Лефлуномид в лечении ревматоидного артрита и перспективы использования при других заболеваниях

Ревматоидный артрит (РА) до сих пор остается одним из наиболее тяжелых заболеваний человека, хотя внедрение в клиническую практику новых классификационных критериев [1] и концепции контролируемого лечения РА «Лечение до достижения цели» (Treat to target) [2] привело к снижению частоты развития тяжелых, быстропрогрессирующих вариантов заболевания. На сегодняшний день неоспоримым является факт, что ранняя диагностика РА и как можно более раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) позволяют предотвратить развитие выраженных структурных разрушений сустава, определяющих формирование необратимых функциональных нарушений. Разработка классификационных критериев РА Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR)/Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) 2010 г. [1] и внедрение их в повседневную практику способствуют раннему началу эффективной терапии РА. Необходимость как можно более раннего назначения БПВП больным РА обусловлена еще и тем, что воспаление в синовиальной оболочке может начать развиваться задолго до появления первых клинических симптомов заболевания. В крови больных РА за несколько лет до дебюта артрита (вплоть до 10–14 лет) выявляются серологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [3]. Таким образом, дебют клинических проявлений РА может, по сути, быть на фоне длительно текущего синовита.

В соответствии с последними международными [4, 5] и национальными рекомендациями [6] ведущая роль в лечении РА остается за БПВП. По рекомендациям EULAR (2013) [4] и отечественным рекомендациям [5] лечение БПВП начинают сразу после установления диагноза РА, метотрексат (МТ) является препаратом первой линии, при невозможности его назначения лечение начинают с других БПВП — лефлуномида или сульфасалазина или с комбинации БПВП (независимо от использования препаратов с или без глюкокортикоидов). В рекомендациях ACR [5] указывается, что при раннем РА начинают терапию с БПВП, предпочтительнее с МТ. Во всех рекомендациях указывается, что у больных, ранее не получавших БПВП, начинать терапию можно с комбинации БПВП: с тройной комбинации [4, 6] или двойной/тройной [5]. При этом авторы оговаривают, что при низкой активности РА нет строгих доказательств преимущества тройной комбинации перед монотерапией БПВП, монотерапия в большинстве случаев приводит к хорошему эффекту, проще для приема и дешевле для пациента и лучше переносится, чем комбинация трех БПВП. При исходно умеренно или высокой активности РА двойная комбинация БПВП имеет небольшую разницу в эффективности по сравнению с монотерапией БПВП, а тройная терапия может использоваться при необходимости достижения более быстрого эффекта при определенных социальных причинах (невозможность прервать работу), поскольку, как правило, тройная комбинация исследовалась вкупе с высокими дозами преднизолона в дебюте лечения, что ускоряло снижение активности РА, но не предотвращало развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [7, 8]. Введение в рекомендации по ведению больных РА возможности начинать терапию сразу с комбинации трех БПВП, одним из которых должен быть МТ, основывалось на результатах контролируемых исследований, показавших, что тройная комбинация имеет преимущества перед монотерапией и даже имеет сходный эффект с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [9–13]. Хотя эти исследования продемонстрировали сходные результаты, но определенные методические ограничения при их проведении не позволяют достоверно рекомендовать такой подход к лечению больных ранним РА [14]. Кроме того, недавние исследования показали, что последовательная монотерапия БПВП при использовании принципов Treat to target так же эффективна в отношении клинических, функциональных и структурных исходов РА, как и комбинация БПВП [15, 16]. А последовательное усиление терапии от монотерапии МТ до ГИБП достоверно эффективнее, чем комбинация БПВП [15].

Последние рекомендации EULAR при выборе препарата первой линии составлялись с учетом данных рандомизированных клинических исследований (РКИ), обсужденных в систематическом обзоре [14]. В рекомендациях подчеркивается, что монотерапия МТ или его комбинация с глюкокортикоидами (ГК) у не получавших ранее БПВП больных приводит к достижению низкой активности или достижению 70% улучшения по критериям ACR у 25–50% с ранним РА за 6–12 месяцев. Более ранние Европейские рекомендации при оценке наиболее часто назначаемых препаратов (метотрексата и лефлуномида) основаны на систематическом обзоре 2008 г. [17], использовавшем данные метаанализа 2003 г. [18] двух исследований, в которых через 1 и 2 года терапии число больных, достигших эффекта лечения по критериям ACR20, было недостоверно больше на МТ. Соотношение шансов через год составило 1,43 (95% CI 1,15–1,77), через 2 года 1,28 (95% CI 0,98–1,67). При этом метотрексат продемонстрировал несколько меньшее улучшение качества жизни по опроснику SF-36, чем лефлуномид (OR физической компоненты SF-36 — 3,00 и 95% CI 5,41–0,59). Влияние на рентгенологическое прогрессирование у МТ и лефлуномида было одинаковым. При сравнении лефлуномида с сульфасалазином [19] было показано, что применение лефлуномида приводило к развитию эффекта по критериям AC20 и ACR50 у большего числа больных и к большему улучшению функции больных (ACR20 82% vs 60%, p = 0,008; ACR50 52% vs 25%, p = 0,040; HAQ –0,5 vs –0,29, p ≤ 0,030). Рентгенологические изменения были одинаковы для обоих препаратов [20]. Заключение по сравнению этих трех основных БПВП, зарегистрированных в РФ, представлено в табл. 1.

