Применение методов метаанализа эффективности антимикотических препаратов в лечении микозов кожи

В связи с высоким уровнем заболеваемости дерматомикозами и нарастающей резистентностью к антимикотическим препаратам актуальными остаются вопросы выбора оптимального лечения грибковых заболеваний кожи. Сложность лечения грибковых инфекций связана с особенностями современного течения микозов. За последние 10–15 лет отмечается рост микст-инфекций, что и определяет подходы и алгоритм выбора лекарственных средств в терапии грибковых поражений кожи. Основные направления современных клинических исследований зарубежных и отечественных авторов включают сравнительный анализ эффективности и безопасности антимикотических препаратов, а также выбор наиболее оптимальных системных и наружных лекарственных средств. В настоящее время существует широкий спектр антимикотических и антибактериальных препаратов, что представляет сложность в выборе оптимального лечения различных форм кожных микозов. С целью сравнения эффективности различных препаратов проводятся сравнительные клинические исследования. Из-за высокой стоимости таких исследований одновременное сравнение всех имеющихся препаратов в рамках одного клинического исследования не представляется возможным. Для сравнения препаратов используют метаанализ, основанный на количественном анализе результатов независимых исследований, что позволяет сделать вывод о терапевтической значимости препарата или необходимости проведения новых исследований. Конечный результат метаанализа учитывает результаты индивидуальных исследований, количество обследованных, а также качество исследований, возможность ошибок и особенности организации исследования. Метаанализ позволяет определить проблемы, возникающие при получении конфликтующих данных по эффективности препаратов, полученных в различных ограниченных клинических исследованиях, а также в случаях малых выборок больных [1]. Использование метаанализа с этими целями позволяет объективнее оценить эффект терапии; провести сравнительную оценку эффекта терапии разными препаратами; выявить группы больных с особенностями ответа на ту или иную терапию; предоставить надежные данные лицензирующим организациям для получения разрешения на использование препарата; оценить необходимость дополнительных исследований [2].

Методология метаанализа

Метаанализ проводится в несколько этапов и включает формулировку критериев включения/исключения исследований, оценку качества индивидуальных исследований, статистический анализ гомогенности результатов и источников их вариабельности, расчет суммарных показателей и анализ стабильности полученных выводов.

Вопрос формулировки критериев включения/исключения исследований является нетривиальным. Исследования, выявившие отрицательный результат, обычно не публикуются, что приводит к возникновению ошибок из-за использования только опубликованных источников. Чаще доверяют результатам исследований с большой выборкой больных, что приводит к потере данных ограниченных исследований. Кроме того, исследования с положительными результатами публикуются значительно раньше, чем исследования с отрицательными результатами, что создает определенное мнение о препарате и ограничивает публикацию данных с отрицательными результатами [3].

Качество исследований также является субъективным параметром. Существует шкала оценки качества исследований Дельфи [4], разработанная группой из 33 международных экспертов, признанных в своей области. При разработке метода Дельфи всем экспертам были разосланы вопросники, содержащие 206 параметров, предположительно важных для оценки качества исследований. В итоге из 206 было отобрано 9 параметров, названных листом Дельфи, которые удовлетворили каждого из экспертов. Кроме метода Дельфи существуют и другие способы оценки качества исследований, что иногда приводит к конфликтным результатам. В настоящее время чаще используется шкала Jadad, также основанная на вопроснике, в котором уже только три вопроса, предполагающих ответы да/нет: описано ли исследование как рандомизированное; являлось ли оно двойным слепым; включало ли описание методов отбора больных и ��лучаи незаконченного лечения [5]. Разные шкалы оценки качества исследований могут признать высококачественными разные исследования, посвященные одной и той же проблеме [6].

Качество исследований учитывается при составлении клинических рекомендаций. Так, существует рейтинговая система так называемой «силы клинических рекомендаций» (СКР). Наиболее высокий уровень СКР присваивается метаанализам высокого качества, систематическим обзорам рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок.

В Америке, Европе, Японии доказательность оценивается по 3-балльной шкале для рандомизированных контролируемых исследований с достаточной выборкой больных [7–9]:

1) исследования, включающие оценку тяжести заболевания, смертности, улучшение симптоматики, снижение стоимости терапии, улучшение качества жизни и проведенное с большой выборкой больных;
2) ограниченные по числу больных исследования с рядом аналогичных параметров;
3) ограниченные по числу больных исследования, которые могут не включать оценку клинических улучшений, отдельные случаи применения препаратов.

