Нестероидные противовоспалительные препараты: оценка рисков и пути повышения безопасности терапии

Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) — обширная группа средств, объединенных общим механизмом фармакологического действия: снижением синтеза простагландинов (ПГ) в очаге воспаления за счет блокады фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Несмотря на широкий спектр клинических ситуаций, где используется класс препаратов, НПВП далеко не безопасны и их прием в ряде случаев может приводить к развитию серьезных осложнений. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — наиболее частая патология, ассоциированная с приемом НПВП (табл. 1). Пациенты, получающие НПВП, погибают вследствие осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в 2–3 раза чаще, чем лица, не получающие препараты этой группы. Все это определило необходимость издания в 2015 г. новой редакции российских рекомендаций по рациональному использованию НПВП «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике», подготовленных Ассоциацией ревматологов России, Российским обществом по изучению боли, Российской гастроэнтерологической ассоциацией, Российским кардиологическим обществом, Ассоциацией травматологов и ортопедов России, Ассоциацией междисциплинарной медицины, Российской ассоциацией паллиативной медицины [1].

Использование НПВП показано при широком круге заболеваний и патологических состояний: острой или хронической мышечно-скелетной боли, возникшей на фоне заболеваний опорно-двигательного аппарата (остеоартроз, ревматоидный артрит, спондилоартрит, неспецифическая боль в спине, подагра и другие), острых травмах и иных состояниях, сопровождающихся болью, связанной с повреждением или острым воспалением, боли в периоперационном периоде, почечной и билиарной колике, головной боли напряжения и мигрени, боли, связанной с онкологическими заболеваниями, при гинекологических заболеваниях, дисменорее. Широко в клинической практике используется антитромботический эффект низких доз Аспирина (НДА). В эксперименте доказана способность НПВП оказывать торможение на процессы пролиферации в диспластически измененном эпителии.

НПВП подразделяют на селективные (с-НПВП) и неселективные (н-НПВП) в зависимости от степени блокирования не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, играющей большую роль в устойчивости слизистой оболочки ЖКТ к повреждающему действию внешних агрессивных факторов.

Главными элементами патогенеза осложнений со стороны ЖКТ являются блокада фермента ЦОГ-1 (характерно для н-НПВП) и уменьшение синтеза «цитопротекторных» простагландинов (ПГ). Снижение защитного потенциала слизистой оболочки приводит к ее повреждению под воздействием внешних факторов агрессии: соляной кислоты в верхних отделах ЖКТ, содержимого кишечника (ферментов, желчных кислот, бактерий и продуктов их разрушения в тонкой и толстой кишке) [2].

Согласно данным европейских исследователей, прием НПВП (включая низкие дозы Аспирина) способен существенно (примерно в 2 раза) увеличивать вероятность развития пептического эзофагита с риском образования язв, кровотечения или формированием стриктуры [3].

НПВП-гастропатия — наиболее известное осложнение НПВП, которое развивается у 1% пациентов, принимающих данный класс препаратов, и проявляется развитием эрозий слизистой оболочки и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, а также кровотечением, перфорациями и наруш��ниями проходимости ЖКТ. В настоящее время в развитых странах на фоне снижения частоты H. pylori-ассоциированных язв именно прием НПВП определяет большинство эпизодов кровотечений в ЖКТ [1].

Развитие НПВП-энтеропатии регистрируется у 1% лиц, принимавших н-НПВП, и связано с повышением проницаемости кишечной стенки, делающей ее менее устойчивой к внешним факторам, и перемещением бактерий и их компонентов с развитием хронического воспаления. Наиболее частым проявлением этой патологии является малозаметная кровопотеря, источником которой могут быть труднодиагностируемые изменения слизистой оболочки тощей и подвздошной кишки, приводящие к развитию клинически выраженной железодефицитной анемии. В некоторых случаях НПВП-энтеропатия может проявляться профузными кровотечениями, перфорацией кишки [4].

Гепатотоксические реакции могут вызывать все НПВП, однако тяжелые гепатотоксические реакции, сопровождающиеся клинически выраженным холестазом или развитием острой печеночной недостаточности, наблюдаются крайне редко (не более 1 случая на 10 000 пациентов-лет) [5].