Метаанализ по 7 РКИ [21], включившим 2861 пациента, получавших монотерапию БПВП (1432 получали лефлуномид, 312 — плацебо, 922 — МТ и 133 — сульфасалазин), показал: лефлуномид в сравнении с плацебо увеличивает возможность достижения 20% улучшения по критериям ACR в 2 раза (относительный риск [RR] 2,02; 95% CI 2,33–8,17) через 1 год лечения. Эффективность лефлуномида не уступала МТ по основным параметрам. Лефлуномид по сравнению с МТ у несколько большего процента больных приводил к 50% и 70% улучшению, к несколько большему снижению активности по оценке врача (Визуальная аналоговая шкала), снижению СРБ и улучшению функции по опроснику HAQ. Сульфасалазин несколько в большей степени снижал СОЭ, хотя при лечении лефлуномидом больше пациентов достигли 50% и 70% улучшения по критериям ACR, и также имел преимущества по улучшению функции по HAQ, уменьшению уровня СРБ.

Следует отметить удовлетворительную переносимость лефлуномида. Большинство нежелательных лекарственных реакций развиваются в первые 3–4 месяца лечения, не являются серьезными и приводят к отмене препарата по нашим данным в 10% случаев [25]. Наиболее часто развиваются кожные реакции (зуд, реже с сыпью), диарея и повышенное выпадение волос. Последнее прекращается через 3–4 месяца. Временные перерывы в лечении или временное уменьшение дозы до 10 мг в сутки, назначение антигистаминных препаратов позволяли купировать НЛР и успешно продолжить лечение лефлуномидом. Следует отметить редкое развитие респираторных инфекций на фоне приема лефлуномида, без утяжеления их течения, что отмечали и другие авторы [22], показавшие даже уменьшение риска развития респираторных заболеваний при лечении лефлуномидом (RR 0,64, 95% CI 0,41–0,97).

Таким образом, по европейским и национальным рекомендациям [4, 6] препаратом первой линии является МТ, а по рекомендациям ACR — любой БПВП, предпочтительнее метотрексат. Оба препарата — МТ и лефлуномид способны подавлять активность и прогрессирование РА у большинства больных, особенно при назначении их в первые месяцы болезни, имеют хороший спектр безопасности.

Лефлуномид (Арава) — препарат, созданный специально для лечения РА.

По данным ряда зарубежных и отечественных исследований можно заключить, что лефлуномид начинает действовать уже в течение первых четырех недель [23, 24–26], он эффективен и на ранней, и на поздней стадиях РА [27, 28]. Причем важно отметить, что все исследования эффективности и переносимости были проведены на оригинальном препарате Арава (с запатентованным составом), таким образом, все свойства лефлуномида можно отнести только к оригинальному препарату — Арава. По нашим данным уменьшение образования новых эрозий в суставах кистей и стоп было зарегистрировано через 6 месяцев лечения, в то время как при терапии метотрексатом замедление прогрессирования отмечается не раньше, чем через год приема [26].

Различные РКИ, в которых сравнивалась эффективность лефлуномида и МТ, подтверждают, что различия в эффекте зависят от подбора больных и не носят принципиального характера. Так, в исследовании Strand и соавт. (1999) [25] лефлуномид и МТ показали равную эффективность при РА в сравнении с плацебо (р < 0,0001) в течение года терапии. Начало эффекта отмечалось в среднем через 8,6 недели при лечении лефлуномидом и 9,5 недель — метотрексатом; через 12 месяцев лечения количество больных с улучшением на фоне терапии было сходным: 52% ACR20 и более в группе, получавшей лефлуномид, и 46% — в группе, получавшей метотрексат. Оба препарата вызывали явное замедление прогрессирования РА. Это исследование было продолжено до двух лет (Cohen, 2001 [29]): эффект лечения по критериям ACR20 и ACR50 при приеме лефлуномида наблюдался у большего числа пациентов, нежели при лечении метотрексатом (р < 0,05).

В крупном исследовании P. Emery и соавт. (2000) [24], включавшем 999 больных РА, через год лечения отмечался больший эффект МТ, нежели лефлуномида, а замедление рентгенологических проявлений деструкции было одинаковым. Через 2 года терапии влияние на проявления клинической активности РА в обеих группах больных сравнялось, а рентгенологически отмечено меньшее прогрессирование при лечении метотрексатом.

По нашим данным клинико-лабораторный эффект лефлуномида (Аравы) отмечен у 94% больных [30]. Параметры суставного синдрома и СРБ с высокой степенью достоверности уменьшаются через 6 и еще в большей степени — через 12 месяцев лечения (p < 0,001). При оценке выраженности уменьшения оцениваемых параметров (число болезненных и припухших суставов, СРБ) мы получили очень высокий процент улучшения уже через 6 месяцев — от 60% до 71%; через 12 месяцев лечения лефлуномидом выраженность положительного влияния на параметры суставного синдрома возросла и составила от 64% до 96% улучшения по сравнению с исходным уровнем.

Следует отметить стабильность эффекта лефлуномида. В нашем исследовании в течение трех лет эффективность препарата не уменьшалась (табл. 2) [31], что согласуется с данными 5-летнего наблюдения зарубежных исследователей [32].