Соответственно исследованиям присваивается сила рекомендаций А, В и С.

Близкие характеристики используются также в российских федеральных клинических рекомендациях, в которых дополнительно вводится СКР группы D, в которую входят все прочие клинические исследования [10]. Следует отметить, что исследования как высокого, так и низкого методологического качества могут демонстрировать аналогичный терапевтический эффект, что показывает необходимость учитывать все исследования, за исключением совсем крайних случаев [11].

После отбора клинических исследований проводится статистическая обработка данных, призванная ответить на вопросы: получены ли в исследованиях однонаправленные результаты; как коррелируют результаты отдельных исследований с различиями в исследуемых группах; насколько эффективна терапия данным препаратом по сравнению с группой плацебо; по сравнению с терапией аналогичными препаратами и пр. Для анализа данных можно использовать две модели — с фиксированными и случайными эффектами. Модель с фиксированными эффектами предполагает, что различия между исследованиями связаны только со случайными факторами и должны варьировать вокруг общего среднего терапевтического эффекта. Модель со случайными эффектами используется для ограниченных выборок данных в случаях, когда исследование опирается на данные особой группы пациентов с возможным различием терапевтического эффекта, а также для данных с большой гетерогенностью результатов. Считается, что, несмотря на большую точность моделей со случайными факторами, статистическая сила выше для фиксированных моделей [12].

Для анализа эффективности сравниваемых препаратов в настоящее время чаще используется модель Байса (Bayesian mixed-treatment comparisons model) с фиксированными параметрами [13].

Метаанализ эффективности антимикотического препарата нафтифина в лечении микозов кожи

В микологии на настоящий момент считаются наиболее эффективными антимикотиками для лечения микозов кожи препараты двух групп: аллиламины и азолы. Азольные препараты, такие как миконазол, клотримазол, кетоконазол, обладают фунгистатическим действием, ограничивающим скорость деления грибов за счет увеличения проницаемости мембраны клеток. Их эффективность выше при непосредственном контакте с грибами. Препараты аллиламинов (тербинафин, нафтифин, бутенафин) обладают не только фунгистатическим действием, вызванным ингибированием фермента скваленэпоксидазы, но и фунгицидным действием, непосредственно убивающим грибы за счет накопления сквалена в клетках. Действие препаратов аллиламинов осуществляется быстрее, чем азольных препаратов, что выражается в более быстром клиническом эффекте. Для терапии микозов кожи используется ряд топических препаратов группы аллиламинов, из которых нафтифин является одним из наиболее эффективных. Нафтифин (Экзодерил®) относится к группе низкомолекулярных аллиламинов. Механизм действия препарата Экзодерил® (нафтифина) основан на подавлении синтеза эргостерола грибов за счет ингибирования активности скваленэпоксидазы, что приводит к накоплению сквалена внутри клеток, изменению проницаемости мембраны клеток грибов, торможению пролиферации и, как следствие, к гибели клеток [14]. Эргостерол синтезируется грибами, но отсутствует в организме растений и животных, что позволяет использовать аллиламины и в том числе нафтифин для терапии грибковых инфекций у млекопитающих.

Сравнительный анализ данных клинических исследований обычно начинается с момента накопления достаточного количества исследований и включает объединенный анализ двух или более исследований [15], систематические обзоры нескольких исследований [16–18], неполные метаанализы, включающие уже десятки исследований [19], расширенные метаанализы, проводящие отбор из сотен исследований [20–22]. Последним этапом, возникшим в последние годы [13], является сравнительный анализ эффективности препаратов на основе независимых исследований методами статистики [23].

Поиск метаанализов по сравнению эффективности терапии микозов кожи и стоп топическими антимикотиками по базе данных PubMed выявил 7 исследований, из которых 3 проведено группой I. Rotta [18, 21, 23] и которые представляют собой последовательный анализ с включением новых исследований.

Метаанализ I. Rotta с соавт. включил более 4400 исследований, посвященных изучению сравнительной эффективности топических антимикотических препаратов различных групп с группами плацебо и между собой при лечении различных микозов [23]. После анализа качества исследований в метаанализ были включены результаты 65 клинических исследований. Конечными критериями сравнения были микологическое и клиническое выздоровление. Данные исследований сравнивались методами Баесовской статистической модели.

Во всех случаях была выявлена значительная эффективность по сравнению с группами плацебо.

