Микродозированная оральная контрацепция с дополнительными возможностями

Гормональная контрацепция в настоящее время — это не только один из путей сохранения репродуктивного здоровья женщины, но и средство профилактики и лечения ряда гинекологических заболеваний.

Что, помимо высокой контрацептивной эффективности, хорошей переносимости, улучшения общего самочувствия, простоты применения, молодые женщины XXI века ожидают от современных оральных контрацептивов (ОК)? Отсутствие повышения веса — 69,9%; профилактику дисменореи, мастодинии, предменструального синдрома (ПМС) и предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) — 57,1%; положительное влияние на кожу, себорею и вульгарные угри — 49,7%; хороший контроль цикла — 55,0% [1].

Этим требованиям соответствовала эволюция прогестинов в составе ОК от препаратов первого, второго и третьего поколения до уникального прогестина XXI века, препарата четвертого поколения, отвечающего основным требованиям: отсутствие глюкокортикоидных и андрогенных эффектов.

Гестагены, являющиеся производными различных соединений, включают в себя большой диапазон стероидов с прогестероноподобным действием [2]. В большинстве ОК гестаген, применяемый в соответствующей дозировке, предотвращает наступление беременности путем подавления овуляции. Кроме этого локальные изменения вязкости шеечной слизи препятствуют проникновению сперматозоидов через цервикальный канал. За последнее десятилетие были синтезированы новые гестагены для использования в составе ОК [3]. Главной целью было создание гестагена, который сочетал бы в себе преимущества прогестерона с более эффективным прогестагенным и анти­эстрогенным воздействием на эндометрий вместе с выраженным антигонадотропным влиянием и без какого-либо взаимодействия с андрогенными, эстрогенными или глюкокортикоидными рецепторами для предотвращения нежелательных лекарственных реакций [4]. В итоге за полувековую историю развития гормональной контрацепции [16, 17] наиболее важный прогресс в эволюции ОК был достигнут благодаря введению новых более современных прогестинов.

Дросперинон (ДРСП) — новый прогестаген, входящий в состав монофазного микродозированного ОК. Это — антиминералокортикоидный гестаген, произодное спиронолактона [5–7]. Благодаря своей антиминералокортикоидной активности этот гестаген способен контролировать уровень повышения ангиотензиногена, обусловленный действием этинилэстрадиола (ЕЕ), когда обе эти молекулы объединены в противозачаточном препарате. Предотвращая трансактивацию минералокортикоидных рецепторов (МР), сочетание ДРСП и ЕЕ приводит к выведению воды и натрия и небольшому уменьшению массы тела по сравнению с классическими оральными контрацептивами предыдущих поколений, содержащими комбинацию ЕЕ и левоноргестрела или его производных [8]. ДРСП также проявляет антиандрогенную активность, хотя и меньшую, чем ципротерона ацетата (ЦПА), однако достаточную, чтобы быть полезной женщинам с акне [9]. ДРСП в комбинации с ЕЕ вызывает высокий рост глобулинов, связывающих половые гормоны (ГСПГ). Поэтому, кроме использования в контрацепции, сочетание ДРСП и ЕЕ оказалось полезным в лечении умеренно выраженной угревой сыпи, оказывающей значительное негативное влияние на качество жизни подростков и возникающей в результате жирной кожи и расширения пор. Антиандрогенный эффект дроспиренона обусловлен тем, что он переносится альбуминами и не вытесняет тестостерон из связи с ГСПГ, снижает синтез андрогенов яичниками, блокирует андрогенные рецепторы кожи и волосяных фолликулов, не препятствует повышению синтеза ГСПГ, вызванного эстрогенами.

Дроспиренон — единственный прогестагенный компонент ОК, утвержденный для лечения эмоциональных и физических симптомов ПМДР. Эффективность доказана в двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях (параллельная и перекрестная модели) [1, 10]. Также в проведенных ранее исследованиях было отмечено положительное влияние на кровяное давление и индекс массы тела [11, 12]. У женщин, принимавших ОК, в состав которых входил ДРСП, не было выявлено отрицательного влияния на фертильность [13, 11].

Идеальная фармакокинетика двух компонентов препарата обеспечивает быстрое достижение максимальной концентрации в сыворотке крови после введения: этинилэстрадиол — 1,5 часа, дроспиренон — 1,7 часа [14].

При приеме первых высокодозированных средств стероиды не выводились полностью из организма в течение 7-дневного перерыва, и поэтому выработка фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) была подавлена и во время перерыва в приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК). В этом причина успеха «старого» режима. Прогрессивное снижение доз этинилэстрадиола и прогестинов в КОК способствовало появлению опасений, связанных с возможным увеличением частоты нарушений цикла и снижением эффективности в случае типичного применения таких низких доз в режиме 21/7, да еще и с возможными «ошибками пользователя». Микродозированный ОК с ДРСП применяется с первого дня менструального цикла в режиме 24 + 4 (24 — активные + 4 — плацебо).