Таким образом, лефлуномид является активным БПВП, расширяющим возможности клинициста в лечении РА. По данным зарубежных и отечественных авторов лефлуномид:

1) подавляет как клинические, так и лабораторные параметры активности у больных РА;
2) противовоспалительное действие лефлуномида развивается уже через 4 недели от начала терапии;
3) лефлуномид подавляет прогрессирование деструкции в мелких суставах кистей и стоп [33];
4) лефлуномид эффективен на ранних и развернутых стадиях РА;
5) лефлуномид обладает стабильным эффектом в течение 3–5 лет;
6) лефлуномид хорошо переносится при лечении больных РА.

Среди больных РА имеются больные, не адекватно отвечающие на один или два БПВП. В этих случаях по современным рекомендациям врач должен ставить вопрос о назначении ГИБП. Сложность ситуации определяется при отсутствии эффекта или при непереносимости МТ. Данные национальных регистров [34–38] и страховой базы данных США [39, 40] свидетельствуют, что около 30% больных РА не могут принимать метотрексат (рис. 1). Среди них больные с непереносимостью МТ или с наличием противопоказаний к его назначению: болезни печени, рецидивирующий Herpes zoster, употребление алкоголя, что повышает риск гепатотоксичности. В США не рекомендуется назначение МТ при клинически значимом ревматоидном пневмоните или интестициальной болезни легких. При проведении рандомизированных контролируемых исследований доля пациентов, не получающих МТ по различным причинам, колеблется от 10% до 36% [41–47].

В этой связи встает вопрос о возможности проведения терапии ГИБП в комбинации с лефлуномидом. Такая комбинация имеет теоретическое обоснование, так как лефлуномид в основном действует на Т-клетки — ключевые клетки, которые передают сигнал на макрофаги, что сопровождается выбросом провоспалительных цитокинов, и на фибробласты, продуцирующие медиаторы работы хондроцитов [48, 49]. Показано, что добавление активного метаболита лефлуномида А771726 к культуре клеток синовиальных макрофагов приводит к снижению экспрессии ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6 (рис. 2) [50].

Лефлуномид в комбинации с инфликсимабом. Рандомизированных контролируемых исследований комбинации лефлуномида и инфликсимаба до настоящего времени не проводилось. В ретроспективных исследованиях комбинация лефлуномида и инфликсимаба показала некоторое клиническое превосходство перед монотерапией, а побочные эффекты соответствовали известному для каждого из этих препаратов профилю переносимости [51, 52]. В наблюдательном исследовании терапии инфликсимабом в сравнении с монотерапией лефлуномидом или их комбинации у 260 больных не было замечено различий в эффективности, переносимости или продолжительности лечения [53]. Есть данные, что при комбинации лефлуномида с инфликсимабом число ответивших по критериям ACR20 достигает 100% [54].

В открытых проспективных исследованиях комбинация лефлуномида и инфликсимаба ассоциировалась с большим числом побочных эффектов, но данных за синергизм развития симптомов непереносимости не было получено [51, 55–57]. Сыпь была наиболее частым побочным эффектом в одном из них [54], чего не наблюдалось другими авторами [56, 57]. Такое расхождение данных может быть связано с тем, что в первом исследовании инфликсимаб добавлялся к 2-недельному лечению лефлуномидом, а в остальных пациенты получали лефлуномид в течение 16 недель до начала комбинированной терапии, так что пациенты с гиперчувствительностью к лефлуномиду не вошли в группу комбинированной терапии. Все 3 открытых исследования свидетельствуют о прекрасной клинической активности такой комбинации у большинства больных. Так, в исследовании C. Antoni и соавт. [55] (n = 72) ответивших по критериям ACR20 было 47,1% через 30 недель лечения, а число ответивших по критериям ACR50 достигло 21,4% (рис. 3). Частота побочных эффектов и их спектр при назначении комбинации инфликсимаба с лефлуномидом или инфликсимаба с другими БПВП по данным Голландского регистра больных [58], получающих биологические агенты, представлены в табл. 3.

Более частым симптомом непереносимости комбинации лефлуномида и инфликсимаба также была кожная сыпь, частота других нежелательных симптомов была сходной в обеих группах. По данным Голландского регистра больных, получающих ГИБП:

• комбинация лефлуномида и Реми­кейда так же эффективна и безопасна, как и комбинация МТ и Ремикейда;
• индукция антинуклеарного фактора (АНФ) при лечении Ремикейдом не зависит от БПВП;
• наличие АНФ не оказывает влияния на эффективность или переносимость комбинации Ремикейда и различных БПВП, комбинация лефлуномида и инфликсимаба не отличается по эффективности от комбинации инфликсимаба с другими БПВП.

Учитывая различия в данных ретроспективных и проспективных исследований, международный совет экспертов рекомендовал проведение рандомизированных контролируемых исследований для оценки эффективности и переносимости комбинации лефлуномида и инфликсимаба.

