Оптимизация лечения и профилактики обострений атопического дерматита с учетом основных патогенетических факторов

Лечение атопического дерматита (АтД) представляет значительную трудность для врачей. Во-первых, заболевание многолико, варьирует свои клинические формы от «сухих», эритематозно-сквамозных и лихеноидных до экссудативных, часто осложняющихся бактериальной и вирусной инфекцией. Во-вторых, заболевание, начинаясь чаще всего в младенческом возрасте, в течение жизни больного проходит ряд серьезных трансформаций, и в каждом возрастном периоде заболевания (младенческом, детском, подростковом, взрослом) лечением АтД занимаются врачи разных специальностей: педиатры, дерматологи, терапевты, аллергологи-иммунологи, гастроэнтерологи и др. Это может приводить к отсутствию преемственности в лечении АтД.

Между тем патогенетически обоснованный характер лечения позволяет реализовать превентивный подход к развитию заболевания. Патогенез АтД является мультифакториальным, следовательно, значение каждого из факторов может быть разным для каждого больного и, соответственно, терапевтический подход, в соответствии с современными тенденциями в медицине, обязан быть персонализированным. На заседании Совета Федерации РФ в 2015 г. министр здравоохранения В. И. Скворцова заявила, что «мы входим в новую эру — персонифицированной, профилактической и предиктивной медицины, основанной на новых биомедицинских методах и разработках».

Для успешного ведения пациентов с АтД перспективен персонализированный подход, включающий: 1) индивидуально подобранное лечение, основанное на скрининге заболевания путем генетических исследований, выявлении дополнительных звеньев патогенеза и определении индивидуальной генетической предрасположенности, прогнозировании тяжести течения заболевания, а также формулирование стратегии поддержания здоровья для конкретного человека; 2) персональное ведение врачом пациента, подразумевающее индивидуальное комплексное лечение, формирование диеты и образа жизни (так называемая «бутик», или «консьерж»-практика), которая осуществляется интернистами или врачами семейной практики [1]. Именно такой комплексный персонализированный подход к лечению и профилактике является наиболее перспективным для пациентов с АтД.

Молекулярно-генетические исследования — основа персонализированного лечения и индивидуальной системы профилактики обострений АтД

Важной составляющей при разработке мер профилактики обострений АтД являются молекулярно-генетические исследования. Сегодня известно несколько групп «генов-кандидатов» АтД.

1. Изменения нуклеотидной последовательности в генах белков цитокиновой сети (гены интерлейкинов 4, 10, 13, 25, 33, ген тимусного стромального лимфопоэтина — TSLP) приводят к формированию предрасположенности к аллергическим заболеваниям, в частности, к АтД и к разным вариантам течения аллергических реакций.
2. Нарушения в генах, ответственных за формирование эпидермального барьера (ген филаггрина — белка, формирующего наружный барьерный слой кожи, ген ингибитора сериновых протеаз SPINK5), приводят к снижению стабильности эпидермального барьера — потере интеграции рогового слоя эпидермиса, усилению десквамации, что определяет тяжесть течения обострений заболевания.
3. Нарушения структуры генов toll-подобных рецепторов, отвечающих за распознавание микробных компонентов и экспрессирующихся в кератиноцитах, обуславливают склонность пациентов с аллергическими заболеваниями к микробным инфекциям [2, 3].
4. Изменения генов, кодирующих ферменты-детоксиканты (глутатион S-трансферазы), участвующие в метаболизме ряда эндогенных веществ, реализующих воспалительные и аллергические реакции, играют исключительно важную роль в развитии генетически детерминированных (в большой степени зависящих также от факторов внешней среды) заболеваний, к числу которых относится и АтД [4].

Таким образом, результаты молекулярно-генетических исследований дают возможность построения индивидуальной системы профилактики. В зависимости от выявленных изменений можно сделать акцент на:

• межрецидивной противовоспалительной терапии;
• усилении наружного лечения и включении в него антибактериальных средств;
• устранении действия токсических факторов внешней среды, например, пассивного курения.

В развитии АтД имеют большое значение сложные ген-средовые взаимодействия. Распространенность АтД в развитых странах существенно возросла в последние десятилетия, что объясняется влиянием неблагоприятных «внешнесредовых» факторов риска на активность генов, обуславливающих проявление комплекса клинических симптомов данного заболевания [2].

