Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов у больных ревматологического профиля с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями

Современную клиническую практику трудно представить без нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (НПВП), сочетающих в себе противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий эффекты. Этот класс препаратов широко используется при различных ревматологических заболеваниях (РЗ), которые имеют высокую распространенность в Российской Федерации, — ими страдают более 16 млн человек. В структуре РЗ лидирующую позицию занимает остеоартрит (ОА) (более 4 млн человек), далее следуют ревматоидный артрит (РА) (около 280 тысяч больных), остеопороз (более 150 тысяч больных) и спондилопатии (около 90 тысяч больных) [1, 2].

Большая распространенность различных РЗ во всех возрастных группах, в том числе у лиц пожилого и старческого возраста, тенденция к прогрессированию и хронизации течения, ранняя инвалидизация больных, негативное влияние заболеваний на качество жизни пациентов делают РЗ серьезной медико-социальной проблемой, требующей особого внимания со стороны практикующих врачей [3].

Коморбидность в ревматологии

Особенностью течения РЗ в старших возрастных группах является частое наличие различных коморбидных заболеваний и состояний, которые оказывают дополнительное негативное влияние на течение заболевания, на качество жизни, на прогноз и, что не менее важно, зачастую затрудняют проведение эффективной и безопасной фармакотерапии. Последнее напрямую связано с часто встречающейся у этих больных необоснованной полипрагмазией, потенциально опасными межлекарственными взаимодействиями и, как следствие, высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

У больных старшего возраста наиболее частым коморбидным фоном при РЗ, прежде всего при остеоартрите, являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), такие как артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), а также ожирение и сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа) [4]. Так, при ОА ожирение встречается в 2,25 раза чаще, а ИБС в 1,73 раза чаще, чем у больных без ОА [5]. У больных с РА часто встречаются АГ, дислипидемия, переломы костей различной локализации, ИБС и СД 2-го типа [6].

Следует отметить, что и АГ, и дислипидемия, и ожирение, часто встречающиеся у больных с различными РЗ, по сути являются компонентами метаболического синдрома (МС) — совокупности факторов риска ССЗ и СД 2-го типа, имеющих общие патогененетические механизмы, в основе которых лежат инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [7]. Клинические проявления МС чрезвычайно многообразны, и к ним относятся, помимо вышеперечисленных, также жировая дистрофия печени, нарушения пуринового обмена, синдром поликистозных яичников, заболевания периферических сосудов, цереброваскулярные заболевания, эректильная дисфункция и хронические заболевания почек [8].

Высокая распространенность МС среди пациентов с РЗ по сравнению с общей популяцией объясняется общностью патогенеза отдельных компонентов МС и РЗ. Так, доказано, что жировая ткань способна вырабатывать огромное количество биологически активных веществ — адипокинов, оказывающих влияние напрямую или через различные нейроэндокринные механизмы на различные процессы в организме человека. В частности, изучение таких адипокинов, как лептин, адипонектин, висфатин и резистин, показало их роль в патогенезе как сердечно-сосудистых (СС), так и ревматологических заболеваний [9].

Общая характеристика НПВП

НПВП — большая гетерогенная группа лекарственных средств (ЛС), обладающих обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами.

В настоящее время в клинической практике известно более 20 различных представителей этой группы, имеющих различия по химической структуре, особенностям механизма действия, показаниям к применению и переносимости.

Механизм действия всех НПВП основывается на ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), и тем самым нарушается образование синтеза простагландинов, которые являются важными физиологическими и патологическими медиаторами. Простагландины принимают участие в таких процессах, как боль, воспаление, гипертермия, онкогенез, остеопороз, регуляция работы почек и т. д. Из арахидоновой кислоты с участием ЦОГ образуется простагландин H₂, который является предшественником таких простагландинов, как тромбоксан (TxA₂), простациклин (PGI₂), D₂, E₂ и F₂ (рис. 1).

