Значимость различных методов диагностики когнитивной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа

В настоящее время сахарный диабет (СД) занимает центральное место среди заболеваний эндокринной системы. По данным Государственного регистра больных СД, на 01.01.2015 г. в РФ по обращаемости в лечебные учреждения насчитывается 4,04 млн человек: СД 1-го типа — 340 тыс. и СД 2-го типа — 3,7 млн. Между тем результаты контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ Эндокринологический научный центр (ЭНЦ) МЗ РФ в период с 2002 по 2010 г., показали, что истинная численность больных СД в России приблизительно в 3–4 раза больше официально зарегистрированной и достигает 9–10 млн человек, что составляет около 7% населения [1].

Являясь распространенной патологией обмена веществ, СД по мере прогрессирования приводит к хроническим осложнениям, таким как сердечно-сосудистые заболевания, нефропатия, ретинопатия, нейропатия, которые являются причиной ранней инвалидизации и смертности больных. Многие авторы рассматривают роль СД в развитии структурных и функциональных изменений головного мозга [2], проявляющихся когнитивной дисфункцией, проблема диагностики и лечения которой в современной неврологии занимает одно из ведущих мест [3].

В неврологии и нейропсихологии под когнитивными функциями принято понимать наиболее сложные функции головного мозга, необходимые для осуществления процессов рационального познания мира. К таким функциям относятся восприятие информации (гнозис), ее анализ и обработка (так называемые исполнительные функции), хранение информации (память) и передача информации (праксис и речь) [4].

В настоящем обзоре представлен анализ исследований когнитивной дисфункции у лиц с СД 1-го типа и клиническая оценка наличия данного осложнения в указанной группе пациентов.

СД и его осложнения могут спровоцировать возникновение преходящих или постоянных когнитивных изменений, которые являются результатом острых или хронических нарушений гомеостаза глюкозы крови [5]. Связь между СД и когнитивными функциями интересует научное сообщество еще с 1922 г. [6]. В 1950 г. был впервые предложен термин «диабетическая энцефалопатия», подразумевающий под собой когнитивные нарушения, осложняющие течение заболевания [7]. В работе E. Reske-Nielsen и соавт. были описаны характерные патологические изменения у пациента с СД, умершего от сосудистых осложнений: по утверждению авторов, при гистологическом исследовании головного мозга были обнаружены изменения, не характерные для какого-либо другого заболевания, таким образом, термин «диабетическая энцефалопатия» был оправдан [8]. В 2006 г. Mijnhout и соавт. предложили новый термин «диабет-ассоциированное снижение когнитивных функций» (ДАСКФ — «diabetes-associated cognitive decline»). По мнению авторов, термин не подразумевает конкретную патогенетическую причину, а описывает состояние от легких до умеренных когнитивных нарушений, в частности психомоторного замедления и снижения когнитивной гибкости, не связанное с другими причинами [9]. Однако до настоящего времени не существует четких критериев диагностики когнитивных нарушений, в связи с чем данная патология остается недооцененной и редко диагностируемой. На сегодняшний день существует целый ряд исследований, доказывающий, что СД действительно оказывает непосредственное влияние на изменения центральной нервной системы. Наиболее распространенные когнитивные нарушения, которые были выявлены у пациентов с СД 1-го типа, это замедление скорости обработки информации [10–13] и ухудшение психомоторной оперативности [10, 11, 14]. Помимо этого были отмечены и другие нарушения, такие как дефицит моторной скорости [11, 15–17], словарного запаса [14, 18–20], общего интеллекта [19, 21], внимания [13], памяти и исполнительных функций [14, 21]. Влияние СД 1-го типа на когнитивную сферу взрослых [22] и детей [23, 24] было показано при метаанализах существующей литературы по данному вопросу.

