Оценка влияния лактулозы или пищевых волокон на динамику показателей липидного профиля у пациентов с функциональным запором и неалкогольным стеатогепа

Структуру неалкогольной жиро­вой болезни печени формируют две патологические формы — стеатоз печени (т. н. жировой гепатоз), который в большинстве случаев имеет доброкачественное течение, и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), характеризующийся потенциалом к прогрессированию в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [1, 2]. Среди метаболических факторов риска НАСГ, помимо ожирения и сахарного диабета 2-го типа, традиционно выделяют дислипидемию [3–5]. Применение гиполипидемической терапии статинами в данной когорте пациентов, изначально не получавших диетическую коррекцию как часть модификации образа жизни, оправдано лишь в случае высокого уровня гиперхолестеринемии и индивидуального неблагоприятного профиля сердечно-сосудистого риска, что обусловлено отчасти потенциальным негативным влиянием данных препаратов на паренхиму печени [6, 7].

В настоящее время имеются сведения, что рост заболеваемости неалкогольным стеатогепатитом и функциональным запором носит параллельный характер, ввиду ассоциативности метаболической и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта [8–10]. В литературе описан положительный эффект пребиотиков (лактулоза и псиллиум), используемых для коррекции функционального запора, и на липидный профиль. Так, на экспериментальных моделях было показано, что дополнительное введение в рацион пребиотиков проявляется в снижении уровня триглицеридов (ТГ) крови и количества депонированного печенью холестерина [11, 12]. Для псиллиума гиполипидемический эффект при метаболических нарушениях показан и в клинических исследованиях у человека [13, 14]. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях влияния псиллиума на липидный профиль подростков, в частности на концентрацию его атерогенней фракции — липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), показаны статистически значимые улучшения при небольшом времени наблюдения [15, 16].

Вышесказанное определяет актуальность проведения клинического исследования, оценивающего влияние препаратов с комбинированным эффектом (слабительным и пребиотическим) на липидный профиль пациентов, на модели коморбидной патологии (НАСГ и функциональный запор), не требующей немедленного назначения статинов, инсулинсенситайзеров или другого специфического лечения ввиду отсутствия высоких цифр липидов в комбинации с другими выраженными проявлениями атеросклероза.

Целью настоящей работы было оценить динамику показателей липидного профиля у пациентов с функциональным запором и неалкогольным стеатогепатитом, получающих длительную терапию лактулозой или пищевыми волокнами.

Материалы и методы исследования

С 2012 по 2015 гг. на клинической базе кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБО ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ (НУЗ ЦКБ № 2 им. Н. А. Семашко ОАО «РЖД») проведено проспективное сравнительное исследование, в ходе которого было скринировано 170 пациентов с НАСГ, часть из которых соответствовала Римским критериям III функционального запора совокупно с отсутствием у пациента красных флагов, абдоминальной боли и жидкого стула в анамнезе [18]. В анализ было включено 102 пациента, соответствовавших нижеприведенным критериям, из них в основную группу вошло 70 человек с НАСГ и функциональным запором; 32 пациента с НАСГ без патологии кишечника составили группу сравнения. Путем рандомизации основная группа была разделена на две подгруппы, дифференцированные по назначаемой терапии запора (IА — лактулоза, IВ — псиллиум). Группы были однородны по возрасту и полу: средний возраст пациентов составлял 47,7 ± 10,7 года, преобладал женский пол, достигая максимума в 59% (19 больных) в группе сравнения.

На этапе скрининга всем пациентам, подписавшим информированное согласие, проводился сбор жалоб, анамнестических данных, выполнялось полное физикальное обследование, лабораторно-инструментальная диагностика с последующей оценкой критериев включения/невключения в исследование (табл. 1).

Многообразие критериев невключения позволило исключить пациентов, нуждающихся в лекарственной терапии (инсулинсенситайзеры, статины, гипотензивные препараты и др.), которая могла бы оказать влияние на лабораторные маркеры, сопровождающие течение НАСГ и функцию кишечного транзита.

Диагностика НАСГ базировалась на совокупности клинических признаков метаболического синдрома, лабораторных данных и результатов инструментального обследования печени, не противоречащих диагнозу НАСГ. Для исключения алкоголь-индуцированного поражения печени использовался опросник Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) [17]. Лабораторный скрининг в соответствии с критериями включения/невключения включал в себя: тестирование на вирусные гепатиты (HBsAg, анти-HCV, Anti-HAV — IgM, PHK HEV), γ-глобулин, сывороточный ферритин, сывороточное железо, трансферрин, процент насыщения трансферрина железом, сывороточный церулоплазмин, ТТГ, общий билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, уровень гликемии натощак, пероральный глюкозотолерантный тест, гликированный гемоглобин, а также индекс HOMA.