Лефлуномид в комбинации с другими биологическими агентами. Открытые исследования показали эффективность и безопасность комбинации лефлуномида и адалимумаба [59, 60]. В первом исследовании пациенты с активным РА были рандомизированы на две группы: терапия адалимумабом + плацебо или терапия адалимумабом в комбинации с ранее назначенными БПВП. Группа больных, в которой адалимумаб добавлялся к БПВП, продемонстрировала достоверно большее клиническое улучшение, чем группа с монотерапией адалимумабом и плацебо. Комбинация лефлуномида и адалимумаба была столь же эффективна, как и комбинация метотрексата и адалимумаба, число больных, достигших 50% улучшения по критериям ACR, достоверно не отличалось [59]. Всего во втором исследовании эффективности и переносимости адалимумаба в комбинации с различными БПВП [60] (n = 318) 88 больных получали лефлуномид. Группа больных, в которой адалимумаб добавлялся к БПВП, продемонстрировала достоверно большее клиническое улучшение, чем группа с монотерапией адалимумабом и плацебо. К сожалению, авторы не дают данных по эффективности и переносимости каждой из комбинаций адалимумаба и БПВП, хотя и не указывают на какие-либо особенности какой-либо комбинации.

Комбинация лефлуномида и этанерцепта была оценена в открытом исследовании, в котором пациенты до начала комбинированной терапии получали лефлуномид ≥ 16 недель. Эта комбинация была эффективной: 8 из 11 больных к концу 24-недельного лечения ответили по критериям ACR20. При этом было зарегистрировано 2 серьезных побочных эффекта и 1 смерть (оцененные как не имеющие связи с препаратами) [60].

По данным Германского регистра RABBIT [61], полученным при анализе безопасности комбинации метотрексата или лефлуномида с разными блокаторами ФНО-α (всего 1769 больных), при лечении в сочетании с этанерцептом, адалимумабом или с инфликсимабом частота отмен составила соответственно 46%, 51% и 61,5%, а при комбинации лефлуномида с этими же препаратами — соответственно 53%, 63% и 67% (p > 0,05).

Уже в ходе открытых продолжений исследований с применением ритуксимаба на протяжении до 6 лет было установлено сохранение его эффекта в длительные сроки [62], а также возможность без потери эффекта и при хорошей переносимости использовать совместно с ритуксимабом другие БПВП (помимо метотрексата), в частности лефлуномид [63]. Имеются сообщения об использовании комбинации лефлуномида и ритуксимаба в реальной клинической практике. В одном из них [64] ритуксимаб присоединялся к неэффективной терапии лефлуномидом у 15 больных с высокой активностью РА, через 6 месяцев хороший и умеренный эффект по критериям EULAR развился у 80% больных, а также отмечено длительное сохранение эффекта одного курса ритуксимаба — в среднем 46 недель. За период наблюдения отмечено развитие 12 банальных инфекций и 1 серьезной кишечной инфекции. По данным J. Hensen и соавт. [65] развитие хорошего и удовлетворительного эффекта по критериям EULAR отмечено у 7 из 10 больных, получавших лефлуномид и ритуксимаб, в 2 случаях была отмена терапии из-за непереносимости, а у 5 больных эффект после 1 курса ритуксимаба сохранялся 6–30 месяцев.

По данным Российского регистра больных, получающих ритуксимаб (АРБИТР) [66], из 802 больных 44 пациента с высокой активностью РА (средний DAS28 6,2) получали ритуксимаб в комбинации с лефлуномидом. Развитие клинически значимого снижения DAS28 (на 1,6 балла) отмечено через 8 недель, а через 24 недели DAS28 = 3,8 балла. При сравнении групп больных, получавших ритуксимаб в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом, было получено: соответственно достижение низкой активности РА у 10,8% и 18,2% больных (р = 0,09), развитие ремиссии у 11,7% и 13,6% больных. Нежелательные реакции развивались с равной частотой: у 25,7% больных, получавших ритуксимаб и метотрексат, и у 21,7% больных, получавших ритуксимаб и лефлуномид.

Таким образом, в реальной клинической практике комбинация ритуксимаба и лефлуномида по эффективности и переносимости сопоставима с эффективностью и переносимостью комбинации ритуксимаба и метотрексата.

Комбинацию тоцилизумаба и лефлуномида можно оценить по результатам исследования TOWARD [67]. Метотрексат + плацебо получали 224 пациента, метотрексат + тоцилизумаб — 456, лефлуномид + плацебо — 50 и лефлуномид + тоцилизумаб — 78 пациентов. Эффект терапии по критериям ACR20 был примерно одинаков и составил в группе метотрексата 25% и 59%, а в группе лефлуномида — 18% и 65%. Переносимость терапии не менялась от вида БПВП.

В наблюдательном 6-месячном исследовании была сравнена эффективность и переносимость комбинации тоцилизумаба либо с МТ (n = 62), либо с лефлуномидом (n = 29) в лечении больных с активным РА, не ответивших на один или более БПВП и/или ГИБП [68]. Оценивались уменьшение активности РА, изменение функции больных, переносимость и профиль НЛР. К началу лечения группы были сопоставимы по основным клиническим и лабораторным параметрам, количеству ранее используемых БПВП и ГИБП. Через 6 месяцев достоверных различий в изменении активности РА и функции больных между группами не было. Серьезные НЛР были зарегистрированы у 11% и 10% больных, получавших комбинацию тоцилизумаба с МТ или лефлуномидом соответственно. Таким образом, лефлуномид по эффективности и переносимости может быть альтернативой МТ в комбинации с тоцилизумабом.

