Болевой синдром при остеоартрозе — важная клиническая проблема

Остеоартроз (ОА) — одно из самых распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата, основная причина постоянного болевого синдрома [1] и инвалидизации [2].

Болевой синдром при ОА представляется важной клинической проблемой. Манифестация боли возможна на разных стадиях процесса и не имеет четкой корреляции с рентгенологической картиной: рентгенологические проявления ОА отмечаются примерно у 30% взрослого населения, а болевой синдром развивается у 10–12% [3].

Боль может сохраняться даже после хирургического лечения. Примерно 15% больных, которым проведено эндопротезирование коленного сустава в связи с выраженным ОА, продолжают испытывать боль, несмотря на отсутствие хирургических осложнений и нормальную рентгенологическую картину [4].

В основе успешного управления симптомами ОА лежит понимание патофизиологии и тщательная клиническая оценка болевого синдрома.

Механизмы формирования боли при остеоартрозе

Любой сустав, вне зависимости от его размеров, — это сложный орган, в состав которого входят синовиальная мембрана, синовиальная жидкость, хрящ, кость и мягкие ткани. При этом сустав — это еще и орган с едиными нейротрофическими, метаболическими, иммунными и функциональными составляющими, играющими важную роль как в патогенезе самого ОА, так и болевого синдрома при нем.

Известно, что прогредиентно протекающие дегенеративные процессы при ОА отмечаются во всех суставных структурах и объединяют потерю матрикса гиалинового хряща, ремоделирование подлежащей кости, поражение костного мозга, вовлечение связок, растяжение капсулы сустава, ослабление прилегающих к суставу мышц [5]. По мере прогрессирования ОА существенно меняется биомеханика сустава.

Установлено, что в основе патогенеза ОА лежат изменения молекулярной структуры гиалинового хряща, принципиальное значение для нормального функционирования которого имеет соотношение в ткани коллагена, протео­гликанов, неколлагеновых гликопротеинов и воды. Вследствие различных этиологических факторов возникают нарушения обмена и синтетической активности хондроцитов — высокодифференцированных клеток хрящевой ткани, которые начинают продуцировать «неполноценные» низкомолекулярные белки матрикса. Это, безусловно, отражается на амортизационных свойствах хряща. Нарушения обмена протеогликанов — основного вещества хряща — приводят к их уменьшению и изменениям, снижающим стабильность структуры коллагеновой сети. Хондроцит обладает высокой чувствительностью к содержанию протеогликанов в окружающем матриксе хряща и быстро реагирует на их изменения. Состояние хряща зависит от равновесия анаболических и катаболических процессов. Усиленный катаболизм компонентов хрящевой ткани стимулируется провоспалительными цитокинами (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и др.), металлопротеиназами (коллагеназа, эластаза, стромелизин), циклооксигеназой-2 (ЦОГ-2), продуцируемыми хондроцитами, клетками синовиальной оболочки и субхондральной кости.

При ОА в процесс активно вовлекается периост из-за обнажения костной суставной поверхности [6]. Поверхность костной ткани внутри сустава, лишенная амортизирующих свойств из-за деструкции хряща, испытывает избыточную и неравномерную механическую нагрузку. В субхондральной кости появляются зоны динамической перегрузки, в которых развиваются изменения микроциркуляции. Это способствует возникновению субхондрального остеосклероза, кистовидной перестройки, изменению кривизны суставных поверхностей и образованию остеофитов. Повышение внутримедуллярного давления в субхондральной кости — это еще один источник боли при ОА.

Изменения также затрагивают связки, сухожилия, с развитием лигаментитов, теносиновитов, а также бурситов околосуставных сумок [7]. Прилегающие к суставу мышечные структуры страдают как от реактивного воспаления, развивающегося в суставах, так и от нарушения биомеханики больного сустава. В итоге повышенная механическая нагрузка на мышечный аппарат приводит к гипертонусу мышц, что также способствует нарастанию боли.