Известно две основные изоформы ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Выделение в экспериментальных условиях третьей изоформы ЦОГ-3 как варианта ЦОГ-1 остается дискутабельным [12, 13]. Первая изоформа ЦОГ-1 синтезируется постоянно и работает по универсальному механизму, т. е. независимо от того, в каком органе или ткани идет синтез. Синтез второй изоформы ЦОГ-2 стимулируется различными факторами воспаления (липополисахариды, интерлейкины, ФНО-α) в различных клетках организма человека, таких как эндотелий, остеокласты, синовиоциты, моноциты и макрофаги [10].

Основные фармакодинамические свойства НПВП — это противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающие эффекты, обеспечиваются посредством ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [14, 15]. И именно ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2 обусловлены основные нежелательные реакции на фоне применения НПВП. Простагландины PGE₂ и PGI₂, которые синтезируются с участием ЦОГ-1 в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), являются цитопротекторами слизистой оболочки за счет снижения секреции париетальными клетками желудка соляной кислоты, улучшения кровотока и стимуляции выработки слизи. Кроме того, с участием ЦОГ-1 происходит синтез тромбоксана TxA₂ в тромбоцитах, обладающего вазоконстриктивными и проагрегантными свойствами. НПВП, блокируя синтез ЦОГ-1, могут приводить к повреждению слизистой оболочки желудка и кишечника и нарушению агрегации тромбоцитов. Таким образом, НПВП увеличивают риск развития таких серьезных желудочно-кишечных заболеваний, как воспаление, кровотечение и пенетрация желудка или кишечника. Риск развития таких осложнений выше у людей пожилого возраста и не зависит от длительности применения ЛС [16].

НПВП принято разделять на три группы (табл. 1):

• традиционные — неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2;
• селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые в меньшей степени оказывают влияние на ЦОГ-1;
• высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, практически не действующие на ЦОГ-1.

Селективность НПВП в отношении изоформ ЦОГ принято оценивать по отношению степени ингибирования ЦОГ-1 к ЦОГ-2 (коэффициент селективности). Селективными ингибиторами ЦОГ-2 являются те НПВП, у которых данный коэффициент более 5, высокоселективными ингибиторами — если данный коэффициент более 50. НПВП, которые имеют высокую селективность в отношении ЦОГ-2, получили название коксибов (от англ. сyclo-oxygenase, сокращенный вариант COX).

В настоящее время на рынке лекарственных средств по статистике продаж самыми популярными из НПВП являются препараты первых двух групп — ибупрофен, кеторолак, диклофенак, нимесулид, мелоксикам, кетопрофен, индометацин [17].

Несмотря на значимость фармакологических эффектов НПВП и их широкое применение в клинической практике, следует помнить о потенциальном риске развития НЛР, в том числе и серьезных, таких как желудочно-кишечные кровотечения, острый инфаркт миокарда, острая почечная недостаточность и др. Чаще всего встречающиеся НЛР при приеме НПВП развиваются со стороны ЖКТ — 10–50%, со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) — до 5%, мочевыделительной системы — до 5% и др. [18].

Кардиоваскулярные осложнения при приеме НПВП

Учитывая высокую распространенность коморбидности сердечно-сосудистых и ревматических заболеваний, особую актуальность имеют вопросы кардиоваскулярной токсичности НПВП, а также безопасности сопутствующей фармакотерапии. Следует вспомнить, что первоначально разработка селективных ингибиторов ЦОГ-2 была направлена на преодоление ограничений применения НПВП из-за риска развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ, однако внедрение в клиническую практику коксибов столкнулось с другой проблемой безопасности при длительном применении — увеличением риска сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта [19].

В основе повышения риска тромботических осложнений на фоне селективных ингибиторов ЦОГ-2 лежит нарушение баланса между тромбоксаном и простациклином, регулирующими эндотелиальную функцию и агрегацию тромбоцитов. Селективные коксибы за счет избирательной блокады ЦОГ-2 нарушают баланс между уровнем тромбоксана и простациклина, что является основой для развития тромботических осложнений, однако результаты последующих клинических наблюдений показали, что и на фоне применения неселективных НПВП также повышается риск сердечно-сосудистых осложнений [20, 21].