В совещании 18 экспертов [69] было высказано мнение об эффективности и переносимости комбинации лефлуномида и биологических агентов. Эксперты обсудили возможные ситуации для назначения комбинации лефлуномида и биологических агентов:

• при раннем тяжелом РА (5 из 18 экспертов);
• при быстром прогрессировании РА (14 из 18);
• при плохом прогнозе (4 из 18);
• при отсутствии ответа на БПВП (все 18);
• при отсутствии ответа на биологические агенты (11 из 18);
• при множественной непереносимости БПВП (14 из 18).

Оценка риска использования комбинированной терапии при РА, по мнению экспертов, представлена в табл. 4.

Таким образом, проведенные исследования, касающиеся комбинированной терапии лефлуномидом и биологическими агентами, позволяют сделать следующие выводы:

1. Комбинированная терапия лефлуномидом, инфликсимабом и другими биологическими агентами эффективна, хорошо переносится и может быть рекомендована пациентам, не отвечающим на монотерапию БПВП, или при быстром прогрессировании костной деструкции.
2. Мониторинг комбинированной терапии должен быть тщательным, так как возможно увеличение частоты побочных реакций.
3. При использовании комбинации лефлуномида и ингибиторов ФНО следует:
   • не использовать насыщающую (100 мг/сутки в течение 3 дней) дозу лефлуномида;
   • не назначать лефлуномид и ингибитор ФНО одновременно;
   • при низком риске развития побочных эффектов лефлуномид используют в дозе 20 мг/сутки;
   • при риске развития побочных эффектов или при назначении лефлуномида на фоне терапии ингибиторами ФНО лечение следует начинать с дозы 10 мг/сутки с последующим увеличением дозы (в течение 2–3 месцев) до 20 мг/сутки.

Для уточнения места лефлуномида в комбинированной терапии РА необходимы дополнительные контролируемые исследования, поскольку это может улучшить прогноз у больных с неблагоприятным течением РА.

Лефлуномид с успехом используется в лечении и других ревматических заболеваний: 1) псориатического артрита, эффект в отношении кожного псориаза и псориатического артрита показан в открытых исследованиях [70–73] и в РКИ [74]; 2) ювенильного ревматоидного артрита [75, 76]; 3) при АНЦА-ассоциированных васкулитах [77]. Появились единичные пилотные испытания лефлуномида при системной красной волчанке, показавшие его эффективность [78, 79], в том числе при люпус-нефрите [80]. В открытых исследованиях была показана эффективность лефлуномида при болезни Крона [81, 82]. Лефлуномид оказался эффективным препаратом при ревматической полимиалгии: полный или частичный эффект развивался у большинства больных, при этом удавалось уменьшить дозу ГК [83, 84]. Есть данные об эффективности лефлуномида при миастении гравис [85].

Особый интерес представляют данные о позитивном действии лефлуномида в отношении цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Известно, что ЦМВ инфекция является частой причиной смерти реципиентов при трансплантации органов, нередким инфекционным осложнением при массивной иммуносупрессивной терапии ревматических, онкологических заболеваний. В литературе появились данные об эффективности (противовирусной активности in vitro и in vivo) лефлуномида в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными препаратами в отношении ЦМВ инфекции [86–88]. Обсуждается даже возможность профилактизировать ЦМВ инфекцию назначением лефлуномида [89]

Таким образом, лефлуномид (Арава), созданный специально для лечения РА, способен оказывать эффект при различных ревматических и не ревматических состояниях.