Значимая роль в патогенезе ОА отводится синовиту, деструктивно воздействующему на суставные структуры за счет активации фагоцитарных, воспалительных и иммунных реакций, способствующих высвобождению значительного числа медиаторов (цитокинов, простагландинов, матриксных металлопротеиназ, супероксидных радикалов, оксида азота и др.), играющих ключевую роль как в моделировании воспаления, так и восприятии боли [8, 9]. Воспаление синовиальной оболочки вносит существенный вклад в развитие боли, поскольку в ней достаточно широко представлены нервные окончания.

К настоящему времени накоплены данные о роли субстанции Р — нейропептида, способствующего возникновению и поддержанию боли за счет усиления продукции медиаторов воспаления в области суставов [10, 11]. По данным исследований при ОА субстанция Р обнаруживается в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке [12, 13], периосте, подхрящевых участках костей, суставных капсулах, где синтезируется в немиелинизированных чувствительных нейронах [14], то есть в тех суставных структурах, из которых чаще и больше происходит болевых импульсов [15]. В хрящевой ткани сустава субстанция Р не обнаружена.

Еще одним проявлением ОА, усиливающим боль, является синовиальный выпот, способствующий растяжению богатой нервными окончаниями капсулы сустава [16, 17].

Кроме того, в качестве весьма специ­фического для суставов фактора, способствующего развитию болевого синдрома при ОА, рассматривается ангиогенез, при котором помимо роста сосудов отмечается значительный рост новых немиелинизированных чувствительных нервных окончаний [18]. При ОА процесс ангиогенеза наблюдается в синовиальной оболочке, некальцифицированных участках внутрисуставных хрящей и в остеофитах. Интересно, что в периваскулярных немиелинизированных нервных волокнах также обнаруживается субстанция Р и пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), которые в совокупности способствуют медиации устойчивой жгучей боли, как ее описывают больные ОА [19].

Поскольку внутрисуставной гиалиновый хрящ не имеет ноцицепторов, он, несмотря на существенные дегенеративные процессы в нем, не может служить источником болевой импульсации. Очевидно, что боль при ОА полиэтиологична и происходит из всех выполняющих сустав структур, за исключением хряща [10, 11].

Болевой синдром при ОА может быть острым и хроническим: с периодическими обострениями и их уменьшением. Острая боль является следствием раздражения болевых рецепторов, расположенных в коже, связках, сухожилиях, сумках, костях, синовиальной оболочке, мышцах. Механизмы трансформации острой боли в хронический болевой синдром при ОА изучены недостаточно полно. Предполагается, что хронизации боли при ОА может способствовать длительное раздражение периферической ноцицептивной системы с постоянным вовлечением задних рогов спинного мозга [20]. При этом включаются принципиально иные механизмы формирования болевых импульсов. Ключевой вопрос касается связи между периферическим повреждением и воспалением структур суставов и стимуляцией выработки ЦОГ-2 в центральной нервной системе (ЦНС), где могут иметь значение как нервные, так и гуморальные механизмы. В частности, показано, что довольно продолжительная активность небольших сенсорных нейронов, обусловленная периферическим воспалением, сопровождается высвобождением глутамата/аспартата и субстанции Р в спинном мозге с последующей активацией рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартата) в нейронах задних рогов спинного мозга [21]. Доказательством этого является повышенное содержание субстанции Р в спинномозговой жидкости больных ОА [22]. Стимуляция этих рецепторов может вызвать повышение экспрессии ряда ферментов, включая ЦОГ-2, в спинном мозге, что в итоге ведет к усилению болевого синдрома. Гуморальный же механизм воспалительной реакции, связанной с повреждением периферических суставных структур, приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β), которые в свою очередь усиливают экспрессию ЦОГ-2.

Кроме того, при ОА иногда возможен механизм эфферентной симпатической передачи болевых импульсов [23]. Высвобождаемые из поврежденных суставных структур медиаторы повышают чувствительность периферических нервных окончаний с развитием первичной гипералгезии. Когда же афферентные болевые импульсы воздействуют на нейроны спинного мозга длительно, то формируются «отраженные» эфферентные сигналы обратно в область повреждения, что становится причиной вторичной гипералгезии.