Аналогичные данные были получены в метаанализе В. Андрашко и Б. В. Пастущина, включавшем 21 клиническое исследование с участием 5627 пациентов с различными формами микозов кожи [22]. Данный метаанализ фиксирует высокую эффективность применения и конкурентоспособность нафтифина гидрохлорида при лечении микозов кожи.

Исследование I. Rotta с соавт. не выявило статистически значимой разницы между эффективностью применения топических препаратов разных классов по критерию микологического излечивания. По критерию клинического выздоровления и длительности ремиссии после терапии препараты группы аллиламинов, к которым относятся нафтифин (Экзодерил®), бутенафин, тербинафин (Ламизил, Медофлоран, Тербизил), были более эффективны, чем препараты азольного ряда клотримазол, оксиконазола нитрат и сертаконазола нитрат. Тербинафин однозначно был более эффективен в поддержании ремиссии, чем циклопирокс, а нафтифин был эффективнее оксиконазола. Все данные по обоим параметрам удовлетворяли статистически значимым различиям.

Метаанализ M. El-Gohary с соавт. данных клинических исследований эффективности топических антимикотиков при терапии микозов кожи и паховой дерматофитии включил 364 исследования, 129 ограниченных исследований и 18 086 больных с подтвержденным диагнозом [24–25]. Из анализа была исключена почти половина исследований (в основном ранних) по причине высокого риска необъективности результатов. Большинство исследований изучало эффективность азолов, длительность терапии чаще всего составляла 2–4 недели, а период наблюдения — от 1 недели до 6 месяцев. Все изучаемые препараты показали эффективность при сравнении с группой плацебо, причем различия между эффективностью препаратов при микозах кожи и паховой дерматофитии не выявлено. Побочные эффекты всех изучаемых препаратов были минимальными — зуд и жжение. Авторы сделали вывод, что эффективность монотерапии микозов кожи и паховой дерматофитии нафтифином и тербинафином являлась наиболее доказанной. Анализ эффективности сочетанной терапии топическими антимикотиками и кортикостероидами показал лучший клинический и сравнимый микологический эффект. Однако количество таких исследований было недостаточным для достоверного вывода. В настоящее время сочетанные препараты не рекомендованы для терапии микозов кожи. Данные метаанализа показывают, что требуются дополнительные клинические исследования, в частности, авторы подчеркивают необходимость оценки удовлетворенности терапией больными, что получило название терапии, ориентированной на больного.

Новые направления применения нафтифина

Приведенные данные показывают, что нафтифин эффективен в терапии микотических инфекций кожи, хорошо переносится больными, может использоваться короткими курсами, удлиняет ремиссию. На основе данных метаанализов проводятся новые исследования применимости нафтифина для терапии новых форм микозов кожи.

В исследованиях 2015–2016 гг. Stein L. F. Gold, T. Vlahovic с соавт. изучали эффективность терапии с применением нафтифина микоза стоп, вызванного длительным ношением мокасин (moccasin tinea pedis) по сравнению с эффективностью интертригинозного микоза [26–27]. В исследование вошло 1174 больных, из которых у 500 диагностировали сочетание интертригинозного микоза и микоза, ассоциированного с мокасинами. После двух недель терапии улучшение было незначительным по сравнению с плацебо (1,7% и 0,9% соответственно), через 6 недель клиническая эффективность в группе нафтифина составила 66% против 8% в группе плацебо, а полное излечение составило 19,2% против 0,9% соответственно.

Эффект пролонгированной эффективности нафтифина показан также многоцентровым плацебо-контролируемым исследованием эффективности терапии микоза стоп у детей [28].

Проводятся исследования терапии нафтифином осложненных форм микозов, например, сочетанных с гиперкератозом [29].

Несмотря на большое количество антимикотических препаратов ведутся исследования по поиску новых препаратов [30], новых нозологий, например, лимфомы и меланомы, при которых может быть эффективен нафтифин [31], а также новых форм нафтифина, например, упакованного в наночастицы [32].

Заключение

Анализ результатов расширенных метаисследований клинических данных позволяет сделать вывод о высокой эффективности топического препарата Экзодерил® (нафтифина гидрохлорид) в лечении наиболее распространенных грибковых поражений кожи и его придатков. Основным преимуществом препарата Экзодерил® (нафтифина) является его эффективность не только в острой фазе заболевания, но и при поддержании ремиссии. Стоит отметить, что форма препарата имеет немаловажное значение в терапии — удобство использования, проникновение в очаг инфекции и дополнительные свойства лекарственной формы зачастую значимо влияют на результат лечения. Наличие формы раствора и крема препарата Экзодерил® значительно расширяет спектр форм микозов, при которых он может с успехом использоваться.