В крупном метаанализе A. M. Brands и соавт. [22], включающем 33 исследования оценки когнитивных функций у взрослых с СД 1-го типа, были приведены доказательства гипотезы о связи когнитивных нарушений с изучаемым заболеванием. При сравнении пациентов с СД 1-го типа с группой контроля выявлены клинически значимые различия в состоянии когнитивных функций, в частности в скорости обработки информации, устойчивости внимания, психомоторной оперативности. Пациенты с СД 1-го типа также оказались менее способными гибко применять полученные знания в новой ситуации. В другом проспективном исследовании, где наблюдали пациентов с СД 1-го типа в возрасте 34 лет (на момент вступления в исследование) было продемонстрировано значимое снижение психомоторной оперативности в сравнении с группой контроля без СД, однако не было различий в отношении обучения, памяти и решения поставленных задач [11]. При этом такие осложнения, как пролиферативная ретинопатия и автономная нейропатия, были ассоциированы со снижением когнитивных функций.

Однако до настоящего времени остается открытым вопрос о значимости ряда факторов, таких как длительность СД, вариабельность гликемии, развитие микрососудистых осложнений и влияние сопутствующих заболеваний, на состояние когнитивной сферы [22].

В исследовании, проведенном еще в 80-х годах, было показано, что подростки с ранним дебютом заболевания (в возрасте менее 6 лет) в 24% случаев демонстрировали клинически значимые нарушения в широком диапазоне когнитивных сфер, в сравнении с 6% пациентов с более поздним началом и 6% людей без диабета [25]. Возраст дебюта СД 1-го типа может также оказывать влияние на состояние когнитивных функций, в связи с наличием снижения исполнительных навыков, внимания и скорости обработки информации у лиц, диагноз которым был выставлен в возрасте младше 4 лет, в сравнении с пациентами, заболевание у которых диагностировали в возрасте старше 4 лет [21]. В метаанализе Gaudieri и соавт., охватывающем 19 исследований детей с СД 1-го типа, было показано, что дети, имеющие данную патологию, демонстрировали наличие когнитивной дисфункции, при этом снижение когнитивных функций было более выраженным среди детей, диагноз которым был поставлен в возрасте менее 7 лет, в сравнении с тем, кто имел более позднее начало [23].

В исследовании под названием «Diabetes Control and Complications Trial» (DCCT), проведенном Националь­ным институтом диабета, заболеваний системы пищеварения и почек (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIDDK), было показано, что пациенты с СД 1-го типа, имеющие уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) менее 7,4%, демонстрировали достоверно лучшие результаты скорости психомоторных процессов, чем пациенты с HbA_1c более 8,8% [26]. В одном из подисследований DCCT проанализировали когорту пациентов 13–19 лет (на момент вступления в исследование), в результате чего было показано, что тяжелая гипогликемия не была ассоциирована со снижением когнитивных функций, тогда как высокие значения HbA1c ассоциировались со снижением психомоторной и умственно-оперативной сфер [27].

Точная причина развития когнитивных нарушений у пациентов с СД 1-го типа до сих пор остается не выясненной. Рассматривается влияние как гипергликемии, так и гипогликемии [28], вариабельности гликемии и выраженности сосудистых заболеваний. Безусловно, можно признать влияние как каждого этого фактора в отдельности, так и совокупности этих состояний. При этом нельзя исключать и социальное положение больного, его возраст, наличие сопутствующей патологии и метод терапии основного заболевания [29].

СД 1-го типа чаще развивается в детском, подростковом или молодом возрасте и всегда требует заместительной терапии инсулином. Хроническая гипергликемия, связанная с недостаточным подбором дозы инсулина, является риском развития микрососудистых осложнений, таких как ретинопатия, нейропатия и нефропатия [30]. С другой стороны, интенсивная инсулинотерапия, направленная на достижение нормальных цифр гликемии, способствующих снижению развития и тяжести этих осложнений, приводит к увеличению частоты тяжелой гипогликемии [31]. В связи с чем продолжение исследований, уточняющих значимость метаболических нарушений, остается актуальным для изучения.