Разумеется, на ранних этапах ОА, по мере восстановления поврежденных тканей, боль проходит. Но в дальнейшем боль может хронизоваться. Вероятно, это связано с активацией межнейронного транспорта субстанции Р, чему способствует длительное воздействие адренергических моно­аминов и усиленная продукция ЦОГ-2, которая происходит параллельно со значительным увеличением уровня простагландинов, в основном ПГE₂, в спинномозговой жидкости [24]. Сенситизация клеток заднего рога под действием возбужающего нейромедиатора глутамата, нейропептидов (субстанции Р, кальцитонинподобного пептида) формирует некий «замкнутый круг»: болевой импульс поступает в задний рог, а там по механизму эфферентной симпатической передачи возвращается на периферию в область поражения. В итоге хронический болевой синдром начинает поддерживать сам себя [25, 26].

Исходя из представлений о патогенезе ОА и болевого синдрома при нем, становится очевидным, что подавление воспаления и предотвращение деструкции суставных структур, с целью снижения синтеза провоспалительных цитокинов, простагландинов (в особенности ПГE

₂), ферментов синовиальной оболочки, металлопротеиназ, деградации коллагеновых волокон, протеолитической активности и т. п., является одним из приоритетных направлений в терапии ОА. Несомненно, назначение противовоспалительных препаратов не просто желательно, но и показано больным с ОА, испытывающим боль, особенно в тех случаях, когда развитие болевого синдрома тесно связано с тканевым воспалением, а простой анальгетик не оказывает должного эффекта. Подобный терапевтический подход соответствует ведущим рекомендациям национальных и международных руководств по купированию болевых синдромов у пациентов с ОА, где подчеркивается, что терапевтическим методом в таких случаях является использование парацетамола. При этом важно подчеркнуть, что парацетамол не оказывает действия на периферические ЦОГ, а посему не обладает противовоспалительным эффектом. И, кроме того, чтобы реализовать свою функцию, парацетамол должен достичь достаточного уровня концентрации в ликворе, поскольку оказывает комплексное воздействие на ЦНС, усиливая нисходящие от периферии к ЦНС процессы торможения. А это требует применения достаточной дозировки и обязательного соблюдения временного интервала между приемами (1 г трижды в день), чтобы полностью использовать потенциал препарата [27]. Эти аспекты оправдывают применение таких лекарственных препаратов, как НПВП, с учетом соотношения пользы и риска.

НПВП — препараты выбора при лечении болевого синдрома при ОА

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — наиболее назначаемый класс лекарственных средств, предназначенных для лечения болевых синдромов. Общими фармакологическими свойствами НПВП являются подавление биосинтеза простагландинов (ведущих факторов активации болевых рецепторов) за счет блокады изоферментов циклооксигеназы, в частности ЦОГ-2, и нормализация сниженного болевого порога. При назначении НПВП подавление синтеза простагландинов имеет место как на периферическом, непосредственно в месте повреждения и воспаления, так и на центральном уровнях, свидетельствуя о том, что и периферические и центральные механизмы принимают участие в антиноцицептивном действии этих препаратов. Центральный эффект НПВП связан с угнетением синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС и способствуют усилению болевого сигнала. Таким образом, ЦНС является дополнительным местом проявления антиноцицептивных эффектов НПВП.

В настоящее время спектр применяемых в реальной клинической практике НПВП настолько широк, что, с одной стороны, безусловно, предоставляет большие возможности для индивидуального подбора лекарственного средства, а с другой — не меньшие сложности в плане выбора «того самого» НПВП, позволяющего максимально эффективно управлять симптомами заболевания. Ключевым вопросом при планировании обезболивающей терапии при ОА является прогноз эффективности, что в первую очередь связано с установлением факторов, способных влиять на результат лечения. Поэтому, планируя назначение того или иного НПВП, лечащий врач, несомненно, должен учитывать фармакологические особенности и преимущества препарата, но и вместе с тем понимать, что ответ на НПВП может существенно отличаться от предыдущего опыта применения препарата и зависеть от конкретной клинической ситуации и особенностей самого пациента.

Место нимесулида в терапии боли при остеоартрозе

Одним из наиболее популярных средств среди НПВП является нимесулид. Многочисленные исследования и более чем 30-летний клинический опыт применения показали, что нимесулид (Найз) обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью [28].

В контексте данной статьи хотелось бы прежде остановиться на бесспорных достоинствах нимесулида как препарата выбора для лечения болевых синдромов при ОА, принимая во внимание данные об их механизмах, рассмотренные ранее.