Возрос интерес к влиянию НПВП на ССС после изъятия с рынка высокоселективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба в связи с увеличением риска фатальных СС-событий. Встал вопрос о безопасности других НПВП, как традиционных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Многолетний опыт применения различных НПВП во всем мире показал, что они оказывают неблагоприятное влияние на артериальное давление (АД), повышают риск развития тромботических осложнений и фибрилляции предсердий (ФП).

Современные международные рекомендации, основанные на результатах долгосрочных клинических исследований, ограничивают применение и коксибов, и неселективных НПВП у больных ИБС, инсультом или наличием высокого риска развития ИБС [22, 23].

Адекватный контроль АД один из важнейших факторов, влияющих на прогноз ССЗ. Было доказано, что НПВП способствуют повышению АД и снижают эффективность антигипертензивной терапии [24].

Другой нежелательной реакцией на фоне длительного применения НПВП является нарушение почечной функции, поскольку обе изоформы ЦОГ играют значимую роль в регуляции работы почек. Простагландины регулируют тонус сосудов, поддерживают нормальный кровоток, что является необходимым для поддержания нормальной функции почек. В настоящее время известно, что ингибирование ЦОГ-1 приводит к снижению клубочковой фильтрации, а ингибирование ЦОГ-2 замедляет реабсорбцию натрия у здоровых добровольцев и у людей пожилого возраста. Все это приводит к НПВП-индуцированному электролитному дисбалансу, который встречается почти у четверти больных, в сочетании со снижением уровня сосудорасширяющего простациклина приводит к увеличению АД и, следовательно, увеличивает риск осложнений со стороны ССС. Снижением уровня простациклина, участвующего в регуляции ренин-ангионтензин-альдестероновой системы, объясняется и развитие гиперкалиемии [25, 45].

По данным метаанализа селективные ингибиторы ЦОГ-2 увеличивают риск развития почечной недостаточности и аритмии [26].

Еще один механизм действия НПВП на ССС был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях: ингибирование сосудистой ЦОГ-2 НПВП приводило к более низкому содержанию PG М-I (основного метаболита простациклина) в моче и ассоциировалось с повышением риска гипертонии и тромбозов. Именно дисбаланс между TxA₂ и простагландинами с антитромботической активностью приводит к увеличению риска тромботических осложнений. К тому же снижение уровня простагландинов, участвующих в активации NO-синтетазы, и как следствие снижение биосинтеза оксида азота также способствуют дестабилизации АД.

Также одним из механизмов повышения АД может быть повышение периферического сопротивления, вследствие НПВП-ассоциированного склерозирования артерий [27].

Влияние НПВП на кальций-активируемые калиевые каналы также может способствовать развитию кардиоваскулярных осложнений [28].

Многочисленные исследования указывают на повышенный риск развития ФП, связанный с применением НПВП [29]. Механизм развития данного феномена до конца не изучен. Отмечено, что риск развития ФП выше у пациентов, принимающих НПВП более одного года [30].

И хотя все вышеописанные механизмы воздействия на ССС характерны для всех НПВП, независимо от ЦОГ-селективности, есть некоторые препараты, которые проявляют большую токсичность, чем другие. По наблюдениям, среди популярных НПВП диклофенак демонстрирует самый высокий риск развития осложнений со стороны ССС [31]. Однако считается, что низкие терапевтические дозы НПВП безопасны для назначения больным, не имеющим в анамнезе серьезных заболеваний почек и ССС. Более того, низкие дозы некоторых НПВП, таких как ибупрофен и напроксен, обладают антитромботической активностью. В свою очередь, высокие дозы НПВП, за исключением напроксена, ассоциируются с риском развития острого инфаркта миокарда.

По имеющимся на сегодняшний день данным наиболее безопасными НПВП являются амтолметин гуацил, напроксен и целекоксиб [32, 33, 46].