Сочетание многолетнего опыта, эффективности, высокого профиля безопасности, наличия удобных лекарственных форм делают Экзодерил® надежным средством в лечении микозов.

Подготовлено при поддержке
ЗАО «Сандоз»
RU1604471832

Литература

1. L’Abbé K. A., Detsky A. S., O’Rourke K. Meta-analysis in clinical research // Ann Intern Med. 1987; 107 (2): 224–233.
2. Furberg C. D., Morgan T. M. Lessons from overviews of cardiovascular trials // Stat Med. 1987, Apr-May; 6 (3): 295–306.
3. Egger M., Smith G. D., Sterne J. A. Meta-analysis: is moving the goal post the answer? // Lancet. 1998; 351 (9114): 1517.
4. Verhagen A. P., de Vet H. C., de Bie R. A., Kessels Aю G., Boers M., Bouter L. M., Knipschild P. G. The Delphi list: a criteria list for quality assessment of randomized clinical trials for conducting systematic reviews developed by Delphi consensus // J Clin Epidemiol. 1998; 51 (12): 1235–1241.
5. Olivo S., Macedo L. G., Gadotti I. C., Fuentes J., Stanton T., Magee D. J. Scales to Assess the Quality of Randomized Controlled Trials: A Systematic Review // Physical therapy. 2008. 88 (2): 156–175.
6. Jüni P., Witschi A., Bloch R., Egger M. The hazards of scoring the quality of clinical trials for meta-analysis // JAMA. 1999; 282 (11): 1054–1060.
7. Sidbury R., Davis D. M., Cohen D. E., Cordoro K. M., Berger T. G., Bergman J. N., Chamlin S. L., Cooper K. D., Feldman S. R., Hanifin J. M., Krol A., Margolis D. J., Paller A. S., Schwarzenberger K., Silverman R. A., Simpson E. L., Tom W. L., Williams H. C., Elmets C. A., Block J., Harrod C. G., Begolka W. S., Eichenfield L. F. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents // J Am Acad Dermatol. 2014; 71 (2): 327–249.
8. Galli E., Neri I., Ricci G., Baldo E., Barone M., Belloni Fortina A., Bernardini R., Berti I., Caffarelli C., Calamelli E., Capra L., Carello R., Cipriani F., Comberiati P., Diociaiuti A., El Hachem M., Fontana E., Gruber M., Haddock E., Maiello N., Meglio P., Patrizi A., Peroni D., Scarponi D., Wielander I., Eichenfield L. F. Consensus Conference on Clinical Management of pediatric Atopic Dermatitis // Ital J Pediatr. 2016; 42 (1): 26.
9. Katayama I., Kohno Y., Akiyama K., Aihara M., Kondo N., Saeki H., Shoji S., Yamada H., Nakamura K. Japanese Society of Allergology. Japanese Guideline for Atopic Dermatitis 2014 // Allergol Int. 2014; 63 (3): 377–398.
10. Клинические рекомендации по диагностике и лечению кожных и венерических болезней Российского общества дерматовенерологов и косметологов (РОДВК), 2005–2012 гг.
11. Berlin J. A., Rennie D. Measuring the quality of trials: the quality of quality scales // JAMA. 1999; 282 (11): 1083–1085.
12. Власов В. В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиасфера, 2001. 362 с.
13. Hong H., Chu H., Zhang J., Carlin B. P. A Bayesian missing data framework for generalized multiple outcome mixed treatment comparisons // Res Synth Methods. 2016, Mar; 7 (1): 6–22.
14. Ryder N. S. Specific inhibition of fungal sterol biosynthesis by SF 86–327, a new allylamine antimycotic agent // Antimicrob Agents Chemother. 1985, Feb; 27 (2): 252–256.
15. Stein Gold L. F., Parish L. C., Vlahovic T., Plaum S., Kircik L., Fleischer A. B. Jr., Verma A., Olayinka B., Hardas B. Efficacy and safety of naftifine HCl Gel 2% in the treatment of interdigital and moccasin type tinea pedis: pooled results from two multicenter, randomized, double-blind, vehicle-controlled trials // J Drugs Dermatol. 2013, Aug; 12 (8): 911–918.
16. Hart R., Bell-Syer S. E., Crawford F., Torgerson D. J., Young P., Russell I. Systematic review of topical treatments for fungal infections of the skin and nails of the feet // BMJ. 1999, 10; 319 (7202): 79–82.