Золотым стандартом оценки когнитивных функций на сегодняшний день считается нейропсихологическое тестирование. Общепризнано, что целью клинической нейропсихологии является содействие в диагностике патологии головного мозга, и нейропсихологические тесты успешны в этом [32]. Большинство таких тестов оценивают способность субъекта быстро реагировать на поставленные задачи, замедление такой реакции считается основным когнитивным дефицитом у пациентов с СД 1-го типа [33]. Однако необходимо быть осторожными при использовании данных тестов. Во-первых, нейропсихологическим тестированием должен заниматься врач, который имеет квалификацию по данному вопросу, иначе возникает вероятность ошибки правильной оценки той или иной когнитивной сферы, а также непосредственно ошибочный выбор тестов для проведения исследования. Во-вторых, на результаты тестов могут влиять определенные факторы, которые в других обстоятельствах в другой день были бы исключены, например, усталость пациента, личные переживания, что снижает объективность использования данной методики. В-третьих, тестирование является субъективным методом, который указывает на явные когнитивные нарушения, не выявляя доклинические формы патологического процесса. И наконец, методика не позволяет локализовать участок головного мозга, ответственный за снижение той или иной когнитивной функции.

Использование нейровизуализирующих методов диагностики головного мозга позволяет оценить структуру, а также характер и выраженность нарушения его функций. В настоящее время существует ряд техник, основанных на явлении магнитного резонанса, среди них магнитно-резонансная томография (МРТ) и магнитно-резонансная спектроскопия (МРС).

В исследовании американских ученых с помощью магнитно-резонансной морфометрии не было выявлено статистически значимых различий в объемах серого и белого вещества головного между пациентами 7–17 лет с СД 1-го типа и группой контроля (куда были включены родные братья и сестры пациентов), однако при сравнении результатов пациентов с СД 1-го типа было выявлено, что тяжелая гипогликемия в анамнезе была ассоциирована с меньшим объемом серого вещества головного мозга в левой верхней височной области, а длительная гипергликемия — с уменьшением объема серого вещества головного мозга в правой клиновидной извилине и предклинье, с уменьшением объема белого вещества в правой задней теменной области и увеличением объема серого вещества в правой префронтальной области [34]. В рамках крупного исследования CASCADE была показана связь диабета с атрофией коры, а не подкорковых структур [35].

В исследовании Wessels и соавт. (2007) было выявлено снижение объема белого вещества головного мозга у пациентов с СД 1-го типа, которое было ассоциировано с низкой скоростью обработки информации и с более низкими показателями тестов на внимательность [13]. В ряде исследований была показана связь между возрастом дебюта, длительностью патологического процесса и наличием ретинопатии и структурными изменениями головного мозга, выявленными с помощью нейровизуализирующих методик [36, 37].

Прижизненная МРС позволяет неинвазивно количественно определять концентрации метаболитов клеток тканей.

В исследовании Mangia et al. с помощью метода МРС было показано снижение концентраций N-ацетиласпартата (NAA) и глутамата (Glu) в сером веществе затылочных долей у пациентов с СД 1-го типа [38].

Исследование с использованием методики МРС показало, что плохой контроль гликемии ассоциирован с биомаркерами глиоза и изменениями целостности нейронов, а также с высокой концентрацией глюкозы в клетках головного мозга у пациентов с СД 1-го типа и ретинопатией [39].

Анализ представленных данных свидетельствует о том, что при СД 1-го типа хроническое воздействие высоких концентраций глюкозы и наличие микрососудистых заболеваний, в частности ретинопатии, являются основными причинами развития когнитивных нарушений [5]. При этом предварительные данные показывают, что данные нарушения возникают на ранних этапах заболевания и могут усугубляться с течением времени [40]. Таким образом, в настоящее время существует потребность в наличии диагностических критериев, используемых при проведении объективных методов исследования оценки когнитивных функций.