Согласно сoвременным принципам лечения НАСГ [19–21] всем пациентам была рекомендована модификация образа жизни: гипокалорийное питание (снижение общей калорийности рациона на 25% от исходного уровня с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов) и физическая нагрузка в виде ходьбы (в среднем темпе по 20 минут 5 дней в неделю). В дополнение к модификации образа жизни пациентам IA подгруппы для коррекции синдрома запора был назначен препарат лактулозы (Дюфалак, «Эбботт», США), пациентам IB подгруппы — препарат псиллиума (Мукофальк, «Др. Фальк Фарма», Германия).

Всем пациентам проводилась динамическая оценка показателей липидного профиля, включая уровень общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности 1 раз в 3 месяца. Период наблюдения пациентов составил 6 месяцев.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России. Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и подписывал информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи набора прикладных программ Microsoft Excel 2013 (Microsoft Corporation, США) и пакета статистических программ R. Для сравнения групп по количественным признакам применялся метод описательной и непараметрической статистики — U-критерий Манна–Уитни, для сравнения показателей в динамике внутри групп — критерий Вилкоксона. Различия между несколькими группами показателей изучали с помощью метода Краскела–Уоллиса, при выявлении статистически значимых различий между тремя группами проводилось попарное сравнение групп: в случае нормального распределения применялся t-критерий Стьюдента, в случае асимметричного — критерий Манна–Уитни. Полученные результаты оценивались как статистически достоверные при значениях р < 0,05. Оценка взаимосвязи изучаемых признаков проводилась с использованием метода корреляции Пирсона.

Результаты исследования

Длительность анамнеза хронического запора превышала длительность анамнеза стеатогепатита и составляла 11,4 ± 4,7 года против 5,3 ± 2,2 года, при этом у 64% пациентов (65 человек) диагноз НАСГ был выставлен впервые.

Анализируя исходные компоненты метаболического синдрома, стоит отметить что для всей выборки пациентов была характерна избыточная масса тела и окружность талии, превышающая нормальные значения, средние значения ИМТ для выборки составили 28,9 ± 2,8 кг/м², окружности талии — 97,97 ± 7,2 см, группы являлись статистически однородным. Также все пациенты характеризовались исходной тенденций к нарушению углеводного обмена — гипергликемией натощак (средние значения глюкозы крови 6,83 ± 0,5 ммоль/л), элевацией постпрандиального уровня глюкозы до 9,0 ± 2,0 ммоль/л, увеличением уровня гликированного гемоглобина до 6,3 ± 0,2% и HOMA-IR до 4,04 ± 0,9.

Анализ липидного профиля выявил наличие общих тенденций для всех пациентов — гиперлипидемию, тенденцию к снижению уровня ЛПВП и повышению ЛПНП при нормальном уровне триглицеридов. Так, у пациентов основной группы уровень общего холестерина составил 6,27 ± 0,3 ммоль/л, ЛПВП — 1,08 ± 0,3 ммоль/л, ЛПНП — 4,0 ± 1,0 ммоль/л, ЛПОНП — 0,9 ± 0,4 ммоль/л, триглицеридов — 2,17 ± 0,2 ммоль/л. В группе сравнения уровень общего холестерина составил 6,3 ± 0,3 ммоль/л, ЛПВП — 1,1 ± 0,2 ммоль/л, ЛПНП — 4,0 ± 0,7 ммоль/л, ЛПОНП — 0,9 ± 0,4 ммоль/л, триглицеридов — 2,0 ± 0,3 ммоль/л. Статистически значимых различий между группами не выявлено. При сравнении средних значений показателей липидного профиля в выделенных подгруппах с функциональным запором также не было выявлено достоверных отличий.

Согласно дизайну исследования, всем пациентам рекомендовалась модификация образа жизни в качестве ключевого метода лечения НАСГ. Пациенты группы сравнения без функционального запора никакой лекарственной терапии не получали. В подгруппах IА и IB средние суточные дозы лактулозы и Мукофалька составили 39,0 ± 3,5 мл/сутки и 14,3 ± 3,8 г/сутки соответственно.

В течение 6 месяцев наблюдения дважды оценены данные показателей липидного профиля крови.