Особый интерес среди них представляет неселективный ингибитор ЦОГ — амтолметин гуацил, имеющий сопоставимую с другими НПВП эффективность, при этом не имеющий серьезных побочных эффектов со стороны ССС и ЖКТ [33–36]. На нашем фармацевтическом рынке он представлен препаратом Найзилат. Найзилат обладает всеми характерными для НПВП свойствами: противовоспалительное, жаропонижающее, обезболивающее, а также хорошим профилем безопасности, принципиально отличающим его от других НПВП. Главное отличие состоит в том, что препарат обладает защитным действием на слизистую ЖКТ, и реализуется оно за счет стимуляции рецепторов капсакаина и последующего высвобождения оксида азота.

По данным ряда клинических исследований и проведенного на их основе метаанализа амтолметин гуацила не уступает другим НПВП (диклофенак, пироксикам, напроксен, индометацин, ибупрофен и др.), однако по эффективности превосходит их по параметрам безопасности и профилю переносимости. Так, при приеме амтолметин гуацила ниже частота развития НЛР, особенно со стороны ЖКТ (подтверждено при эндоскопических исследованиях) [37], нет значимого влияния на уровень АД [38]. Чрезвычайно важным представляется и тот факт, что, в отличие от селективных ЦОГ-2 НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов [39], амтолметин гуацила обладает сравнимой с действием АСК антитромбоцитарной активностью [40]. Благодаря наличию этого фармакологического эффекта препарат может являться препаратом выбора для пациентов.

Наличие антитромбоцитарной активности и уникальный механизм защиты желудка, а также хорошая переносимость при длительных курсах терапии позволяют рассматривать амтолметин гуацила в качестве препарата выбора из группы НПВП у больных ревматологического профиля с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, с наличием факторов сердечно-сосудистого риска и другой соматической патологией (в частности, желудочно-кишечного тракта).

Фармакогенетические аспекты выбора НПВП

Главным принципом рациональной фармакотерапии является максимальная ее эффективность в сочетании с безопасностью. Эти параметры зависят от множества факторов, среди которых большое значение имеет функциональное состояние печени. Особенно важно это в отношении тех ЛС, которые метаболизируются в печени с участием целого ряда различных ферментов биотрансформации. Большое количество ЛС метаболизируются через систему цитохрома Р450, в том числе и НПВП. Генетические особенности пациентов также имеют важное значение в первую очередь для лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит с участием изоферментов цитохрома Р450, различными аллельными вариантами которых и объясняется разнообразие фармакологических ответов у разных пациентов [41]. Знание генетических особенностей организма позволит практикующему врачу индивидуализировать фармакотерапию и персонализированно подходить к выбору ЛС и режима дозирования у каждого конкретного пациента, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию. Такой подход позволит снизить частоту развития НЛР на лекарства, что напрямую связано с показателями приверженности пациентов к лечению. Для разных групп ЛС существуют свои гены-кандидаты, полиморфизмы в которых определяют фармакологический ответ и, следовательно, эффективность и безопасность фармакотерапии. Гены-кандидаты могут определять фармакокинетику (ферменты биотрансформации, транспортеры) и фармакодинамику (рецепторы, ферменты, ионные каналы, липопротеины, белки клеточного цикла, сигнальные белки, факторы свертывания) ЛС [41].

Для оценки эффективности и безопасности НПВП наиболее клинически значимо изучение гена-кандидата CYP2C9 [42].

Большинство НПВП являются субстратами CYP2C9, т. е. они метаболизируются с участием данного изофермента, и многие препараты, влияющие на активность CYP2C9 (индукторы или ингибиторы), могут менять фармакологический ответ на НПВП (рис. 2).

Имеет значение также полиморфизм гена CYP2C9. Так, у пациентов с аллельными вариантами CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечаются более высокие значения максимальной концентрации НПВП в крови и увеличение периода полувыведения по сравнению с носителями CYP2C9*1/1 и, как следствие, выше риск развития НЛР [43] (рис. 3).