Литература

1. Дедов И. И., Шестакова М. В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 7-й вып. // Сахарный диабет. 2015. № 1 S. С. 1–112.
2. Brands A. M. A., Biessels G. J., de Haan E. H. F., Kappelle L. J., Kessels R. P. C. The effects of type 1 diabetes on cognitive performance // Diabetes Care. 2005. V. 28, № 3. P. 726–735.
3. Емелин А. Ю., Одинак М. М., Лобзин В. Ю., Воробьев С. В., Киселев В. Н. Современные возможности нейровизуализации в дифференциальной диагностике когнитивных нарушений // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012. Т. 4, № 2 S. C. 51–55.
4. Евтушенко С. К., Морозова Т. М., Шестова Е. П., Трибрат А. А., Морозова А. В. Нарушение когнитивных функций у детей: нейрофизиологическая оценка и коррекция // Международный неврологический журнал. 2010. № 1 (31). С. 64–70.
5. McCrimmon R. J., Ryan Ch. M., Frie B. M. Diabetes and cognitive dysfunction. // Available at: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60360-2/fulltext Published online June 9, 2012.
6. Miles W. R., Root H. F. Psychologic tests applied to diabetic patients // Arch. Intern. Med. 1922. V. 30. P. 767–777.
7. De Jong R. N. The nervous system complications in diabetes mellitus with special reference to cerebrovascular changes // J. Nerv. Ment. Dis. 1950. V. 111. P. 181–206.
8. Reske-Nielsen E., Lundbaek K., Rafeisen Q. J. Pathological changes in the cerebral and peripheral nervous system of young long-term diabetics. I. Diabetic encephalopathy // Diabetologia. 1965. V. 1. P. 233–241.
9. Mijnhout G. S., Scheltens P., Diamant M. et al. Diabetic encephalopathy: A concept in need of a definition // Diabetologia. 2006. V. 49. P. 1447–1448.
10. Brands A. M., Kessels R. P., Hoogma R. P., Henselmans J. M., van der Beek Boter J. W., Kappelle L. J., de Haan E. H., Biessels G. J. Cognitive performance, psychological well-being, and brain magnetic resonance imaging in older patients with type 1 diabetes // Diabetes. 2006. V. 55. P. 1800–1806.
11. Ryan C. M., Geckle M. O., Orchard T. J. Cognitive efficiency declines over time in adults with type 1 diabetes: effects of micro- and macrovascular complications // Diabetologia. 2003. V. 46. P. 940–948.
12. Ryan C. M., Williams T. M., Finegold D. N., Orchard T. J. Cognitive dysfunction in adults with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus of long duration: effects of recurrent hypoglycaemia and other chronic complications // Diabetologia. 1993. V. 36. P. 329–334.
13. Wessels A. M., Rombouts S. A., Remijnse P. L., Boom Y., Scheltens P., Barkhof F., Heine R. J., Snoek F. J. Cognitive performance in type 1 diabetes patients is associated with cerebral white matter volume // Diabetologia. 2007. V. 20. P. 1763–1769.
14. Weinger K., Jacobson A. M., Musen G., Lyoo I. K., Ryan C. M., Jimerson D. C., Renshaw P. F. The effects of type 1 diabetes on cerebral white matter // Diabetologia. 2008. V. 51. P. 417–425.
15. Hershey T., Bhargava N., Sadler M., White N. H., Craft S. Conventional versus intensive diabetes therapy in children with type 1 diabetes: effects on memory and motor speed // Diabetes Care. 1999. V. 22. P. 1318–1324.
16. Ryan C. M. Neurobehavioral complications of type I diabetes. Examination of possible risk factors // Diabetes Care. 1988. V. 11. P. 86–93.
17. Skenazy J. A., Bigler E. D. Neuropsychological findings in diabetes mellitus // J. Clin. Psychol. 1984. V. 40. P. 246–258.
18. Hershey T., Craft S., Bhargava N., White N. H. Memory and insulin dependent diabetes mellitus (IDDM): effects of childhood onset and severe hypoglycemia // J. Int. Neuropsychol. Soc. 1997. V. 3. P. 509–520.
19. Northam E. A., Anderson P. J., Werther G. A., Warne G. L., Adler R. G., Andrewes D. Neuropsychological complications of IDDM in children 2 years after disease onset // Diabetes Care. 1998. V. 21. P. 379–384.
20. Schoenle E. J., Schoenle D., Molinari L., Largo R. H. Impaired intellectual development in children with type I diabetes: association with HbA (1 c), age at diagnosis and sex // Diabetologia. 2002. V. 45. P. 108–114.
