Оценка эффективности оригинального комплексного препарата с патогенетическим действием при функциональной диарее и синдроме раздраженного кишечника с

Функциональные расстройства кишечника — достаточно частая причина обращения к врачу, поскольку они характеризуются упорным, рецидивирующим течением. Их частота в популяции при оценке соответствия Римским диагностическим критериям III (2006 г.) составляет более 42% [1].

К распространенным в клинической практике формам функциональных расстройств кишечника относятся функциональная диарея (ФД) и диарея на фоне синдрома раздраженного кишечника (СРК-Д). Распространенность СРК в мире составляют от 10% до 25% и около 1/3 из них — пациенты с СРК-Д [2, 3]. Причем популяционные исследования показали, что частота встречаемости ФД сопоставима с частотой СРК-Д [4]. А в 27,6% случаев наблюдается клинический перекрест («overlap») ФД с СРК-Д [1]. Стоит также отметить, что до 40% пациентов с СРК находятся в активном, трудоспособном возрасте — от 35 до 50 лет [5].

Согласно Римским критериям III, ФД — это постоянный или периодический синдром, характеризующийся пассажем кашицеобразного (тип 6 по Бристольской шкале) или водянистого стула (тип 7 по Бристольской шкале) без абдоминальной боли или дискомфорта. Такой стул проявляется по крайней мере в 75% случаев опорожнений кишечника [6]. Стоит заметить, что в рутинной практике ФД — чрезвычайно сложное для диагностики функциональное расстройство кишечника, требующее глубокого и зачастую длительного дифференциально-диагностического поиска для постановки данного диагноза. В то же время пациенты с ФД встречаются довольно часто. Клинические признаки, позволяющие предположить функциональный характер диареи: отсутствие диареи в ночное время, утренний стул, императивный позыв на дефекацию [7].

СРК определяют как функциональное расстройство, при котором периодическая боль или дискомфорт в животе связаны с дефекацией, изменением частоты и характера стула при отсутствии органических причин. При СРК-Д стул типа 6, 7 (по Бристольской шкале кала) должен быть в 25% случаев дефекации, оформленный стул менее чем в 25%. Дополнительные критерии: частота стула более 3 раз в сутки, императивные позывы на дефекацию и отсутствие твердого стула [6].

Согласно Римскому консенсусу III, диагностические критерии для ФД и СРК должны присутствовать не менее 3 месяцев с началом проявления не менее 6 месяцев перед диагностикой [6].

Отличительной особенностью функциональных расстройств кишечника является многообразие жалоб, наличие психосоматического компонента и длительность заболевания. Не представляя собой непосредственную угрозу для жизни, данная группа расстройств требует серьезного внимания в силу значительного влияния на качество жизни (КЖ) пациентов, обусловливая их поведение, соответствующее тяжелому органическому заболеванию [8, 9]. Так, например, известно, что пациенты с СРК-Д имеют более низкое КЖ по сравнению с пациентами с СРК с запорами [10]. При этом тяжесть течения СРК зачастую клинически недооценивается, хотя по данным исследований рабочей группы по Римским критериям его легкое течение наблюдается лишь у примерно 40%, умеренное — в 35% случаев, а почти 25% пациентов имеют тяжелое течение заболевания [11].

Вышеизложенное диктует необходимость использовать для лечения пациентов с ФД и СРК-Д не только традиционные лекарственные препараты (селективные спазмолитики, противодиарейные средства, кишечные анти- и эубиотики, препараты для коррекции психоэмоциональных нарушений), но и другие, принципиально новые препараты, оказывающие комплексное влияние на разные звенья патогенеза, в том числе воспалительный п��оцесс [12]. Одним из таких препаратов является отечественный препарат Колофорт. Данный препарат представляет собой комбинацию действующих веществ в релиз-активной форме:

• релиз-активные антитела к белку S-100, которые действуют на центральную нервную систему, тем самым устраняя внутреннее напряжение, тревогу, нормализуют ряд висцеральных функций, в том числе деятельность толстого кишечника, не вызывая привыкания;
• реализ-активные антитела к гистамину воздействуют на вегетативную нервную систему, оказывая спазмолитическое, противовоспалительное, противоотечное действие;
• релиз-активные антитела к фактору некроза опухоли-альфа (ФНО-α) оказывают влияние на иммунные нарушения и воспаление, нормализуя выработку про- и противовоспалительных цитокинов.