Интересны, прежде всего, ЦОГ-зависимые механизмы действия, обусловливающие эффективность и безопасность нимесулида. Поскольку нимесулид оказывает преимущественное действие на ЦОГ-2, то его эффекты очевидны как на периферии, в суставных структурах, затронутых деструктивным процессом и связанным с ним воспалением, так и в ЦНС [29, 30]. Причем исключительной особенностью нимесулида является способность не только подавлять активность ЦОГ-2, но и блокировать ее образование [31].

Хотя нимесулид и обладает преимущественным эффектом в отношении ЦОГ-2, он оказывает сбалансированное влияние на обе изоформы ЦОГ. В терапевтических концентрациях нимесулид ингибирует 88% активности ЦОГ-2 и 45% активности ЦОГ-1. При этом если воздействие на ЦОГ-1 прекращается через 24 часа после введения, то воздействие на ЦОГ-2 продолжается намного дольше [32], и это различие сохраняется при длительном применении [33, 34].

Неоспоримым преимуществом нимесулида является способность молекулы уменьшать высвобождение ФНО-α, ИЛ-6 и субстанции Р [35–37].

Примечательны ЦОГ-независимые эффекты нимесулида. В частности, в терапевтических концентрациях нимесулид влияет на продукцию токсичных окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации [38], ß-глюкуронидазы [39], что может усилить противовоспалительный и анальгетический эффект и потенциально уменьшать вероятность гастроинтестинальной ульцерогенности.

Наконец, трудно переоценить протективное действие нимесулида на суставной хрящ. Известно, что неселективные в отношении ЦОГ НПВП усугубляют тяжесть ОА при длительном применении. В наибольшей степени отрицательно влияют на хрящ производные индолуксусной кислоты (индометацин), чуть меньше — производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен и др.), что подтверждается данными рентгенографии. При этом доказано, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, в частности нимесулид, не оказывают отрицательного влияния на синтез протеогликанов хрящевой тканью, даже при применении высоких доз [40, 41]. Напротив, нимесулид обнаруживает способность снижать в синовиальной жидкости, полученной из воспаленного сустава, уровень коллагеназы, вызывающей деградацию коллагена и протеогликанов [42].

Клиническая эффективность и безопасность нимесулида при ОА

С клинической точки зрения, многоплановость механизмов действия нимесулида, связанных или не связанных с ЦОГ, выражается в эффективности и быстром модулировании сложного воспалительного процесса и сопряженной с ним боли.

Клиническая эффективность нимесулида показана в многочисленных исследованиях. Известно, что препарат превосходит или как минимум столь же эффективен, как и классические НПВП, в отношении купирования значительного числа болевых синдромов, включая ревматоидный артрит, скелетномышечные боли в спине, послеоперационную и зубную боль, дисменорею. Преимущества нимесулида показаны и при лечении ОА. Так, использование нимесулида позволило добиться значимого уменьшения боли и улучшения самочувствия у подавляющего большинства пациентов с ОА, включенных в двойное слепое сравнительное исследование эффективности и безопасности нимесулида и диклофенака при гонартрозе и коксартрозе [43]. Этот результат представляется более значимым еще и потому, что примерно половина больных до назначения нимесулида получали другие НПВП и не отмечали при этом существенного улучшения своего состояния.

Сопоставление эффектов нимесулида и целекоксиба в отношении боли и уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и субстанции Р в синовиальной жидкости у больных с гонартрозом обнаружило, что нимесулид является более эффективным в отношении анальгезии: в 77,3% случаев эффект нимесулида и в 50,0% случаев целекоксиба были оценены как «хороший»/«очень хороший» (р < 0,05). Причем уже после первого приема нимесулида отмечалось статистически значимое снижение концентрации субстанции Р и ИЛ-6, а в ответ на введение целекоксиба — только уровня ИЛ-6 и лишь на 14-й день терапии [44].