Литература

1. Aletaha D., Neogi T., Silman A. J. et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative // Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1580–1588.
2. Smolen J. S., Aletaha D., Bijlsma J. W. J. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2010: 69: 631–637.
3. Nielen M. M., van Schaadenburg D., Reesnik H. W. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: A study of serial measurement in blood donors // Arthr Rheum. 2004; V. 50: 380–386.
4. Smolen J., Landewe R., Breedveld F. C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: EULAR 2013 update // Ann Rheum Dis. 2014; 73: 3, 492–509.
5. Singh J. A., Saag K. G., Bridges J. R. S. L. et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis // Arthritis Care Res. 2016, 68: 1–25.
6. Насонов Е. Л., Мазуров В. И., Каратеев Д. Е. и соавт. Проект Российских рекомендаций по лечению ревматоидного артрита // Научно-практ. ревматология. 2014, т. 52, № 5: 477–494.
7. Allaart C. F., Goekoop-Ruiterman Y. P. M., Vries-Bouwstra J. K. et al. Aiming at low disease activity in rheumatoid arthritis with initial combination therapy or initial monotherapy strategies: the BeSt study // Clin Exp Rheum. 2006; 24 (Suppl 43): S77–S82.
8. Boers M. COBRA combination therapy in daily practice — getting back to the future // Rheumatol. 2008; 7: 1–2.
9. Van Vollenhoven R. F., Geborek P., Forslind K. et al. Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the randomised, non-bllinded, parallel-group Swefot trial // Lancet. 2012; 379: 1712–1720.
10. De Jong P. H., Hazes J. M., Barandregt P. J. et al. Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate monotherapy: first results of the tREACH trial // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72–78.
11. Moreland L. W., O’Dell J. R., Paulus H. E. et al. A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial // Arthr Rheum. 2012; 64: 2824–2835.
12. Lerialo-Repo M., Kautainen H., Laasonen L. et al. Infliximab for 6 months added of combination therapy in early rheumatoid arthritis: 2-year results from an investigator-imitated, randomized, double-blind, placebo-controlled study (the NEO-Raco Study) // Ann Rheum Dis. 2013; 72: 851–857.
13. Odell J. R., Mikus T. R., Taylor T. H. et al. Therapies for Active Rheumatoid Arthritis after Methotrexate failure // N Engl J Med. 2013; 369: 307–318.
14. Gaujoux-Viala C., Nam J. L., Ramiro S. et al. Efficacy of conventional synthetic disease-modifying drugs, glucocorticoids and tofacitinib — a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2014; 73: 510–515.
15. Klarenbeek N. B., Gulter-Yukel M., van der Kooij S. M. et al. The impact of four dynamic, goal-steered treatment strategies on the –year outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study // Ann Rheum Di. 2011; 70: 1039–1046.
16. De Jong P. H. P. D., Hazes J. M., Luime J. J. et al. Randomised comparison of triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy // Ann Rheum Dis. 2013; 72 (Suppl 3): 113.
17. Donahue K., Gartlehner G., Jonas D. E. et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis // Ann Int Med. 2008; 148: 124–134.
18. Osiri M., Shea B., Robimson V. et al. Leflunomide for the treating rheumatoid arthritis // Cochrane Database Syst Rev. 2003: CD002047. [PMID: 12535423].
19. Scott D. I., Smolen J., Kalden J. R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double bland, placebo controlled trial versus sulfasalazine // Ann Rheum Dis. 2001; 60: 913–923.
20. Smolen J. S., Kalden J. R., Scott D. L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicenter trial. European Leflunomide Study Group // Lancet. 1999, 353: 259–266.
21. Golicki D., Newada M., Lis J. et al. Leflunomide in monotherapy of rheumatoid arthritis: meta-analysis of randomized trials // Pol. Arch. Med. Wewn. 2012; 122: 22–32.
22. Conway R., Low C., Coughlan R. J., O’Donnell M. J., Carey J. J. Leflunomide Use and Risk of Lung Disease in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Literature Review and Metaanalysis of Randomized Controlled Trials // J Rheumatol. 2016; 43: 855–860.
23. Scott D. I., Smolen J., Kalden J. R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double bland, placebo controlled trial versus sulfasalazine // Ann Rheum Dis. 2001; 60: 913–923.
24. Emery P., Breedveld F. C., Lemmel E. M., Kaltwasser J. P., Dawes P. T., Gomor B. et al. A comparation of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2000; 39: 655–665.
25. Strand V., Cohen S., Shiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate // Arch Inter Med. 1999; 159: 2542–2550.
26. Чичасова Н. В., Чижова К. А., Иголкина Е. В. и соавт. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита (Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения // РМЖ. 2004; т. 12, № 2: 124–128.
27. Scott D. L., Schattenkirchner M., Smolen J. S. et al. Efficacy of leflunomide vs placebo vs sulfasalazine in rheumatoid arthritis: effect of disease duration // Arthritis Rheum. 1998: 41, S155 Abstract.
28. Балабанова Р. М., Олюнин Ю. А. Монотерапия лефлуномидом у больных ранним ревматоидным артритом (результаты российского национального исследования Арава моно) // Научно-практическая ревматология. 2012; 52 (3): 13–18.
29. Cohen S., Weaver A., Schiff M., Strand V. Two-year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methotrexate // Arthr Rheum. 1999; 159: 2542–2550.
30. Чичасова Н. В., Бродецкая К. А., Иголкина Е. В., Имаметдинова Г. Р., Насонов Е. Л. Опыт длительного применения лефлуномида (препарат Арава) у больных активным ревматоидным артритом // РМЖ. 2005; т. 13, № 8: 518–524.
31. Чичасова Н. В., Чижова К. А., Иголкина Е. В. и соавт. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита — АРАВА (лефлуномид): опыт многомесячного применения // РМЖ. 2004; 12 (2): 124–128.