Подавляющее большинство эпизодов серьезных осложнений, связанных с приемом НПВП, возникает у лиц, имеющих определенные факторы риска (табл. 2). Факторы риска неравноценны: одни ассоциируются с умеренной, другие — с высокой вероятностью развития осложнений; именно последние имеют наибольшее значение при планировании стратегии применения НПВП в каждом конкретном случае. Наименьшая опасность лекарственной патологии должна быть признана для пациентов, у которых отсутствуют факторы риска. Наиболее важными факторами риска ЖКТ-осложнений являются: язвенный анамнез, под которым понимается наличие клинически выраженной язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, выявленной с помощью объективных методов (эндоскопическое исследование, рентгенография, визуальное обнаружение в ходе операции), наличие в анамнезе ЖКТ-кровотечения (включая случаи, когда источник кровотечения не установлен) и сопутствующий прием препаратов, влияющих на свертывающую систему крови. Все другие факторы риска ассоциируются с меньшей вероятностью развития осложнений. Инфицирование

Прием НПВП способен также оказывать негативное влияние на сердечно-сосудистую систему, причем эта патология имеет не меньшее медицинское и социальное значение, чем осложнения со стороны ЖКТ [6]. Спектр их достаточно широк, различные проявления кардиоваскулярной патологии нередко сочетаются, отягощая друг друга, — например, артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Дестабилизация АГ ЦОГ-1/ЦОГ-2-зависимый синтез ПГ играет важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. ПГ взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой системой, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II. Обсуждается несколько взаимосвязанных механизмов, определяющих прогипертензивный эффект НПВП: снижение выведения натрия за счет влияния на клубочковую фильтрацию и усиление его проксимальной канальцевой реабсорбции; сужение сосудов в результате подавления синтеза ПГ с вазодилататорной активностью (ПГЕ2 и ПГI2) и/или усиления высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, а также увеличения чувствительности рецепторов сосудистой стенки к действию вазоконстрикторных субстанций; снижение величины почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, увеличение секреции эндотелина 1; токсическое действие НПВП на почки (лекарственная нефропатия). Почечная регуляция артериального давления во многом определяется активностью ЦОГ-2. Поэтому любые НПВП (с-НПВП и н-НПВП) способны оказывать прогипертензивное действие [7].

Определение факторов риска составляет основу для планирования рациональной профилактики (табл. 3).

Возможности медикаментозной профилактики кардиоваскулярных осложнений, связанных с приемом НПВП, ограничены. Ранее с этой целью предлагалось использовать НДА. Однако, как показывают данные последних исследований, НДА недостаточно эффективны для первичной профилактики кардиоваскулярных катастроф (т. е. у лиц, не имевших ранее инфаркта миокарда и инсульта). При этом комбинация НПВП и НДА резко повышает риск кровотечений [8]. Поэтому назначать НДА с профилактической целью пациентам с умеренным или относительно высоким кардиоваскулярным риском для снижения дополнительной опасности, связанной с приемом НПВП, нецелесообразно. Если же больному требуется прием НДА в связи с перенесенным ИМ или инсультом, то использование НПВП в этой ситуации противопоказано из-за крайне высокого кардиоваскулярного риска. Следует помнить, что НПВП могут вступать с Аспирином в негативное взаимодействие, что определяется их сродством к единой фармакологической «мишени» — ЦОГ-1 тромбоцитов. Эта проблема четко обозначена для ряда н-НПВП (прежде всего, ибупрофена), но не для НПВП: поскольку в терапевтических дозах они не блокируют ЦОГ-1, у них не может быть конкурентного антагонизма с НДА. Исходя из этого ряд экспертов считает, что в случае необходимости назначения НПВП больным, нуждающимся в приеме НДА, наиболее целесообразно использовать коксибы [9]. У пациентов, нуждающихся в приеме НПВП и имеющих очень высокий риск ЖКТ-осложнений (осложненные язвы или сочетание язвенного анамнеза и приема НДА), с-НПВП необходимо комбинировать с ингибиторами протонной помпы (ИПП).

Таким образом, основной метод профилактики сегодня — это учет факторов риска и назначение более безопасных НПВП [10]. Рациональная терапия НПВП должна строиться на основании учета приведенных выше факторов риска, при этом следует учитывать преимущества отдельных представителей этой лекарственной группы в отношении переносимости и безопасности, а также возможности медикаментозной профилактики.

