive Inhibitoren der Zyklooxygenase 2. Evolution oder Revolution? // Dtsch Arztebl. 2000; 97: A1818–1825.
16. Crofford L. J., Lipsky P. E., Brooks P. et al. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors // Arthritis Rheum. 2000; 43: 4–13.
17. John S., Schmieder R. E. Beeinflussen COX-2-Inhibitoren das kardiovaskulare Risiko? // DMW. 2002; 127: 156–159.
18. Johnson A. G., Nguyen T. V., Day R. O. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs effect blood pressure? // Ann Intern Med. 1994; 121: 289–300.
19. Spence J. D. The arthritic patient with hypertension: selection of an NSAID // Scand J Rheumatol Suppl. 1986; 62: 36–40.
20. Mukherjee D., Nissen S. E., Topol E. J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors // JAMA. 2001; 286 (8): 954–959.
21. Benson K., Hartz A. J. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials // N Engl J Med. 2000; 342 (25): 1878–1886.
22. Concato J., Shah N., Horwitz R. I. Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs // N Engl J Med. 2000; 342 (25): 1887–1892.
23. Heine H. Lehrbuch der biologischen Medizin. 2 nd ed. Stuttgart: Hippokrates Verlag 1997; 39–41.
24. Stancikova M. Hemmung der Leukozytenelastase-Aktivitat in vitro mit Zeel T, Zeel comp. und ihren verschiedenen Bestandteilen // Biol Med. 1999; 28 (2): 83–84.

Х. Бирнессер
П. Кляйн
М. Вайзер

Институт антигомотоксической медицины и исследований в области основной регуляции, Баден-Баден, Германия

Контактная информация: birnesser@msm1.ukl.uni-freiburg.de

* Реферат статьи H. Birnesser, P. Klein, M. Weiser. A Modern Homeopathic Medication Works as well as COX 2 Inhibitors // Der Allgemeinarzt. 2003; 25 (4): 261–264.