Учитывая исходное отсутствие достоверных отличий по уровню общего холестерина, на фоне провoдимой терапии отмечена следующая динамика: достоверное пoследoвательное снижение уровня oбщего холестерина в подгруппе пищевых волокон и отсутствие достоверных отличий начальных и итоговых значений в подгруппе лактулозы и группе сравнения (недостоверная однонаправленная тенденция). Межгрупповой анализ также выявил достоверные отличия финальных средних значений уровня общего холестерина между IB и IA подгруппами, группой сравнения: в IB подгруппе он был достоверно ниже (p = 0,00015 относительно IА подгруппы и p = 0,00018 — группы сравнения), что графически отражено на рис. 1.

Наилучший эффект с точки зрения изменения уровня общего холестерина, полученный в подгруппе пищевых волокон, хорошо прослеживается при анализе средних изменений (медиан) показателя в течение 6 месяцев наблюдения: между 1-м и 3-м визитами для подгруппы лактулозы средние изменения общего холестерина составили -0,295 [95% ДИ: -0,1997–-0,4005], для подгруппы сравнения — -0,245 [95% ДИ: -0,1849–-0,310008] и для подгруппы пищевых волокон — -0,604 [95% ДИ: -0,52–-0,6949], что отражено на рис. 2.

Результаты динамического наблюдения уровня ЛПНП на фоне 6-месячной терапии представлены в табл. 3.

Учитывая исходную однородность групп по уровню ЛПНП, на фоне проводимой терапии в течение всего периода наблюдения отмечалась следующая динамика: достоверная тенденция в сторону нормализации уровня ЛПНП в подгруппе, получающей пищевые волокна, при отсутствии статистически достоверных изменений значения ЛПНП в подгруппе лактулозы и группе сравнения. Межгрупповой анализ выявил достоверные отличия конечных значений ЛПНП только для подгруппы пищевых волокон относительно группы сравнения (p = 0,00134) и IB подгруппы (p = 0,00151), что графически отражено на рис. 3.

Динамика средних изменений ЛПНП в течение 6 месяцев наблюдения была подобна таковой по холестерину: максимальные изменения уровня ЛПНП также были получены в подгруппе пищевых волокон -0,35 [95% ДИ: -0,2999748–-0,5000284], против подгруппы лактулозы, где средние изменения ЛПНП составили -0,2 [95% ДИ: -3,354915e-05–-3,499846e-01] и подгруппы сравнения — -0,04994203 [95% ДИ: 0,1999693–-0,1999384], что продемонстрировано на рис. 4.

В подгруппе пищевых волокон также отмечалась уверенная достоверная динамика снижения уровня липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП): как между визитами (визиты 1 и 2, р = 0,00074; визиты 2 и 3, р = 0,0057), так и между начальным и финальным значениями: с 0,9 ± 0,4 до 0,64 ± 0,2 ммоль/л, р = 0,00118. Для подгруппы лактулозы и группы сравнения подобной тенденции отмечено не было ни между промежуточными визитами, ни между начальными и финальными значениями показателя: для лактулозы снижение в абсолютных величинах составило с 0,91 ± 0,4 до 0,89 ± 0,4 ммоль/л, для группы сравнения — с 0,9 ± 0,4 до 0,87 ммоль/л и было статистически недостоверным в обоих случаях (р > 0,05).

При оценке динамики средних значений ТГ также было зафиксировано достоверное снижение показателя только в подгруппе пищевых волокон как между промежуточными визитами (визиты 1 и 2, р = 0,00112), так и между начальной и финальной величиной: с 2,14 до 1,9 ± 0,2 ммоль/л (р = 0,0002). Снижение уровня ТГ в подгруппе лактулозы и группе сравнения было недостоверным: для лактулозы снижение в абсолютных величинах оставило с 2,17 ± 0,2 до 2,16 ± 0,2 ммоль/л, для группы сравнения — 2,0 ± 0,3 до 1,98 ± 0,3 ммоль/л (р > 0,05 в обоих случаях). Интересно отметить, что ни для одной из подгрупп в течение 6-месячного периода наблюдения не было зафиксировано статистически значимой динамики в сторону увеличения ЛПВП, что, с большой вероятностью, может быть связано с недостаточным периодом наблюдения. Финальные средние значения ЛПВП для подгруппы лактулозы составили 1,0 ± 0,3 ммоль/л, для подгруппы пищевых волокон — 1,1 ± 0,3 ммоль/л и для группы сравнения — 1,1 ± 0,2 ммоль/л.

Таким образом, при анализе динамики уровня общего холестерина, ЛППН, ЛПОНП и ТГ на фоне полугодовой терапии в группе пищевых волокон отмечена отчетливая достоверная положительная динамика в сторону их нормализации.