32. Kalden J. R., Schattenkirchen M., Sorensen H. et al. Efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year follow-up // Arthr Rheum. 2003; 48: 1513–1520.
33. Sharp J. T., Strand V., Leung H., Hurley F., Loew-Friedrich I. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group // Arthritis Rheum. 2000; 43: 495–505.
34. Soliman M. M., Ashcroft D. M., Watson K. D. et al. Impact of concomitant use of DMARD’s on the persistence with anti-TNF therapies in patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologic Register // Ann Rheum Dis. 2011; 70: 583–589.
35. Listing J., Strangfeld A., Rau R. et al. Clinical and functional remission: even though biological are superior to conventional DMARDs overall success rates remain low-results from RABBIT, the German biologics register // Arthr Res Ther. 2006; 8: R66.
36. Askling J., Fored C. M., Brandt L. et al. Time-depended increase in risk hospitalization with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists // Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1339–1344.
37. Mariette X., Gottenberg J. E., Ravaud P. et al. Registries in rheumatoid arthritis and autoimmune diseases: data from French registries // Rheumatology (Oxford). 2011; 50: 222–229.
38. Lee S. J., Chang H., Yazki Y. et al. Utilization trends of tumor necrosis factor inhibitors among patients with rheumatoid arthritis in a United States observational cohort study // J Rheumatol. 2009; 36: 1611–1617.
39. Yazici Y., Shi N., John A. Utilization of biological agents in rheumatoid arthritis in the Unated States: analysis of prescribing patterns in 16752 newly diagnosed patients and patients new to biologic therapy // Bull NYU Hosp Jt Dis. 2008; 66: 77–85.
40. Engel-Nitz N. M., Ogale S., Kulakodlu M. Use of anti-tumor necrosis factor monotherapy and adherence with non-biologic disease-modifying drugs in combination with anti-tumor necrosis factor therapy among rheumatoid arthritis patients in a real-world setting // Arthr Rheum. 2012; 64: S165.
41. Aletaha D., Stamm T., Karpal T. et al. Survival and effectiveness of leflunomide compared with methotrexate and Sulphasalazine in rheumatoid arthritis: a matched observational study // Ann Rheum Dis. 2003; 62: 944–951.
42. De La Mata J., Blanco F. J., Gomez-Reino J. J. et al. Survival analysis to disease-modifying antirheumatic drugs in Spanish rheumatoid arthritis patients // Ann Rheum Dis. 1995; 54: 881–885.
43. Grove M. L., Hassell A. B., Hay E. M. et al. Adverse reaction to disease-modifying anti-rheumatic drugs in clinical practice // Q J Med. 2001; 94: 309–319.
44. Papadopoulos N. G., Almanos Y., Papadopulos I. A. et al. Disease modifying antirheumatic drugs in early rheumatoid arthritis: a long-term observational study // J Rheumatol. 2002; 29: 261–266.
45. Galando-Rodriguez G., Vina-Zubieta J. A., Russell A. S. et al. Disappointing long-term results with disease modifying antirheumatic drugs: a practice based study // J Rheumatol. 1999; 26: 2337–2343.
46. Morand E. F., McCloud P. I., Littlejohn G. O. et al. Life table analysis of 879 treatment episodes with slow acting antirheumatic drugs in community rheumatology practice // J Rheumatol. 1992; 19: 704–708.
47. Fitzpatrick J. D., Goudie C. T., Badcock A. et al. How well do patients with rheumatoid arthritis tolerate methotrexate? A retrospective review of discontinuation data from large UK cohort. EULAR Annual Meeting, 69 June 2012, Berlin, Germany, 2012.
48. Elkaym O., Yaron I., Shirazi I., Judovitch R., Capsi D., Yaron M. Active leflunomide metabolite inhibits interleukin 1 beta, tumor necrosis factor alpha, nitric oxide, and metalloproteinase-3 production in activated human synovial tissue cultures // Ann Rheum Dis. 2003; V.62: 440–443.
49. Cuoto M., Sulli A., Ghiorzo P. et al. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2003; 62: 297–302.
50. Cutolo M., Sulli A., Ghiorzo C. et al. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patient with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2003; 62: 297–302.
51. Bingham S. J., Buch M. H., Kerr M. A. et al. Induction of antinuclear antibodies in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and leflunomide« // Arthr. Rheum. 2004, 50: 4072–4073
52. Kalden J. R., Antoni C., Alvaro-Gracia J. M. et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis // J. Rheum. 2005, 32: 1620–1631.
53. Finckh A., Dehler S., Gabay C. Effectiveness of leflunomide as co-therapy of TNF inhibitors in rheumatoid arthritis. A population based study // Ann. Rheum. Dis. 2008, V. 69: 136–141.
54. Antanassioni C. Efficacy and safety of combination leflunomide and infliximab in patients with refractory rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 2005, 51, Suppl.: S. 76–77.
55. Kiely P. D., Johnson L. M. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open-label study // Rheum. (Oxf.), 2002, 41: 631–637.
56. Antoni C., Manger B. Treatment of rheumatoid arthritis with TNF alpha-antagonist // Z. Rheum. 2003, 62: 235–239.
57. Flendrie M., Creemers M. C., Welsing P. M., van Real P. L. The influence of previous and concomitant leflunomide on the efficacy and safety of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis: a longitudinal observation study // Rheum. Oxford. 2005, 44: 472–478.
58. Van Riel P. Insights from Dutch DMARD and biological registries. In: Rheumatoid arthritis: optimizing management trough education. Abstr. Book, 17–18 March 2007, Vienna, Austria, p. 16–17.