По данным метаанализа 19 РКИ (продолжительностью от 2 до 8 недель, 4657 больных с ОА и РА), в котором сравнивались эффективность и безопасность 7 разных НПВП, нимесулид показал лучшую эффективность, чем мелоксикам и диклофенак: значимое улучшение на фоне применения препарата наблюдалось у 79,8% больных (ДИ: 75,7–84,0%). При этом хороший эффект мелоксикама обнаруживался у 68,4% больных (ДИ: 59,2–79,6%), а диклофенака — у 77,1% (ДИ: 69,2–85,0%) соответственно [45].

Нимесулид, несомненно, является весьма эффективным анальгетиком. Между тем крупномасштабных РКИ с прямым сравнением эффективности нимесулида с другими препаратами не проводилось. Более того, подавляющее большинство специалистов придерживаются точки зрения, что в средних и высоких дозах и достаточно продолжительном времени наблюдения все НПВП демонстрируют одинаковую эффективность. Поэтому главным критерием, отличающим один препарат от другого, является частота развития класс-специфических осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы, печени, почек, существенно ограничивающих их применение.

Согласно многочисленным эпидемиологическим исследованиям ЖКТ чаще и больше всего страдает от побочных эффектов, обусловленных приемом НПВП. По крайней мере, ежегодное число госпитализаций из-за кровотечения или перфорации ЖКТ в результате приема НПВП составляет порядка 400 случаев на 100 тысяч человек [46].

Как указывалось ранее, в основе повреждения слизистой желудка на фоне приема НПВП лежит ингибирование ЦОГ-1. Однако по степени негативного влияния на слизистую желудка препараты существенно отличаются. Нимесулид, среди прочих НПВП, обладает лучшим профилем ЖКТ-безопасности, что связано с преимущественным блокированием ЦОГ-2 и менее выраженным местным раздражением слизистой оболочки.

Преимущества нимесулида продемонстрированы в крупном, достаточно известном популяционном исследовании, выполненном в Италии в период с 1988 по 2000 гг., целью которого было оценить частоту серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ, связанных с использованием НПВП. В ходе исследования было обнаружено, что из 10 608 зарегистрированных сообщений о побочных действиях лекарственных препаратов, на долю нимесулида приходится 10,4% серьезных гастродуоденальных осложнений, что в 2 раза меньше, чем у пироксикама (18,6%), диклофенака (21,2%) и кетопрофена (21,7%) [47].

Вопрос, касающийся гепатотоксичности нимесулида, представляет особый интерес.

Прежде следует заметить, что в структуре всех нежелательных явлений, возникающих на прием НПВП, гепатотоксичность является самым редким осложнением. Ежегодное число госпитализаций по причине гепатопатии в результате приема НПВП составляет до 30 случаев на 100 тысяч человек (для сравнения: со стороны ЖКТ 400 на 100 000 человек). Популяционная частота гепатотоксических реакций на прием НПВП, зарегистрированных за период с 1997 по 2001 гг. (всего 397 537 больных), составила 29,8 на 100 000 пациентов-лет. Относительный риск гепатопатий у больных, которым были назначены препараты, по сравнению с теми, кто на протяжении 12 месяцев не принимали НПВП, в среднем составил 1,4. При этом частота эпизодов серьезных осложнений со стороны печени, возникающих при приеме нимесулида, была ниже, чем при применении диклофенака, ибупрофена и кеторолака (35,3 против 39,2, 44,6, 66,8 на 100 000 пациентов-лет соответственно) [46].

В 2003 г. после того, как ряд стран приостановили торговый оборот нимесулида в связи с появившимися сообщениями о развитии серьезных гепатотоксических реакций со стороны печени на фоне приема данного препарата, Европейское агентство по надзору за лекарственными средствами (European Medicines Agency, ЕМА, ранее известное как ЕМЕА) инициировало повторную оценку профиля безопасности. По завершении этого процесса ЕМА сделало заключение о том, что гепатотоксичность нимесулида не выше, чем у других НПВП, и сочло возможным продолжать его использование [48].