Обсуждение полученных результатов

Изолированная модификация образа жизни у пациентов с НАЖБП в течение аналогичного периода наблюдения (6 месяцев) может приводить к статистически значимому снижению уровня общего холестерина c 5,7 ± 0,9 ммоль/л до 4,8 ± 1,4 ммоль/л (р = 0,046) [22], чего не наблюдалось в нашей работе в группе сравнения, где не удалось добиться значимого снижения ни уровня общего холестерина, ни его фракций (ЛПНП, ЛПОНП). Однако нормализация уровня холестерина происходила на фоне более существенной редукции веса (более 11% от исходного) [22] против 5,6%, зафиксированного в группе сравнения. В подгруппе IA основной группы, получавшей лактулозу в дополнение к модификации образа жизни, снижение массы тела составило 4,7% (3,8 кг), при этом в IB подгруппе основной группы, получавшей в дополнение пищевые волокна, оно было максимальным и составило 10,7% (8,9 кг). Действительно, по данным метаанализа, оценивающего эффект модификации образа жизни у пациентов с ожирением [23], также было отмечено, что значимое снижение уровня общего холестерина и его фракций происходит на фоне статистически значимого снижения массы тела: потеря от 7,2 кг и более (11,33 кг).

Анализируя литературные данные о возможности пребиотиков, к которым относят и лактулозу, воздействовать на липидный обмен, мы столкнулись с крайне скудным количеством доступной информации. Так, отдельные работы на животной модели действительно демонстрируют связь нарушения микрофлоры кишечника с липидным обменом [24]. В эксперименте на животных дополнительное введение в рацион пребиотиков (олигосахаридов) проявлялось в снижении уровня триглицеридов крови и количества депонированного печенью холестерина [25, 26]. К настоящему времени у человека для лактулозы продемонстрировано ее положительное влияние на гистологические характеристики печени и клиническое состояние [26, 27] в том случае, когда препарат был использован для коррекции эндотоксемии и разрeшeния синдрома избыточного бактериального роста. Данных клинических исследований, где бы лактулоза при НАСГ использовалась в качестве монотерапии, обнаружить не удалось, однако комбинация лактулозы с урсодезоксихолиевой кислотой (УДХК) при НАСГ [27] позволила продемонстрировать уверенную положительную динамику по снижению уровня общего холестерина и ЛПНП (p < 0,0001) в отличие от режима монотерапии УДХК [27], что косвенно свидетельствует о возможном положительном влиянии лактулозы на липидный обмен ввиду отсутствия других различий в терапевтическом подходе. Сопоставляя данные нашей работы с данными открытого исследования по применению низких доз лактулозы при НАСГ в составе комбинированной терапии, стоит отметить, что исходные уровни общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов в нашем исследовании не превосходили средние значения этой работы: общий холестерин 6,6 ± 0,8 ммоль/л, ЛПНП 4,36 ± 0,8 ммоль/л, триглицеридов 2,2 ± 0,6 ммоль/л. Однако мы не получили статистически достоверной динамики общего холестерина и ЛПНП в подгруппе лактулозы, что, вероятно, связано с недостаточным периодом наблюдения и отсутствием применения препарата УДХК, также обладающей гиполипидемическим действием [39].

Достоверное снижение уровня общего холестерина нами было получено только в подгруппе пациентов, получающих псиллиум, где к окончанию 6-месячного периода наблюдения достигнуты средние значения общего холестерина (5,7 ± 0,2 ммоль/л), близкие к нормальным, что представлено на рис. 1.

Интересен и тот факт, что только в подгруппе пищевых волокон к окончанию 6-месячного периода наблюдения было достигнуто снижение уровня холестерина около 10% от исходного, что согласуется с международными данными [28, 29] и результатами российских исследований [30, 31].

Для псиллиума гиполипидемический эффект при метаболических нарушениях и ранее был показан у человека [13, 14, 28–32], что отличает его от лактулозы. Полученный результат в подгруппе псиллиума может быть связан не столько с доказанным пребиотическим свойством псиллиума, сколько с его сорбционной способностью [33]. Этот эффект препарата крайне важен, поскольку позволяет обеспечивать не только сорбцию холестерина, но глюкозы крови [33, 34]. Гиполипидемический эффект псиллиума многокомпонентен и также обусловлен реализацией связывающего действия гель-формирующей фракции в тонкой кишке, что позволяет снизить реабсорбцию желчных кислот в подвздошной кишке и увеличить их выведение с калом, что приводит к снижению уровня холестерина в плазме крови [31].