59. Mariette X., Bijlsma J. W. J., Herold M. et al. Efficacy evaluation of Adalimumab (Humira) in combination with single and multiple disease modifying antirheumatic drugs in the REACT trial. Pres. at The Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2004 // Ann. Rheum. Dis. 2005, 64 (Suppl. 3): 424, SAT0048.
60. Furst D. E., Schiff M. H., Fleischmann R. M. et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis) // J. Rheum. 2003, 30: 2563–2571.
61. Strangfeld A., Hierse F., Kekow J., von Hinueber U., Tony H. P., Dockhorn R., Listing J., Zink A. Comparative effectiveness of tumour necrosis factor alpha inhibitors in combination with either methotrexate or leflunomide // Ann Rheum. Dis. 2009; 68: 1856–1862.
62. Van Vollenhoven R. F., Emery P., Bingham III C. O. et al. Long-term safety of rituximab: 6-year follow-up of the RA clinical trial and re-treatment population // Arthr. Rheum. 2008; 58 (suppl. 9): s300.
63. Vital E. M., Dass S., Rawstron A. C. et al. Combination rituximab and leflunomide produces lasting responses in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2008; 67 (suppl II): 90.
64. Vital E., Dass S., Rawstrone A., Emery P. Combination rituximab and leflunomide produces lasting responses in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2008, 67 (suppl. II): 90.
65. Henes J., Schedel J., Kanz L. et al. Rituximab and concomitant leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis // Rheum. Int. 2010, 30: 709–712.
66. Насонов Е. Л., Лукина Г. В., Сигидин Я. А. Комбинированная терапия ритуксимабом и лефлуномидом при ревматоидном артрите (предварительные результаты российского регистра АРБИТР) // Научно-практическая ревматология. 2011, № 1, 16–20.
67. Genovese M., McKay J., Nasonov E. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tozilisumab reduced disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs // Arthr. Rheum. 2008, 58: 2968–2980.
68. Narváez J., Díaz-Torné C., Magallares B. Comparative effectiveness of tocilizumab with either methotrexate or leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis // PLoS ONE. 2015; 10: e0123392.
69. Smolen J. S. Practical management of rheumatoid arthritis patients treated with leflunomide. An international expert panel meeting // J. Rheum. 2004; Suppl. 71: 1–12.
70. Liang G. C., Barr W. G. Leflunomide for refractory psoriasis and psoriatic arthritis // J Clin Rheum. 2001; 7: 366–370.
71. Reich K., Hummel K. M., Beckmann I. et al. Treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with leflunomide // Br J Dermat. 2002, 146: 335–336.
72. Tlaculo-Parra J. A., Guevara-Gutierrez E., Rodriguez-Catellanos M. A. et al. Leflunomide in the treatment of psoriasis: results of a Phase II open trial // Br J Dermat. 2004; 150: 970–976.
73. Assiri, Thavanewaran A. A., Kalman-Lamb G. et al. The effectiveness of leflunomide in psoriatic arthritis // Clin Exp Rheum. 2014; 32: 728–731.
74. Kaltwasser J. P., Nash P., Gladman D. et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis. A multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial // Arthr Rheum. 2004; 50: 1939–1950.
75. Martini G., Zulian F. Juvenile idiopathic arthritis and future treatment option // Expert Jpin Pharmacother. 2006; 7: 387–399.
76. Алексеева Е. И., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. Этиология. Патогенез. Клиника. Алгоритмы диагностики и лечения. М.: Веди, 2007. С. 246–249.
77. Metzler C., Fink C., Lampracht P. et al. Maintenance of remission with leflunomide in Wegener’s granulomatosis // Rheum. 2004; 433: 315–320.
78. Remer C. F., Weisman M. H., Wallace D. I. Benefits of leflunomide in systemic lupus erythematosis: a pilot observation study // Lupus. 2001; 10: 480–483.
79. Tam L.-S., Li E. K., Wong C.-K. et al. Double-blind, randomized, controlled pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosis // Lupus. 2004; 13: 601–604.
80. Cao H., Rao Y., Liu L. et al. The Efficacy and Safety of Leflunomide for the Treatment of Lupus Nephritis in Chinese Patients: Systematic Review and Meta-Analysis // PLoS ONE. 2015; 10: e0144548.
81. Prajapati D. N., Knoch J. F., Emmons J. et al. Leflunomide treatment of Crohn’s disease patients intolerant to standard immunomodulator therapy // J Clin Gastroent. 2003, 3: 125–128.
82. Holtmann M. H., Gerts A. L., Weinman A. et al. Treatment of Crohn’s disease with leflunomide as second-line immunosuppression: a phase 1 open-label trial on efficacy, tolerability and safety // Dig Di Sci. 2008; 53: 10.
83. Adizie T., Christidis D., Dharmapaliah C. et al. Efficacy and tolerability of leflunomide in difficult-to-treat polymyalgia rheumatica and giant cell arteriitis: a case series // Int J Clin Pract. 2012; 66: 906–909.
84. Diamantopoulos A. P., Hetland H., Myklebust G. Leflunomide as a corticosteroid-sparing agent in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: a case series // Biomed Res Int. 2013; 2013: 120638.
85. Chen P., Feng H., Deng J. et al. Leflunomide treatment in corticosteroid-dependent myasthenia gravis: an open-label pilot study // J Neurol. 2016; 263: 83–88.
86. Mori N., Vanichanan J., Tverdek F. et al. Use of Leflunomide in the Treatment of Recalcitrant CMV Infection in Immunocompromised Patients // Biol blood marrow Transpl. 2014; 20, Suppl: S242-S242.
87. Chacko B., John G. T. Leflunomide for cytomegalovirus: bench to bedside // Transl Infect Dis. 2012; 14: 1111–1120.
88. Orden A. O., Chuluyan J. C., Colombini A. C., Barbera R. F. Leflunomide use in a cytomegalovirus infection of a patient with dermatomyositis // Rheumatol Int. 2012; 32: 273–275.
89. Lu C. H., Tsai J. H., Wu M. Z. et al. Can leflunomide play a role in cytomegalovirus disease prophylaxis besides its antirheumatic effects? // Antivir Ther (London). 2015; 20: 93–96.

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: kafedrarheum@yandex.ru