Наличие поражений печени различной этиологии, в том числе имеющих место у больных с МС, также может нарушать процессы трансформации лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит в печени, изменять активность изоферментов цитохрома Р450 и, как следствие, изменять фармакологический ответ на НПВП [44], т. е. у больных с МС выше риск развития НЛР или низкой эффективности терапии.

Межлекарственные взаимодействия НПВП

Еще один важный аспект фармакотерапии — это анализ межлекарственных взаимодействий НПВП с другими классами ЛС, также широко используемых у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Из антигипертензивных препаратов НПВП взаимодействуют практически со всеми, кроме антагонистов кальция (табл. 2).

Гиполипидемические препараты (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы или статины, секвестранты желчных кислот, эзетимиб, фибраты, никотиновая кислота, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты) не взаимодействуют с НПВП.

Из препаратов, используемых для лечения ишемической болезни сердца, клиническую значимость могут иметь межлекарственные взаимодействия с антитромботическими препаратами (клопидогрелом, АСК) (табл. 3).

При ФП и других видах аритмий могут быть назначены антиаритмики различных классов, а также антикоагулянты, такие как варфарин и новые оральные антикоагулянты (НОАК). Потенциально возможные результаты взаимодействия НПВП с данными ЛС представлены в табл. 4.

Сахарный диабет 2-го типа — одно из самых серьезных проявлений метаболического синдрома, требующих обязательной и постоянной фармакотерапии. Из всех сахароснижающих препаратов неблагоприятные лекарственные взаимодействия возможны только с производными сульфонилмочевины (усиление гипогликемического эффекта) (табл. 5).

Заключение

Таким образом, широкое распространение в клинической практике коморбидных состояний и заболеваний, среди которых большую распространенность имеют ревматические заболевания и метаболический синдром, определяют необходимость выбора оптимальной фармакотерапии. В вопросах рационального выбора НПВП у ревматологических больных с коморбидными заболеваниями остается еще много нерешенных вопросов.

Наличие антитромбоцитарной активности и уникальный механизм защиты желудка, а также хорошая переносимость при длительных курсах терапии позволяют рассматривать амтолметин гуацила в качестве препарата выбора из группы НПВП у больных ревматологического профиля с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, с наличием факторов сердечно-сосудистого риска и другой соматической патологией (в частности, желудочно-кишечного тракта).

Перспективным также представляется поиск новых подходов к прогнозированию и профилактике возможных НЛР при применении различных НПВП в зависимости от функциональных показателей печеночного метаболизма.