Индивидуализированная диета — преграда на пути пищевой аллергии

Важной составляющей в персонифицированном комплексном подходе к лечению и реабилитации АтД является индивидуально подобранная диета. Дефекты иммунного ответа у больных АтД, обусловленные генетической предрасположенностью, реализуются через разнообразные триггерные механизмы, при этом одним из важнейших является пищевая аллергия (ПА). ПА — состояние повышенной чувствительности организма к пищевым продуктам, для которого характерно развитие клинических симптомов непереносимости, обусловленное участием иммунных или псевдоаллергических механизмов [5]. Пищевую аллергию в РФ по разным сведениям имеют от 30% до 56% детей [5, 6] и около 20% взрослых, страдающих АтД. Истинные аллергические реакции на пищу могут быть IgE-зависимыми и не-IgE-зависимыми: IgG/IgM-обусловленными и Т-зависимыми (замедленными) [5, 7]. В последнее время отмечается сохранение большой значимости ПА при всех аллергических заболеваниях, включая АтД, независимо от возраста больных [6].

Первичная профилактика ПА предполагает устранение возможных провоцирующих факторов, вторичная — устранение причинно-значимых аллергенов [5]. Соответственно, большое значение при АтД придается элиминационным диетам: исключению из рациона больного его «персональных» пищевых аллергенов, с учетом клинических симптомов, результатов набора «потенциально аллергенных продуктов». Исключение причинно-значимых пищевых аллергенов при IgE-опосредованной пищевой аллергии чаще всего приводит к улучшению течения АтД. Отмечено, что повторное введение пищевого аллергена даже после длительного исключения может вызывать появление выраженных симптомов АтД [8].

Показано, что ПА играет значительную роль в развитии АтД не менее чем у 1/3 детей в раннем детском возрасте [9]. В качестве профилактической меры рекомендуется ведение пищевого дневника, составление диагностических элиминационных диет, основанных на общих данных о природе пищевых аллергенов и их значении для того или иного вида проявления пищевой аллергии [8], а также на иммунологическом обследовании — определении уровней специфических IgE и IgG [5].

Значение ПА как патогенетического фактора для взрослых пациентов с АтД возрастает при средней и тяжелой степени тяжести данного дерматоза [10]. Следовательно, недостаточное внимание к необходимости назначения обоснованной индивидуальной элиминационной диеты при легких формах заболевания может привести к прогрессированию АтД и переходу его в более тяжелые формы течения. В повседневной практике рекомендации по диетотерапии взрослым больным АтД содержат элиминацию из пищевого рациона так называемых «основных аллергенов», т. е. высокоаллергенных продуктов (яйца, молоко, орехи, морепродукты и т. п.). В настоящее время гипоаллергенные диеты в основном назначаются без учета индивидуальных особенностей пациента. Диагностика пищевой аллергии чаще осуществляется с помощью определения специфических IgE, на основе которого для каждого больного АтД формируется индивидуальный список облигатных пищевых аллергенов, полностью исключаемых из рациона питания.

ПА может диагностироваться по выработке IgЕ, а также с помощью оценки уровня IgG [5]. ПА усиливается при ферментативной недостаточности органов пищеварительного тракта, кишечном дисбактериозе, избыточном бактериальном росте в кишечнике [11]. Продукты, к которым, по результатам обследования, вырабатывается избыточное количество иммуноглобулинов, рекомендуется исключить из рациона питания.

Таким образом, ПА имеет значение в развитии обострений АтД. Диагностика ПА осуществляется с помощью определения специфических IgE и IgG, в комплексную терапию АтД включается назначение индивидуальной элиминационной диеты (исключаются причинно-значимые пищевые аллергены).

К факторам, способствующим формированию ПА, относят в том числе заболевания органов пищеварения, дискинезии, которые приводят к нарушению секреторной функции пищеварительной системы, энзимопатиям, повышению проницаемости слизистой оболочки органов системы пищеварения [5].