Колофорт оказывает регулирующее влияние на взаимодействия белка S-100 и гистамина с серотониновыми, сигма-1 рецепторами, Н₄-гистаминовыми рецепторами, а также модифицирует (регулирует) функциональную активность ФНО-α. Регулирующее влияние препарата на уровне центральной и вегетативной нервных систем и иммунной системы проявляется спазмолитическим, противовоспалительным, успокаивающим действием, что в комплексе эффективно нормализует моторику желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, Колофорт — препарат, который оказывает патогенетически обоснованное при функциональных расстройствах кишечника спазмолитическое, противовоспалительное и анксиолитическое действие [13].

Целью нашего исследования стала оценка эффективности препарата Колофорт в купировании диареи у пациентов с ФД и СРК-Д с анализом его влияния на паттерн стула, динамику висцеральной чувствительности и качество жизни пациентов.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 30 пациентов от 19 до 57 лет (средний возраст 34,5 ± 10,87 года), из которых 23% (n = 7) составили пациенты с ФД и 77% (n = 23) — с СРК-Д. Среди включенных в исследование было 34% мужчин (n = 10) и 66% женщин (n = 20). На момент включения в исследование длительность заболевания составляла от 6 месяцев до 15 лет.

На этапе скрининга проводился сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование. Оценка выраженности симптомов (диарея, метеоризм, абдоминальная боль, рвота/тошнота) проводилась с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) от 0 до 10 баллов.

Формулировка диагноза, клинико-функциональная интерпретация проводились в соответствии с Римскими критериями III.

Критериями невключения пациентов в исследование стали следующие: дебют симптомов после 50 лет, наличие другой патологии кишечника, включая целиакию и лактазную недостаточность, тяжелой соматической патологии и онкологических заболеваний, вирусных гепатитов, ВИЧ и туберкулеза в анамнезе, перенесенные оперативные вмешательства на брюшной полости, беременность и период кормления грудью, прием ряда лекарственных препаратов (слабительные, в т. ч. растительного происхождения, прокинетики, спазмолитики, агонисты опиатных рецепторов, ветрогонные, антибиотики, нестероидные противовоспалительные, психотропные и пробиотики).

После включения в исследование все пациенты получали Колофорт по схеме: 2 таблетки 3 раза в день сублингвально в течение первых 2 недель, затем по 2 таблетки 2 раза в день в течение 10 недель. Общая продолжительность терапии составила 12 недель.

Весь период приема препарата Колофорт пациенты вели дневники, в которых ежедневно отмечали частоту и форму кала по Бристольской шкале.

В течение 12 недель лечения пациенты совершили 4 визита к врачу (на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях), в ходе которых оценивалось состояние, проводилось объективное обследование, анкетирование и тестирование, регистрировались возникшие нежелательные явления и оценивалась приверженность пациента к лечению.

Степень душевного благополучия и влияния симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта на повседневную жизнь оценивалась по визуальной аналоговой шкале ВАШ (Visual Analog Scale — Irritable Bowel Syndrome — VAS-IBS). С целью оценки индекса висцеральной чувствительности использовался опросник VSI (Visceral Sensitivity Index). Для оценки КЖ — опросник IBS-QoL (Irritable Bowel Syndrome — Quality of Life).

Статистическая обработка результатов проводилась по методам, описанным С. Глянц (1998). Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (X ± σ). Количественные различия представлены парным t-критерием Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при p < 0,05. Также определялась корреляционная связь между параметрами с помощью r-коэффициента корреляции Пирсона. Расчеты выполнены с помощью программы BIOSTAT.

Результаты исследования и их обсуждение

Основными клиническими проявлениями являлись нарушение частоты стула в виде диареи у 100% (n = 30), синдром метеоризма у 100% (n = 30). Все пациенты были с типом стула от 6 и выше по Бристольской шкале — 6-й тип стула наблюдался у 80% пациентов (n = 24), 7-й — у 20% (n = 6). На этапе скрининга частота стула у пациентов была от 2 до 10 раз в сутки и в среднем в группе исследования составила 7,23 ± 1,65 раза в сутки.