Литература

1. Балабанова Р. М., Эрдес Ш. Ф. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012–2013 гг. // Научно-практическая ревматология. 2015; 53 (2): 120–124.
2. Каратеев А. Е., Насонов Е. Л., Яхно Н. Н. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике» // Современная ревматология. 2015.
3. Насонова В. А., Фоломеева О. М., Эрдес Ш. Ф. Ревматические заболевания в Российской Федерации в начале XXI века глазами статистики // Терапевтический архив. 2009; (6): 5–10.
4. Rosemann T., Laux G., Szecsenyi J. Osteoarthritis: quality of life, comorbidities, medication and health service utilization assessed in a large sample of primary care patients // J Orthop Surg Res. 2007, Jun 30; 2: 12.
5. Kadam U. T., Jordan K., Croft P. R. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control study of general practice consulters in England and Wales // Ann Rheum Dis. 2004 Apr; 63 (4): 408–414.
6. Панафидина Т. А., Кондратьева Л. В., Герасимова Е. В. и др. Коморбидность при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. 2014; 52 (3): 283–289.
7. Reaven G. M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance inhuman disease // Diabetes. 1988; 37: 1595–1607.
8. Lam D. W., LeRoith D. Metabolic Syndrome. [Updated 2015 May 19]. In: De Groot L. J., Beck-Peccoz P., Chrousos G. et al., editors. Endotext.
9. Abella V., Scotece M., Conde J. et al. Adipokines, metabolic syndrome and rheumatic diseases // Journal of Immunology Research. 2014; 2014: 14.
10. Rao P., Knaus E. E. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): Cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond // J. Pharm. & Pharm. Sci. 2008, 11, 81s–110s.
11. Herndon C. M., Hutchison R. W., Berdine H. J. et al. Management of Chronic Nonmalignant Pain with Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Joint Opinion Statement of the Ambulatory Care, Cardiology, and Pain and Palliative Care Practice and Research Networks of the American College of Clinical Pharmacy // Pharmacotherapy. 2008; 28 (6): 788–805.
12. Simmons D. L. Variants of cyclooxygenase-1 and their roles in medicine // Thromb Res. 2003, Jun 15; 110 (5–6): 265–268.
13. Chandrasekharan N. V., Hu Dai, Lamar Turepu Roos K., Nathan K. Evanson, Joshua Tomsik, Terry S. Elton, Daniel L. Simmons. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression PNAS published September 19, 2002, 10.1073/pnas.162468699.
14. Zidar N., Odar K., Glavac D., Jerse M., Zupanc T., Stajer D. Cyclooxygenase in normal human tissues — is COX-1 really a constitutive isoform, and COX-2 an inducible isoform? // J Cell Mol Med. 2009 Sep; 13 (9 B): 3753–3763.
15. Khan K. N., Stanfield K. M., Dannenberg A., Seshan S. V., Baergen R. N., Baron D. A. et al. Cyclooxygenase-2 expression in the developing human kidney // Pediatr Develop Pathol. 2001, Sep-Oct; 4 (5): 461–466.
16. Henry D., Lim L. L.-Y., Rodriguez L. G. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis // BrMed J. 1996: 312: 1563–1566.
17. Барскова В. Г. Что нам дает изучение статистики продаж нестероидных противовоспалительных препаратов в Российской Федерации? // Современная ревматология. 2011, № 3, с. 68–72.
18. Harirforoosh S., Asghar W., Jamali F. Adverse Effects of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update of Gastrointestinal, Cardiovascular and Renal Complications // J Pharm Pharm Sci. 2013; 16 (5): 821–847.
19. Solomon S. D., Wittes J., Finn P. V. et al. For the Cross Trial Safety Assessment Group. Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials: the cross trial safety analysis // Circulation. 2008; 117 (16): 2104–2113.
20. Gislason G. H., Jacobsen S., Rasmussenet J. N. et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction // Circulation. 2006; 113: 2906–2913.
21. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. A systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase // JAMA. 2006; 296: 1633–1644.
22. Herndon C. M., Hutchison R. W., Berdine H. J. et al. Management of Chronic Nonmalignant Pain with Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Joint Opinion Statement of the Ambulatory Care, Cardiology, and Pain and Palliative Care Practice and Research Networks of the American College of Clinical Pharmacy // Pharmacotherapy. 2008; 28 (6): 788–805.
23. Antman E. M., Bennett J. S., Daughertyet А. et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association // Circulation. 2007, 115, 1634–1642.