Своевременная коррекция патологии желудочно-кишечного тракта — важный компонент комплексного патогенетического лечения АтД

Патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — важный патогенетический фактор в возникновении и развитии АтД. Сенсибилизация к пищевым антигенам, нарушение биоценоза кишечной микробиоты, барьерной функции кишечника, повышение абсорбции пищевых аллергенов у больных АтД будут способствовать развитию ПА и усугублению проявлений аллергических реакций на коже [12]. Защитная микрофлора, составляющая до 95% всей кишечной микробиоты (лакто- и бифидобактерии,

Escherichia coli с нормальными ферментативными свойствами), выделяет молочную, уксусную кислоты, другие вещества, обладающие избирательным антимикробным действием. Нормальная микробиота кишечника препятствует проникновению и закреплению на слизистой патологических микробов, является естественным биосорбентом, стимулирует иммунитет: участвует в синтезе иммуноглобулинов, интерферонов и витаминов. В соответствии с современными воззрениями [13, 14], недостаточное количество лактобактерий осложняет течение АтД. Именно лактобактерии в значительной степени снижают сенсибилизирующее действие аллергенов в кишечнике и стимулируют синтез IgA. С раннего детского возраста IgA участвуют в нейтрализации пищевых аллергенов [13, 14]. Нарушение кишечного микробиоценоза, связанное с изменением состава постоянной микробиоты, способствует колонизации кишечника патогенными и условно-патогенными бактериями, функциональным нарушениям органов ЖКТ. Дисбактериоз кишечника отмечается у 80–95% больных АтД, при этом наряду с дефицитом лактобактерий и бифидобактерий наблюдается избыточный рост Staphylococcus aureus, Escherichia coli с измененными свойствами, грибов рода Candida. Высокое содержание условно-патогенной микрофлоры способствуют развитию иммунологических реакций в основном по IgE- и IgG-зависимым типам ответа. Определенные штаммы Staphylococcus aureus

Реклама

выделяют токсины, которые выступают в роли супер­антигенов, способных активировать лимфоциты. Данные факторы, наряду с сенсибилизацией к пищевым антигенам и нарушениями барьерной функции кишечника, в значительной степени утяжеляют течение АтД. Это подтверждается исследованиями [12–16], в результате которых выявлена корреляция между степенью выраженности дисбактериоза и тяжестью клинических проявлений АтД, а также данными о повышении эффективности проводимого лечения при целенаправленном воздействии на микробиоту кишечника. Частыми причинами избыточного бактериального роста в кишечнике, развития кишечного дисбактериоза являются: искусственное вскармливание, недостаток пищеварительных ферментов, применение современных лекарственных средств, снижающих желудочную секрецию (блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), способных снизить резистентность естественной кишечной микробиоты и иммунодепрессантов (цитостатиков, глюкокортикоидов), снижающих иммунорезистентность организма. Поскольку вышеупомянутые группы препаратов являются наиболее часто применяемыми компонентами медикаментозного лечения АтД, проблема коррекции кишечной микробиоты представляется еще более значимой [17].

Одной из превентивных мер, направленных на предотвращение прогрессирования АтД, является диагностика ранних субклинических нарушений ЖКТ. В связи с этим особую важность приобретают скрининговые методы исследования, позволяющие обнаружить ранние изменения в органах ЖКТ с помощью диагностических биомаркеров. Инновационным высокочувствительным методом диагностики ранних изменений (нарушений) является определение уровня антител к антигенам органов ЖКТ (обследование «Иммунная карта» по технологии «Иммункулус»). Данная технология позволяет оценивать состояние естественного (физиологического) аутоиммунитета: определяется содержание аутоантител (ААТ) к тканевым (органным) аутоантигенам (используются отечественные тест-системы ООО «Биомаркер», прошедшие международную сертификацию) [18, 19]. Изменения уровня ААТ могут предшествовать клинической манифестации заболевания, что позволяет использовать данный метод диагностики в программах диспансеризации, в сложных клинических случаях, в прогностических целях. Комплексная оценка аутоиммунитета («Иммунная карта» по технологии «Иммункулус») применяется более 20 лет при хронических инфекционных, воспалительных процессах, при иммунопатологических состояниях [18, 19] для выявления дополнительных звеньев патогенеза, «органов-мишеней» для патогенов, имеет высокое диагностическое значение в сложных диагностических случаях, при подборе и оценке эффективности терапии при ряде дерматозов [20].

Заключение

АтД — это наследственно обусловленный дерматоз с многофакторным патогенезом. Для реализации персонализированного подхода к терапии и прогнозированию течения АтД следует учитывать генетические особенности пациента, определяемые с помощью современных молекулярно-генетических методов исследования. Персонализированный комплексный подход к лечению АтД подразумевает: медикаментозную терапию, назначение элиминационной диеты, составленной на основании диагностики пищевой аллергии (IgE, IgG), своевременную коррекцию патологии органов ЖКТ, выявляемую на субклинической стадии с использованием инновационного метода диагностики — комплексной оценки физиологического аутоиммунитета — с применением про- и пребиотиков, пищеварительных ферментов, гепатопротекторов, а также органотропных препаратов, нормализующих кишечную проницаемость, микробиоту и энтерогепатическую циркуляцию (рис.).