Обоснованиями сокращения безгормонального интервала являются следующие положения: неблагоприятные симптомы значительно ярче выражены в течение 7 безгормональных дней, чем в течение 21 дня терапии активными таблетками при стандартном режиме 21 + 7; низкие дозы этинилэстрадиола и прогестина в современных ОК меньше подавляют овариальную активность, чем высокодозированные ОК в течение стандартного 7-дневного безгормонального интервала, — нет риска синдрома гиперторможения функции гипофиза; повышение уровня ФСГ в течение безгормонального интервала приводит к росту фолликулов и выработке эстрадиола — прорывным кровотечениям; основной синтез андрогенов происходит в 7-дневный перерыв — снижение эффективности лечения дерматопатий.

Необходимо отметить, что, несмотря на пропущенные в начале цикла таблетки, более выраженное подавление овариальной активности наблюдалось при приеме комбинации 20 мкг этинилэстрадиола с дроспиреноном в режиме 24 + 4 по сравнению с использованием низкодозированных (30 мкг ЕЕ) ОК в режиме 21/7. Подавление овариальной функции при применении режима 24 + 4 после плановых ошибок приема препарата было таким же, как в группе режима 21/7 при регулярном безошибочном приемe [15]. Откорректированный индекс Перля составляет 0,44. Микродозированный ОК с ДРСП обеспечивает хороший контроль менструального цикла, такой же, как другие 20 мкг и 30 мкг оральные контрацептивы.

Известно, что себорея и вульгарные угри оказывают значительное негативное влияние на качество жизни молодых женщин. Aнтиандрогенная активность дроспиренона обеспечивается тем, что нет противодействия повышению под возможным влиянием этинилэстрадиола уровня ГСПС, снижается секреция андрогенов в яичниках, происходит антагонистическое влияние на андрогенные рецепторы в коже. Благодаря антиандрогенному и антиминералокортикоидному эффекту дроспиренона уменьшаются изменения голоса, связанные с гормональными колебаниями в течение менструального цикла. Кроме этого, благодаря снижению уровня тестостерона, на фоне дроспиренона + 20 мкг EE отмечается стабильность характеристик вибрации голосовых связок. Не прибавляется и даже снижается масса тела [10].

Таким образом, на фоне приема нового ОК с современным режимом использования, созданного на основе дроспиренона — уникального прогестина четвертого поколения и микродозы ЕЕ, суммарная частота нежелательных лекарственных реакций ничтожна. При этом микродозированный ОК с ДРСП обладает высокой контрацептивной эффективностью, хорошо переносится, имеет ряд преимуществ, таких как уменьшение выраженности симптомов ПМДР, угревой сыпи, акне, себореи при практическом отсутствии влияния на массу тела у молодых женщин.

Литература

1. Leutgeb R. German Survey. 2006.
2. Sitruk-Ware R., Nath A. The use of newer progestins for contraception // Contraception. 2010; 82: 410–417.
3. Rapkin A. J., Winer S. A. Drospirenone: a novel progestin // Expert Opin Pharmacother. 2007; 8: 989–999.
4. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins // Maturitas. 2008; 61: 151–157.
5. Elger W., Beier S., Pollow K., Garfield R., Shi S. Q, Hillisch A. Conception and pharmacodynamic profile of drospirenone // Steroids. 2003; 68: 91–905.
6. Fuhrmann U., Krattenmacher R., Slater E. P., Fritzemeier K. H. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenic potential // Сontraception. 1996; 54: 243–251.
7. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen // Contraception. 2002; 62: 29–38.
8. Mosher W. D. et al. Use of contraception and use of family planning services in the United States: 1982–2002 // Adv Data. 2004; 350: 1–36.
9. Прилепская В. Н. Руководство по контрацепции. 2010.
10. Oelkers W. H. Drospirenone in combination with estrogens: for contraception and hormone replacement therapy // Climacteric. 2005; 8: 19–27.
11. Suthipongse W., Taneepanichskul S. An open-label randomized comparative study of oral contraceptives between medications containing 3 mg drospirenone/30 microg ethinylestradiol and 150 microg levonogestrel/30 microg ethinylestradiol in Thai women // Contraception. 2004; 69: 23–26.
12. Yildizhan R., Yildizhan B., Adali E., Yoruk P., Birol F., Suer N. Effects of two combined oral contraceptives containing ethinyl estradiol 30 microg combined with either gestodene or drospirenone on hemostatic parameters, lipid profiles and blood pressure // Arch Gynecol Obstet. 2009; 280: 255–261.
13. Schindler A. E., Campagnoli C., Druckmann R. et al. Classification and pharmacology of progestins // Maturitas. 2008; 61: 171–180.
14. Keam S. J., Wagstaff A. J. ADIS Drug Evaluation // Treat Endocrinol. 2003; 2: 49.
15. Klipping C., Duijkers I., Trummer D., Marr J. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen.
16. Dhont M. History of oral contraception // The European Journal of contraception and reproduction health care. 2010; 15 (2): 12–18.
17. Mishell Jr. D. R. An oral contraceptive with 3 approved indications // J Reprod Med. 2008; 53: 717–719.

А. Л. Тихомиров, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: pacificoff@mail.ru