Исходно наряду с диареей 93% (n = 28) пациентов испытывали минимальный и кратковременный болевой абдоминальный синдром, в основном при натуживании и императивных позывах на дефекацию, оцененный по ВАШ в среднем на 4,2 ± 2,58 балла. Отмеченный метеоризм по ВАШ был оценен в среднем в 6,4 ± 2,08 балла, а рвота/тошнота — 0,63 ± 1,71 балла.

По VAS-IBS пациенты на этапе скрининга оценивали свое душевное благополучие за последние 4 недели на 4,23 ± 1,85 балла и считали, что проблемы в желудочно-кишечном тракте влияли на их повседневную жизнь на 6,67 ± 2,47 балла.

Индекс висцеральной чувствительности исходно в среднем составил 40,9 ± 19,31 балла. При оценке КЖ по шкале IBS-QoL установлен его низкий уровень — в среднем 86,23 ± 26,71 балла.

В период наблюдения за пациентами с ФД на фоне приема препарата Колофорт отмечена положительная динамика в изменении частоты и консистенции стула (паттерн стула).

На визите 2, уже через 2 недели лечения Колофортом, частота стула статистически значимо уменьшилась в среднем с 7,23 ± 1,65 до 5,7 ± 1,69 раза в день (p < 0,001) (табл. 1).

Статистически достоверная положительная динамика на визите 2 отмечена и в отношении метеоризма — уменьшение его выраженности с 6,4 ± 2,08 до 4,93 ± 2,36 балла (p < 0,05). Также выявлена тенденция к уменьшению интенсивности абдоминальной боли с 4,2 ± 2,58 до 3,1 ± 2,31 балла и симптома рвота/тошнота с 0,63 ± 1,71 до 0,63 ± 1,5 балла (p > 0,05) (табл. 1).

На визите 2 пациенты также оценивали удовлетворенность лечением — в среднем данный показатель составил 6,2 ± 1,42 балла по шкале ВАШ, что свидетельствовало о положительной оценке эффективности приема Колофорта.

Выявленная на визите 2 положительная динамика продолжилась и в дальнейшем. Так, через 4 недели частота стула до трех раз в сутки уменьшилась у 37% (n = 11), а к 8-й неделе — у 63% (n = 19) пациентов. К концу исследования (12-й неделе) нормализация частоты стула была достигнута у 77% (n = 23) пациентов, что статистически достоверно отразилось на итоговых средних значениях оценки выраженности диареи по ВАШ, составивших 1,97 ± 1,52 балла (табл. 1, рис. 1).

Также к визиту 3, через 4 недели терапии, отмечено существенное влияние Колофорта на абдоминальную боль с уменьшением ее выраженности в 2 раза при оценке по ВАШ. К окончанию терапии полное купирование абдоминальной боли на фоне приема Колофорта отметили 50% (n = 15) пациентов, а снижение боли до 1 балла отметили еще 27% (n = 8) (табл. 1, рис. 2).

На визите 5, к 12-й неделе терапии, достоверно снизился показатель метеоризма — в среднем с 6,4 ± 2,08 до 1,77 ± 1,74 (p < 0,001). 18 пациентов (60%) оценили выраженность метеоризма от 0 до 1 балла по шкале ВАШ в конце исследования, тогда как до лечения все пациенты отмечали выраженность вздутия живота более 2 баллов.

Колофорт оказывал положительное влияние и на динамику формы кала в соответствии с Бристольской шкалой. К концу второй недели приема Колофорта у подавляющего большинства пациентов отмечено достоверное изменение типа стула с 6–7 по Бристольской шкале до 5-го типа (p < 0,001). Очевидно, что улучшение консистенции стула с тенденцией к его нормализации было обусловлено терапевтическим эффектом препарата Колофорт, т. к. в ходе исследования пациенты не принимали какие-либо другие препараты, улучшающие форму стула. К концу исследования (к 12-й неделе) тип 4 по Бристольской шкале отметили 73% (n = 22), тип 5 — 13% (n = 4) пациентов, в целом нормализация стула к окончанию исследования достигнута у 86% испытуемых. Трое пациентов (10%) отметили уплотнение стула, что приводило к затруднению дефекации, к концу 12-й недели приема Колофорта.