Если все-таки коснуться вопроса о причинно-следственной связи между приемом нимесулида и возникновением гепатопатии, то до сих пор точный механизм этих реакций остается неизвестным. Предполагается, что во многих случаях возникновение нежелательных явлений со стороны печени связано с приемом других потенциально гепатотоксичных препаратов, или с неблагоприятным фоном со стороны печени, который предшествовал назначению нимесулида, или предрасположенностью к печеночной недостаточности. В настоящее время высказывается гипотеза о роли генетических факторов в развитии гепатопатий, которые компилируют с факторами внешней среды [49]. В любом случае, убедительных данных, доказывающих, что ответственность за возникновение гепатотоксических реакций следует отнести на счет нимесулида или его метаболитов, нет. А посему выводы о большей гепатотоксичности нимесулида, по сравнению с другими НПВП, нельзя считать убедительными.

В настоящее время не менее пристальное внимание привлечено к потенциальному влиянию НПВП на суммарный сердечно-сосудистый риск. Концепция кардиоваскулярного риска, связанного с использованием высокоселективных НПВП, базирующаяся на их ЦОГ-зависимых эффектах, способствующих, в частности, ЦОГ-2 ингибиторам существенно блокировать синтез простациклина, не затрагивая при этом синтез тромбоксана (ЦОГ-1-зависимый процесс), в настоящее время не получила практического подтверждения. Умеренное повышение риска кардиоваскулярных осложнений при приеме НПВП является их класс-специфическим эффектом и не связано с селективностью к ЦОГ-2.

Кардиоваскулярная безопасность нимесулида изучена не столь подробно, как у эторикоксиба или целекоксиба, однако опубликованные к настоящему времени данные все-таки позволяют рассматривать его в качестве препарата выбора у определенной когорты пациентов. Так, довольно крупное популяционное исследование, выполненное на весьма репрезентативной выборке (33 309 больных, которые перенесли инфаркт миокарда, и 138 949 лиц без инфаркта миокарда в анамнезе, соответствующего возраста и пола), показало, что на фоне приема нимесулида риск кардиоваскулярных событий не выше, чем при использовании мелоксикама, набуметона, этодолака, и существенно ниже, чем при приеме эторикоксиба [50].

Заключение

Таким образом, болевой синдром при ОА может манифестировать на различных стадиях процесса и не зависит от выраженности рентгенологических проявлений. Источники болевых импульсов при ОА локализуются практически во всех суставных структурах за исключением хряща. Единого, общепринятого метода лечения, позволяющего быстро и максимально полно устранить боль при ОА, нет. Эффективное управление болью при ОА требует понимания патофизиологии, тщательной клинической оценки симптоматики и наряду с этим знания фармакологии, особенностей эффективности/безопасности лекарственных препаратов, применяемых для купирования болевых синдромов.

Целесообразность применения нимесулида (Найз) в лечении основана на доказанном многофакторном воздействии на боль и воспаление при ОА. Препарат является эффективным средством в лечении широкого круга болевых и воспалительных нарушений, отличается хорошей переносимостью и доказанным профилем безопасности.