Литература

1. Герасимов Г. А. Персонализированная медицина — это фантастика? // Клиническая и экспериментальная тиреодология. 2012. Т. 8. № 3. С. 4–8.
2. Гималова Г. Ф., Карунас А. С., Хуснутдинова Э. К. Молекулярно-генетические аспекты атопического дерматита // Медицинская генетика. 2012. № 12. С. 18–26.
3. Madhok V., Futamura M., Thomas K. S, Barbarot S. What’s new in atopic eczema? An analysis of systematic.reviews published in 2012 and 2013. Part 1. Epidemiology, mechanisms of disease and methodological issues // Clin Exp Dermatol. 2015 Apr; 40 (3): 238–242.
4. Ляпунова А. А. Полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз М1 и Т1 у детей с атопическим дерматитом. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2004. 20 с.
5. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Под ред. Р. М. Хаитова, Н. И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 656 с.
6. Тихон Н. М., Василевская О. А., Казанович В. В. Аллергические заболевания у детей: современные аспекты. Материалы XIX Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». М., 2016. С. 294.
7. Vickery B. P., Scurlock A. M., Jones S. M., Burks A. W. Mechanisms of immune tolerance relevant to food allergy // J Allergy Clin Immunol. 2011. Vol. 127 (3). P. 5765–5784.
8. Мачарадзе Д. Ш. Пищевая аллергия: клиника, диагностика, лечение. Учебно-методическое пособие. М., 2014. 145 с.
9. Sicherer S., Leung D. Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insects // J Allergy Clin Immunol. 2013; 131: 55–66.
10. Forbes L., Salzman R., Spergel J. Food allergies and atopic dermatitis: differentiating myth from reality // Pediatr. Ann. 2009; 38: 84–90.
11. Rizzo C., Полетаева А. А., Кошкина И. А. и др. Пищевая непереносимость: клиническое значение, лабораторная диагностика. Превентивная медицина-2014. Инновационные методы диагностики, лечения и реабилитации социально значимых заболеваний: материалы II Всероссийской науч.-практ. конф. М., 2014. С. 52–56.
12. Caubet J.-Ch., Boguniewicz M., Eigenmann Ph. Evaluation of food allergy in patients with atopic dermatitis // J Allergy Clin Immunol. 2013; 1: 22–28.
13. Овсянникова Д. Ю. Дисбактериоз кишечника у детей: этиология, клиническое значение, диагностические критерии, современные методы коррекции // Педиатрия. 2011. № 2. С. 10–19.
14. Летцель Х., Хергет Х. Управление симбиозом (лечение больных дисбиозом). Перев. с нем. М., 2009. 42 с.
15. Галлямова Ю. А. Атопический дерматит и дисбактериоз // Лечащий Врач. 2010. № 10. С. 14–16.
16. Madhok V., Futamura M., Thomas K. S., Barbarot S. What’s new in atopic eczema? An analysis of systematic reviews published in 2012 and 2013. Part 2. Treatment and prevention // Clin Exp Dermatol. 2015 Jun; 40 (4): 349–54.
17. Шендеров Б. А. Микробиота и микробиом кишечника — важные факторы патогенеза социально значимых заболеваний. Превентивная медицина-2014. Инновационные методы диагностики, лечения и реабилитации социально значимых заболеваний: материалы II Всероссийской науч.-практ. конф. М. С. 73–80.
18. Симонова А. В., Лебедева И. С. Инновационные методы диагностики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний // Лечащий Врач. 2012. № 4. С. 16–19.
19. Симонова А. В., Кузьменко Л. Г., Лебедева И. С. и др. Хронические инфекции: инновационные идеи в области патогенеза, лечения, вакцинации // Лечащий Врач. 2012. № 10. С. 41–44.
20. Кошелева И. В. Иммуномодулирующий эффект кислородно-озоновой терапии при дерматозах // Клиническая дерматология и венерология. 2007. № 5. С. 35–43.

---

А. В. Симонова*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Кошелева**, доктор медицинских наук, профессор
Л. И. Шадыжева**

* ФГАОУ ВО РУДН, Москва
** ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: 1086@smpost.ru