Динамика показателя душевного благополучия и оценки влияния симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта на повседневную жизнь по шкале VAS-IBS к окончанию терапии Колофортом характеризовалась положительными статистически достоверными результатами (рис. 3).

Уменьшение частоты стула находилось в весомой отрицательной корреляционной связи с улучшением показателя оцененной по опроснику VSI висцеральной чувствительности (r = –0,64; p = 0,0001) на фоне приема Колофорта к концу 4-й недели. Тогда как улучшение консистенции стула находилось в значимой отрицательной корреляции с показателем висцеральной чувствительности уже к концу 2-й недели наблюдения (r = –0,7; p = 0).

Индекс висцеральной чувствительности к концу 2-й недели приема Колофорта достоверно не изменился, однако к концу 4-й недели он достоверно улучшился и достиг максимального достоверного улучшения к концу исследования с 40,9 ± 19,31 до 58 ± 19,21 балла (p < 0,001). КЖ пациентов по шкале IBS-QoL на фоне приема Колофорта достоверно улучшилось к концу 12-й недели исследования с 86,23 ± 26,71 до 59 ± 16,47 балла (p < 0,001) (табл. 2).

При проведении корреляционного анализа прослеживалась четкая корреляция между улучшением КЖ и изменением паттерна стула. Так, выявлена сильная корреляционная связь с уменьшением частоты стула через 4, 8 и 12 недель со значением коэффициента корреляции r = 0,76 (p = 0), r = 0,62 (p = 0,0003) и r = 0,57 (p = 0,0011) соответственно, и умеренная корреляционная связь с улучшением консистенции стула к концу 2-й, 4-й и 8-й недель (r = 0,54 при p = 0,002; r = 0,45 при p = 0,01; r = 0,37 при p < 0,05 соответственно).

Также установлена сильная отрицательная корреляционная связь между индексом висцеральной чувствительности и КЖ, зарегистрированных на всех визитах (до лечения — r = –0,75, p < 0,001; через 2 недели — r = –0,64, p = 0,0001; через 4 недели — r = –0,75, p = 0; через 8 недель — r = –0,74, p = 0; через 12 недель — r = –0,7, p = 0,0001).

В процессе исследования Колофорт продемонстрировал высокую безопасность. Только у одного пациента зарегистрировано одно нежелательное явление, в виде болей в прямой кишке возникшее на 7-е сутки приема препарата. Данное явление было расценено как не имеющее связи с приемом препарата, купировалось самостоятельно к 14-му дню приема препарата Колофорт и не потребовало отмены препарата. Препарат Колофорт не оказывал отрицательного влияния на частоту сердечных сокращений, артериальное давление, частоту дыхания и температуру тела. Также на протяжении исследования отмечалась высокая приверженность пациентов к лечению Колофортом у всех пациентов.

Выводы

Проведенное исследование продемонстрировало соответствие Колофорта потребностям терапии таких функциональных расстройств кишечника, как ФД и СРК-Д, — препарат оказывает комплексное действие, влияя не только на симптом диареи, но и на основные звенья патогенеза данных расстройств, способствуя купированию их других кишечных и внекишечных проявлений.

В основе терапевтической эффективности Колофорта — сочетание спазмолитического, противовоспалительного, успокаивающего действия, позволяющее нормализовать моторику желудочно-кишечного тракта, за счет регулирующего влияния препарата на уровне центральной и вегетативной нервных систем и иммунной системы.