Другим направлением профилактики нежелательных явлений является улучшение профиля безопасности НПВП. Фармакологи в течение длительного времени предпринимают попытки создать «улучшенный» профиль НПВП, однако ни одно из предложенных на сегодняшний день решений проблемы безопасности НПВП не оказалось идеальным (табл. 4) [1].

В последние годы повышение безопасности НПВП стало возможным при создании молекул действующих веществ, содержащих NO-группу. В слизистой ЖКТ NO выполняет защитную функцию, усиливая кровоток, репарацию эпителиоцитов, препятствуя развитию воспаления (во многом благодаря подавлению хемотаксиса нейтрофилов) и блокируя свободнорадикальные процессы. Насыщение слизистой оболочки ЖКТ окисью азота «извне» может оказаться удачным способом повысить устойчивость слизистой к повреждению. В настоящее время на фармакологический рынок России вышел новый «защищенный» НПВП, амтолметин гуацил (АМГ) — Найзилат®, фармакологические преимущества которого определяются повышением активности NO в слизистой ЖКТ.

В слизистой ЖКТ NO выполняет защитную функцию, усиливая кровоток, репарацию эпителиоцитов, препятствуя развитию воспаления (во многом благодаря подавлению хемотаксиса нейтрофилов) и блокируя свободнорадикальные процессы. При этом основное количество этого вещества образуется при участии изофермента NO-синтетазы — iNOS, которая экспрессируется в ответ на повреждение эпителиальных клеток, вызванное различными факторами агрессии, такими как H. pylori, НПВП и соляная кислота. Лабораторные исследования четко подтвердили гастропротективный потенциал АМГ. Так, в работе E. Tubaro и сотр. для этого препарата было показано дозозависимое подавление стимулированной желудочной секреции, усиление секреции бикарбоната, являющегося основой щелочного буфера слизистой оболочки желудка [11]. Помимо этого, АМГ (Найзилат) снижал повреждающее действие других НПВП. Так, в сравнении с плацебо или толметином, на фоне введения АМГ у лабораторных животных было выявлено достоверное дозозависимое уменьшение выраженности ульцерации, вызванной приемом индометацина.

Таким образом, сегодня клиницист имеет возможность проведения индивидуализированной терапии НПВП — действуя в рамках существующих стандартов, на основе выявленных индивидуальных рисков выбрать наиболее эффективный и безопасный препарат.

Литература

1. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике / Под ред. Каратеева А. Е. и др. // Современная ревматология. № 1. 2015. С. 4–23.
2. Fries J. F., Murtagh K. N., Bennett M. et al. The rise and decline of nonsteroidal antiinflammatory drag-associated gastropathy in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2004, Aug. Vol. 50 (8). Р. 2433–2440.
3. Bigard M., Pelletier A. Esophageal complications of non steroidal antiinflammatory drugs // Gastroenterol. Clin. Biol. 2004. Vol. 3. Р. 58–61.
4. Takeuchi K., Tanaka A., Hayashi Y. et al. COX inhibition and NSAID-inducedgastric damage-roles in various pathogenic events // Curr. Top. Med. Chem. 2005. Vol. 5. P. 475–486.
5. Unzueta A., Vargas H. E. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced hepatoxicity // Clin Liver Dis. 2013, Nov. Vol. 17 (4). Р. 643–656.
6. Насонов Е. Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой // Клиническая фармакология и терапия. 2003. Vol. 12 (1). Р. 64–69.
7. Harris R. C., Breyer M. D. Update on Cyclooxygenase-2 Inhibitors // Clin J Am Soc Nephrol. 2006. Vol. 1 (2). Р. 236–245.
8. Ikeda Y., Shimada K., Teramoto T. et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial // JAMA. 2014, Dec 17. Vol. 312 (23). Р. 2510–2520.
9. Strand V. Are COX-2 inhibitors preferable to nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular events taking low-dose aspirin? // Lancet. 2007, Dec 22. Vol. 370. Р. 2138–2151.
10. Ливзан М. А., Осипенко М. Ф., Лялюкова Е. А. Поражение органов пищеварения у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: факторы риска, тактика ведения // Лечащий Врач. 2013. № 7. С. 27–34.
11. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C. M. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug // Eur. J. Pharmacol. 2000. 387. Р. 233–244.

М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Лялюкова¹, кандидат медицинских наук
М. Б. Костенко, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: Lyalykova@rambler.ru