Литература

1. Pereira D., Peleteiro B., Araujo J., Branco J., Santos R. A., Ramos E. The effect of osteoarthritis definition on prevalence and incidence estimates: a systematic review // Osteoarthritis Cartilage. 2011; 19: 1270–1285.
2. Bijlsma J. W. Berenbaum F., Lafeber F. P. Osteoarthritis: un update with relevance for clinical practice // Lancet. 2011; 377: 2115–2126.
3. Smith M. M., Ghosh P. Osteoarthritis: Current status and future directions // APLAR J. Rheum. 1998; V. 2: 27–53.
4. NIH Consensus Statement on Total Knee Replacement // NIH Consens State Sci Statements. 2003; 20: 1–32.
5. Felson D. T., McLaughlin S., Goggins J. et al. Bone marrow edema and its relation to progression of knee osteoarthritis // Ann Intern Med. 2003, 139: 330–336.
6. Felson D. T., Chaisson C. E., Hill C. L. et al. The association of bone marrow lesions with pain in knee osteoarthritis // Ann Intern Med. 2001; 134: 541–549.
7. Hill C. l., Gale D. R., Chaisson C. E. et al. Periarticular lesions detected on magnetic resonance imaging: prevalence in knees with and without knee symptoms // Arthritis Rheum. 2003; 48: 2836–2844.
8. Pelletier J. P., Martel-Pelletier J., Abramson S. B. Osteoarthritis, and inflammatory disease: potential implication for the selection of new therapeutic targets // Arthritis Rheum. 2001; 44: 1237–1247.
9. Scanzello C. R., Goldring S. R. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis // Bone. 2012; 51: 249–257.
10. Buchanan W. W., Kean W. F. Osteoarthritis: Pathology and pathogenesis // Inflammopharmacology. 2002; 10: 19–48.
11. Wyke B. The neurology of joints: a review of general principles // Clin Rheum Dis. 198; 57: 233–239.
12. Pelletier J. P., Caron J. P., Evans C. et al. In vivo suppression of early experimental osteoarthritis by interleukin-1 receptor antagonist using gene therapy // Arthritis Rheum. 1997; 40: 1012–1019.
13. Menkes C. J., Renaux M., Laoussadi S. et al. Substance P levels in the synovium and synovial fluid from patents with rheumatoid arthritis and osteoarthritis // J Rheumatol. 1993; 20: 714–117.
14. Wojtys E. M., Beamann D. N., Glover R. A. et al. Innervation of the human knee joint by substance-P fibers // Arthroscopy. 1990; 6: 254–263.
15. Kellgren J. H., Samuel E. P. The sensitivity and innervation of the articular capsule // J Bone Joint Surg Br. 1950; 32: 84–92.
16. Hill C. l., Gale D. R., Chaisson C. E. et al. Knee effusions, popliteal cysts, and synovial thickening: association with knee pain in osteoarthritis // J Rheumatol. 2001; 28: 1330–1337.
17. Torres L., Dunlop D. D., Peterfy C. et al. The relationship between specific tissue lesions and pain severity in persons with knee osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2006; 14: 1033–1040.
18. Ashraf S., Walsh D. A. Angiogenesis in osteoarthritis // Curr Opin Rheumatol. 2008; 20: 573–580.
19. Dieppe P. A., Lohmander L. S. Pathogenesis and management of pain in osteoarthritis // Lancet. 2005; 365: 9–73.
20. Danzig L., Resnick D., Gonsalves M. et al. Blood supply to the normal and abnormal menisci of the human knee // Clin Orthop Relat Res. 1983; 172: 271–276.
21. Dickenson A., Stanfa L., Chapman V., Yaksh T. Response properties of dorsal horn neurons: pharmacology of the dorsal horn // Anestesia. 1997; 611–624.
22. Lindh C., Lyrena S. et al. Elevated cerebrospinal substance P-like immunoreactivity in patients with painful osteoarthritis, but not in patients with rhizopatic pain from a herniated lumbar disc // Scand J Rhheumatol. 1997; 26: 468–472.
23. Konttinen Y. T., Kemppinen P., Segerberg M. et al. Peripheral and spinal neural mechanisms in arthritis, with particular reference to treatment of inflammation and pain // Arthritis Rheum. 1994; 37: 965–982.
24. Choy E. H., Panayi G. S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // N Engl J Med. 2001; 344: 907–916.
25. Nicol G. D., Klingberg D. K., Vasko M. R. Prostaglandin E2 increases cflcium conductance and stimulates release of substance P in avian sensory neurons // J Neurosci. 1992; 12: 1917–1927.
26. Hingtgen C. M., Vasko M. R. Prostacyclin enhances the evoked-release of substance P and calcitonin generelated peptide from rat sensory neurons // Brain Res. 1994; 655: 51–60.
27. Mattia C., Coluzzi W. What anesthesiologists should know about paracetamol (acetaminophen) // Minerva Anestesiol. 2009; 75: 644–655.
28. Ward A., Brogden R. N. Nimesulide. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in inflammation and states // Drug. 1988; 36 (6): 732–753.
29. Barnett J., Chow J., Ives. H synthase 1 and 2 expressed in the baculovirus system. // Biochim Biophys Acta. 1994; 1209: 130–139.