21. Northam E. A., Anderson P. J., Jacobs R., Hughes M., Warne G. L., Werther G. A. Neuropsychological profiles of children with type 1 diabetes 6 years after disease onset // Diabetes Care. 2001. V. 24. P. 1541–1546.
22. Brands A. M. A., Biessels G. J., De Haan E. H. F., Kappelle L. J., Kessels R. P. C. The effects of type 1 diabetes on cognitive performance: a meta-analysis // Diabetes Care. 2005. V. 28. P. 726–735.
23. Gaudieri P. A., Chen R., Greer T. F., Holmes C. S. Cognitive function in children with type 1 diabetes: A meta-analysis // Diabetes Care. 2008. V. 31. P. 1892–1897.
24. Blasetti A., Chiuri R. M., Tocco A. M. et al. The effect of recurrent severe hypoglycemia on cognitive performance in children with type 1 diabetes: A meta-analysis // J. Child. Neurol. 2011. V. 26. P. 1383–1391.
25. Ryan C., Vega A., Drash A. Cognitive deficits in adolescents who developed diabetes early in life // Pediatrics. 1985. V. 75. P. 921–927.
26. Jacobson A. M., Musen G., Ryan C. M., Silvers N., Cleary P., Waberski B., Burwood A., Weinger K., Bayless M., Dahms W., Harth J. Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function // N. Engl. J. Med. 2007. V. 356. P. 1842–1852.
27. Musen G., Jacobson A. M., Ryan C. M. et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Impact of diabetes and its treatment on cognitive function among adolescents who participated in the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes Care. 2008. V. 31. P. 1933–1938.
28. Самойлова Ю. Г., Новоселова М. В., Костюнина А. К., Пирмагомедова Э. Д., Латыпова А. В. Предикторы развития энцефалопатии у пациентов с сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 2013. № 5. С. 67–71.
29. Kodl Cr. T., Seaquist E. R. Cognitive Dysfunction and Diabetes Mellitus // Endocrine Reviews. 2008. V. 29, № 4. P. 494–511.
30. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1993. V. 329. P. 977–986.
31. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Hypoglycemia in the diabetes control and complications trial // Diabetes. 1997. V. 46. P. 271–286.
32. Chaytor N., Schmitter-Edgecombe M. The ecological validity of neuropsychological tests: A review of the literature on every day cognitive kills // Neuropsychol. Rev. 2003. V. 13. P. 181–197.
33. Ryan C. M. Diabetes, aging, and cognitive decline // Neurobiol. Aging. 2005. V. 26 (suppl. 1). P. 21–25.
34. Perantie D. C., Wu J., Koller J. M. et al. Regional brain volume differences associated with hyperglycemia and severe hypoglycemia in youth with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2007. V. 30. P. 2331–2337.
35. Schmidt R., Launer L. J., Nilsson L. G., Pajak A., Sans S., Berger K., Breteler M. M, de Ridder M., Dufouil C., Fuhrer R., Giampaoli S., Hofman A. Magnetic resonance imaging of the brain in diabetes: the Cardiovascular Determinants of Dementia (CASCADE) Study // Diabetes. 2004. V. 53. P. 687–692.
36. Wessels, A. M., Simsek S., Remijnse P. L. et al. Voxel based morphometry demonstrates reduced grey matter density on brain MRI in patients with diabetic retinopathy // Diabetologia. 2006. V. 49. P. 2474–2480.
37. Marzelli M. J., Mazaika P. K., Barnea-Goraly N. et al. Neuroanatomical correlates of dysglycemia in young children with type 1 diabetes // Diabetes. 2014. V. 63. P. 343–353.
38. Mangia S., Kumar A. F., Moheet A. A. et al. Neurochemical profile of patients with type 1 diabetes measured by H-1-RS at 4 T // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 2013. V. 33. P. 754–759.
39. Mäkimattila S., Malmberg-Cèder K., Häkkinen A.-M. et al. Brain metabolic alterations in patients with type 1 diabetes-hyperglycemia induced injury // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 2004. V. 24. P. 1393–1399.
40. Biessels G. J., Deary I. J., Ryan C. M. Cognition and diabetes: a life span perspective // Lancet Neurol. 2008. V. 7. P. 184–190.

Ю. Г. Самойлова*, доктор медицинских наук, профессор
М. А. Ротканк*^{, 1}
Н. Г. Жукова*, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Матвеева**, кандидат медицинских наук
О. А. Олейник*, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО СибГМУ МЗ РФ, Томск
** ООО «Клиника МАММЭ», Краснодар

¹ Контактная информация: rotkank.mariya@mail.ru