24. Forman J. P., Rimm E. B., Curhan G. C. Frequency of analgesic use and risk of hypertension among men // Arch Intern Med. 2007, Feb 26; 167 (4): 394–399.
25. Stichtenoth D. O., Frolich J. C. COX-2 and the kidneys // Curr Pharm Des. 2000; 6 (17): 1737–53.
26. Zhang J., Ding E. L., Song Y. Adverse Effects of Cyclooxygenase 2 Inhibitors on Renal and Arrhythmia Events Meta-analysis of Randomized Trials // JAMA. 2006; 296 (13): 1619–1632.
27. Yu Z., Crichton I., Tang S. Y., Hui Y., Ricciotti E., Levin M. D. et al. Disruption of the 5-lipoxygenase pathway attenuates atherogenesis consequent to COX-2 deletion in mice // Proc Natl Acad Sci USA. 2012, Apr 24; 109 (17): 6727–6732.
28. Brueggemann L. I., Mackie A. R., Cribbs L. L., Byron K. L. Novel Actions of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on Vascular Ion Channels: Accounting for Cardiovascular Side Effects and Identifying New Therapeutic Applications Mol Cell Pharmacol. 2010; 2 (1): 15–19.
29. Schmidt M., Christiansen C. F., Mehnert F., Rothman K. J., Sorensen H. T. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of atrial fibrillation or flutter: population based case-control study // Brit Med J. 2011; 343: d3450.
30. De Caterina R., Ruigomez A., Rodriguez L. A. Long-term use of anti-inflammatory drugs and risk of atrial fibrillation // Arch Intern Med. 2010 Sep 13; 170 (16): 1450–1455.
31. Fosbol E. L., Gislason G. H., Jacobsen S., Folke F., Hansen M. L., Schramm T. K. et al. Risk of myocardial infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) among healthy individuals: a nationwide cohort study // Clin Pharmacol Ther. 2009 Feb; 85 (2): 190–197.
32. Fosbol E. L., Folke F., Jacobsen S., Rasmussen J. N., Sorensen R., Schramm T. K. et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs among healthy individuals. Circulation Cardiovascular quality and outcomes. 2010 Jul; 3 (4): 395–405.
33. Пахомова И. Г. Новые возможности в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий // Рус. мед. журн. 2014; 10: 772–776.
34. Пасечников В. Д. Механизмы защиты слизистой оболочки желудка и NO-высвобождающие нестероидные противовоспалительные препараты // Consilium Medicum. 2013; 9: 76–80.
35. Якоб О. В. Есть ли возможность снизить риск развития НПВП-гастропатии // Фарматека. 2013; 6: 16–21.
36. Тавелла А., Урсини Дж. Клиническое исследование противовоспалительной ак-тивности и переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта Амтолметина гуацила (нового НПВП) по сравнению с диклофенаком у пациентов пожилого возраста с патологиями костно-суставной системы // Рус. мед. журн. 2013; 32.
37. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G. et al. Metanalysis of the tolerability of amtolmetin-guacyl, a new, efficacious, non-steroidal anti-inflammatory drug, compared with traditional NSAIDs // Clin Drug Invest. 1999; 17: 89–96.
38. Гайдукова И. З., Ребров А. П., Хондкарян Э. В., Апаркина А. В. Эффективность и кардиоваскулярная безопасность амтолметин гуацила в лечении больных анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева): окончательные результаты исследования КОРОНА // Фарматека. 2016, № 7, с. 53–58.
39. Wilner K. D., Rushing M., Walden C. et al. Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers // J Clin Pharmacol. 2002; 42: 1027–1030.
40. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C. M. Anti-inflammatory and antiplatelet effect of Amtolmetin Guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug // Arzneim Forsch Drug Res. 2001; 51: 737–742.
41. Сычев Д. А., Кукес В. Г. и соавт. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004.
42. Сычев Д. А. и др. Фармакогенетика в ревматологии: перспективы индивидуализации фармакотерапии // Научно-практ. ревматология. 2005. № 5. С. 59–63.
43. Carmen Marti´nez, Gerardo Blanco, Jose´ M. Ladero and etc. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use // Br J Pharmacol. 2004, Jan; 141 (2): 205–208.
44. Merrell M. D., Cherrington N. J. Drug metabolism alterations in nonalcoholic fatty liver disease // Drug Metab Rev. 2011, August; 43 (3): 317–334.
45. Brater D. C. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal function: focus on cyclooxygenase-2-selective inhibition // Am J Med. 1999; 107 (6 A): 65 S-70 S.
46. Khan M., Fraser A. Cox-2 inhibitors and the risk of cardiovascular thrombotic events // Ir Med J. 2012, Apr; 105 (4): 119–121.

Т. Е. Морозова¹, доктор медицинских наук, профессор
Д. Г. Шмарова
С. М. Рыкова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: temorozova@gmail.com