30. Famaey J.-P. In vitro and vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide: an overview // Inflamm Res. 1997; 46: 437–446.
31. Di Battista J. A., Fahmi H., He Y. et al. Differential regulation of interleukin-1 beta-induced cyclooxygenase-2 gene expression by nimesulide in human synovial fibroblasts // Clin Exp Rheumatol. 2001; 19 (1 suppl. 22): 3–5.
32. Dallegri F., Ottonello L. Are there any Differences among Non-Steroidal Anti-Inflammatory drugs? Focus on Nimesulid // Clin Drug Invest. 2007; 27 Suppl. 1: 15–22.
33. Cullen L., Kelly L., Connor S. O., Fitzgerald D. S. Selective cycloo [ygenase-2 inhibition by nimesulide on man // J Pharmacol Exp The. 1998; 287: 578–582.
34. Tavares I. A., Bishai P. M., Bennet A. Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclo-oxygenases. Arzneim-Forsch // Drug Res. 1995; 45: 1093–1096.
35. Ferreira S. H. The role of interleukins and nitric oxide in the mediation of inflammatory pain and its control by peripheral analgesics // Drugs. 1993; 46 (1): 1–9.
36. Pelletier J. P., Mineau F., Fernandes J. C. et al. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts // Clin Exp Rheumatol. 1997; 15: 393–398.
37. Bianchi M., Broggini M., Balzarini p., Franchi S., Sacer P. Effect of nimesulide on pain and on synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6 and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib // Int J Clin pract. 2007; 61: 1270–1277.
38. Ottonello L., Dapino P., Pastorino G. et al. Inhibition of the neutrophil oxidative response induced by the oral administration of nimesulide in normal volunteers // J Clin Lab Immuno. 1992; 37: 91–96.
39. Capecchi P. L., Ceccatelli L., Beermann U. et al. Inhibition of neutrophil function in vitro by nimesulide. Preliminary evidence of an adenosine-mediated mechanism. Arzneim-Forsch // Drug Res. 1993; 43: 992–996.
40. Hentrotin Y. E., Labasse A. H., Simonis P. E. et al. Effects of nimesulide and sodium diclofenac on interleukin-6, interleukin-8, proteoglycans and prostaglandin E2 production by human articular chondrocytes in vitro // Lin Exp Rheumatol. 1999; 17: 151–160.
41. Sharma S., Rastogi S., Gupta V. et al. Comparative efficacy and safety of nimesulide versus piroxicam in octeoarthritis with special reference to chondroprotection // Am J Therap. 1999; 6: 191–197.
42. Barracchini A., Franceschini N., Amicosante G. et al. Can non-steroidal anti-inflammatory drugs act as metalloproteinase modulators? An in vitro study of inhibition of collagenase activity // J Pharm Pharmacol. 1998; 50: 1417–1423.
43. Omolulu B., Alonge T. O., Ogunlade S. O. et al. Double blind clinical trial comparing the safety and efficacy of nimesulide (100 mg) and diclofenac in osteoarthrosis of the hip and knee joints // West Afr J Med. 2005 Apr-Jun; 24 (2): 128–133.
44. Bianchi M., Broggini M., Balzarini P. et al. Effects of nimesulide on pain and synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6 and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib // Int J Clin Pract. 2007 Aug; 61 (8): 1270–1277.
45. Shi W., Wang Y., Cheng N. et al. Meta-analysis on the effect and adverse reaction on patient with osteoarthritis and rheumatoid arthritis treated with non-steroids antu-inflammatory drugs // Zhong Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2003: 24: 1044–1048.
46. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R., Abracha I., Menniti-lppolito F., Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroid al anti-inflammatory drugs // BMJ. 2003; 327: 18–22.
47. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Vello G. Ad verse drug reaction related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italia area // Drag Saf. 2001; 24: 1081–1090.
48. EMEA. CPMP/1724/04. Annex II. Scientific conclusion and ground for amendment of the summaries of product characteristics presented by EMEA; 7 May 2004.
49. Licata A., Calvaruso V., Cappello M., Craxi A., Almasio P. L. Clinical course and outcomes of drug-induced liver injury: nimesulide as the implicated medication // Dig Liver Dis. 2010; 42: 143–148.
50. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Veslainen R. et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a national case-control study from Finland // Eur Heart. 2006; 27: 1657–1663.

---

М. И. Шупина*^{, 1}, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева*, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Логинова*, кандидат медицинских наук
Т. В. Кропотина**, кандидат медицинских наук
Ю. В. Арбузова**

* ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск
** БУЗОО ОКБ, Омск

¹ Контактная информация: mshupina@mail.ru