17. Apasrawirote W., Udompataikul M, Rattanamongkolgul S. Topical antifungal agents for seborrheic dermatitis: systematic review and meta-analysis // J Med Assoc Thai. 2011, Jun; 94 (6): 756–760.
18. Rotta I., Sanchez A., Gonçalves P. R., Otuki M. F., Correr C. J. Efficacy and safety of topical antifungals in the treatment of dermatomycosis: a systematic review // Br J Dermatol. 2012, May; 166 (5): 927–933.
19. Fedorowicz Z., van Zuuren E. J. Efficacy of topical antifungal agents in the treatment of dermatophytosis: an incomplete meta-analysis // JAMA Dermatol. 2013, Oct; 149 (10): 1243–1244.
20. Korting H. C., Kiencke P., Nelles S., Rychlik R. Comparable efficacy and safety of various topical formulations of terbinafine in tinea pedis irrespective of the treatment regimen: results of a meta-analysis // Am J Clin Dermatol. 2007; 8 (6): 357–364.
21. Rotta I., Otuki M. F., Sanches A. C., Correr C. J. Efficacy of topical antifungal drugs in different dermatomycoses: a systematic review with meta-analysis // Rev Assoc Med Bras. 2012, May-Jun; 58 (3): 308–318.
22. Андрашко В., Пастущин Б. В. Метаанализ результатов клинических исследований эффективности нафтифина гидрохлорида по сравнению с плацебо и другими антимикотиками // Дерматолог. 2015, т. 02, № 4, с. 46–53.
23. Rotta I., Ziegelmann P. K., Otuki M. F., Riveros B. S., Bernardo N. L., Correr C. J. Efficacy of topical antifungals in the treatment of dermatophytosis: a mixed-treatment comparison meta-analysis involving 14 treatments // JAMA Dermatol. 2013; 149 (3): 341–349.
24. El-Gohary M., van Zuuren E. J., Fedorowicz Z., Burgess H., Doney L., Stuart B., Moore M., Little P. Topical antifungal treatments for tinea cruris and tinea corporis // Cochrane Database Syst Rev. 2014; 8: CD009992.
25. Van Zuuren E. J., Fedorowicz Z., El-Gohary M. Evidence-based topical treatments for tinea cruris and tinea corporis: a summary of a Cochrane systematic review // Br J Dermatol. 2015; 172 (3): 616–641.
26. Vlahovic T. C. The Role of Naftifine HCl 2% Gel and Cream in Treating Moccasin Tinea Pedis // J Drugs Dermatol. 2016; 15 (2): s56–59.
27. Stein Gold L. F., Vlahovic T., Verma A., Olayinka B., Fleischer A. B. Jr. Naftifine Hydrochloride Gel 2%: An Effective Topical Treatment for Moccasin-Type Tinea Pedis // J Drugs Dermatol. 2015; 14 (10): 1138–1144.
28. Verma A., Olayinka B., Fleischer A. B. Jr. An Open-Label, Multi-Center, Multiple-Application Pharmacokinetic Study of Naftifine HCl Gel 2% in Pediatric Subjects With Tinea Pedis // J Drugs Dermatol. 2015; 14 (7): 686–691.
29. Kircik L. H., Onumah N. Use of naftifine hydrochloride 2% cream and 39% urea cream in the treatment of tinea pedis complicated by hyperkeratosis // J Drugs Dermatol. 2014; 13 (2): 162–165.
30. Routt E. T., Jim S. C., Zeichner J. A., Kircik L. H. What is new in fungal pharmacotherapeutics? // J Drugs Dermatol. 2014; 13 (4): 391–395.
31. Schmeel L. C., Schmeel F. C., Blaum-Feder S., Schmidt-Wolf I. G. In Vitro Efficacy of Naftifine Against Lymphoma and Multiple Myeloma // Anticancer Res. 2015; 35 (11): 5921–5926.
32. Erdal M. S., Özhan G., Mat M. C., Özsoy Y., Güngör S. Colloidal nanocarriers for the enhanced cutaneous delivery of naftifine: characterization studies and in vitro and in vivo evaluations // Int J Nanomedicine. 2016; 11: 1027–1037.

Е. В. Матушевская*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Свирщевская**

* ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, Москва
** ФГБУН ИБХ им. М. М. Шемякина и Ю. В. Овчинникова РАН, Москва

¹ Контактная информация: matushevskaya@mail.ru