Комбинация терапевтических свойств Колофорта позволяет достигнуть следующих результатов при ФД и СРК-Д:

1. Колофорт улучшает паттерн стула у большинства пациентов с ФД и СРК-Д на фоне уменьшения абдоминального болевого синдрома и метеоризма — у 77% пациентов нормализовалась частота стула и у 86% — его консистенция.
2. Колофорт способствует уменьшению абдоминальной боли в 2 раза уже через 4 недели терапии с полным ее купированием к окончанию 12-й недели у половины пациентов и практическим отсутствием еще у 27% пациентов.
3. Прием Колофорта способствует уменьшению и купированию метео­ризма у большинства пациентов (60%) к окончанию терапии.
4. Колофорт восстанавливает психоэмоциональный фон пациентов, что характеризует положительная динамика показателей душевного благополучия и оценки влияния симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта на повседневную жизнь по шкале VAS-IBS к окончанию терапии.
5. Регресс и купирование клинической симптоматики при приеме Колофорта сопровождаются достоверным улучшением показателя висцеральной чувствительности по опроснику VSI и качества жизни пациентов по шкале IBS-QoL уже к концу 4-й недели терапии с нарастанием положительного эффекта к концу исследования.
6. Колофорт имеет высокий профиль безопасности и способствует формированию приверженности к лечению у 100% пациентов.

Таким образом, результаты проведенного клинического исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности применения Колофорта. Колофорт — препарат для патогенетического лечения и решает проблему функциональных расстройств кишечника в целом, а не только купирует отдельные симптомы, что позволяет рекомендовать его к широкому применению в клинической практике при ФД и СРК-Д.

Литература

1. Ford A. C., Bercik P., Morgan D. G. et al. Characteristics of functional bowel disorder patients: a cross-sectional survey using the Rome III criteria // Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39 (3): 312–321.
2. Canavan C., West J., Card T. The epidemiology of irritable bowel syndrome // Clin Epidemiol. 2014; 6: 71–80.
3. Engsbro A. L., Simren M., Bytzer P. Short-term stability of subtypes in the irritable bowel syndrome: prospective evaluation using the Rome III classification // Aliment Pharmacol Ther. 2012; 35 (3): 350–359.
4. Zhao Y.-F., Guo X.-J., Zhang Z.-S. et al. Epidemiology of Functional Diarrhea and Comparison with Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome: A Population-Based Survey in China // PLoS One. 2012; 7 (8): e43749.
5. Guideline on the evaluation of medicinal products for 5 the treatment of irritable bowel syndrome European Medicines Agency. Сommittee for Medicinal Products for Human use (CHMP). 27 June 2013. CPMP/EWP/785/97 Rev. 1. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/07/WC500146176.pdf. Доступ свободный, дата обращения: 17.03.2016 г.
6. Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders. — http://www.romecriteria.org/assets/pdf/19_RomeIII_apA_885–898.pdf. Доступ свободный, дата обращения: 17.03.2016 г.
7. Свистунов А. А., Осадчук М. А., Балашов Д. В., Осадчук М. М. Функциональные заболевания кишечника в терапевтической практике: учебное пособие для врачей. М.: ООО «Издательство МБА», 2015. 64 с.
8. Soares R. L. S. Irritable bowel syndrome: A clinical review // World J Gastroenterol. 2014; 20 (34): 12144–12160.
9. Авалуева Е. Б., Адашева Т. В., Бабаева А. Р. и др. Эффективность и безопасность применения Колофорта при индроме раздраженного кишечника: итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования // Гастроэнтерология. 2014; 1, 36–43.
10. Singh P., Staller K, Barshop K. Patients with irritable bowel syndrome-diarrhea have lower disease-specific quality of life than irritable bowel syndrome-constipation // World J Gastroenterol. 2015; 21 (26): 8103–8109.
11. Drossman D. A., Chang L., Bellamy N. et al. Severity in irritable bowel syndrome: a Rome Foundation Working Team report // Am J Gastroenterol. 2011 Oct; 106 (10): 1749–1759; quiz 1760.
12. Еремина Е. Ю. Синдром раздраженного кишечника: можно ли достичь эффекта минимальным лекарственным воздействием? // Терапия. 2015; 2 (2), 82–88.
13. Осадчук М. А. Колофорт — новый препарат в терапии функциональных расстройств кишечника // Медицинский альманах. 2015; № 1, 53–55.

И. А. Подъяпольская*^{, 1}, кандидат медицинских наук
В. О. Казанцева*
И. А. Черноусова*
В. В. Сущенко**

* НУЗ ОКБ ст. Барнаул ОАО «РЖД», Барнаул
** КГБУЗ ГП № 11, Барнаул

¹ Контактная информация: i_podyapolskaya@mail.ru