Анализируя литературные данные способности пребиотиков прямо или косвенно влиять на липидный профиль, в частности на уровень ЛПНП, мы выявили некоторую разнородность данных. Так, в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях влияния псиллиума на липидный профиль у подростков, включая ЛПНП, показаны статистически значимые улучшения при небольшом времени наблюдения [35, 36], а именно, снижение уровня ЛПНП до 6% от начального [36]. Исследование псиллиума без контроля у пациентов с метаболическим синдромом на фоне гиполипидемической терапии статинами (n = 60, 30 из которых дополнительно получали псиллиум 15 г/сутки) в течение трех месяцев продемонстрировало только статистически значимое снижение уровня ЛПНП в отсутствие изменения уровня общего холестерина [13]. В небольшом контролируемом испытании (n = 40) псиллиума у пациентов с верифицированным сахарным диабетом 2-го типа при его добавлении к терапии в течение двух месяцев не отмечалось достоверного снижения уровня липопротеидов, при этом значимо снизился уровень триглицеридов и показателей углеводного обмена [37]. В аналогичном исследовании псиллиума у пациентов с диабетом 2-го типа в составе комбинированной терапии также отмечалась нормализация липидного профиля со снижением атерогенных фракций и повышением уровня ЛПВП [38].

В нашем исследовании средние значения ЛПНП в IA и IB подгруппах до начала лечения были однородными, статически достоверные отличия были получены только между начальным и финальным значениями и только в подгруппе с функциональным запором, дополнительно получавшей пищевые волокна (визит 1 и 3, р < 0,05). При этом достоверные отличия наблюдались не между всеми промежуточными визитами (визит 1–2, р < 0,05; визит 2 и 3, р > 0,05), в группе сравнения и подгруппе с функциональным запором, дополнительно получавшей лактулозу, достоверные отличия полностью отсутствовали.

Таким образом, доказанная нами положительная динамика липидного профиля крови у пациентов с НАСГ с функциональным запором на фоне терапии псиллиумом может быть объяснена уникальными специ­фическими свойствами этого препарата за счет разнородности формирующих его фракций. Сорбционная способность псиллиума обусловлена наличием уникальных компонентов: растворимой гель-формирующей фракции В [40], что обеспечивает связывание и снижает последующую реабсорбцию желчных кислот в подвздошной кишке, увеличивая их выведение с калом, и, соответственно, отражается в снижении плазменного уровня холестерина [31]. Свою роль играет и быстроферментируемая фракция С, служащая питательным компонетом для нормофлоры кишечника [14, 41], что, учитывая роль кишечной микрофлоры в эндогенном метаболизме липидов различных классов, биотрансформации желчных кислот, холестерина, оказывает благоприятное воздействие на восстановление баланса между образованием и выведением липидов [41]. Весь комплекс свойств псиллиума может быть полностью реализован у пациентов с НАСГ и функциональным запором, что сопровождается выраженными положительными измениями основных показателей липидного обмена.

Литература

1. Torres D. M., Harrison S. A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. In.: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management/Edited by Mark Feldman, Lawrence S. Friedman, Laurence J. Brandt. 10 th ed. 2015.
2. Маев И. В., Кузнецова Е. И., Андреев Д. Н., Дичева Д. Т. Современные и перспективные подходы к диагностике неалкогольной жировой болезни печени // Consilium Medicum. 2015; 8: 20–27.
3. Streba L. A., Vere C. C., Rogoveanu I., Streba C. T. Nonalcoholic fatty liver disease, metabolic risk factors, and hepatocellular carcinoma: an open question // World J Gastroenterol. 2015; 21 (14): 4103–4110.
4. Walenbergh S. M., Shiri-Sverdlov R. Cholesterol is a significant risk factor for non-alcoholic steatohepatitis // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015; 9 (11): 1343–1346.
5. Chung G. E., Yim J. Y., Kim D. et al. The influence of metabolic factors for nonalcoholic Fatty liver disease in women // Biomed Res Int. 2015; 2015: 131528.
6. Licata A. Adverse drug reactions and organ damage: The liver // Eur J Intern Med. 2016 Jan 27, pii: S0953–6205 (15) 00445–8.
7. Herrick C., Bahrainy S., Gill E. A. Statins and the liver // Cardiol Clin. 2015; 33 (2): 257–65. DOI: 10.1016/j.ccl.2015.02.005.
8. Suares N. C., Ford A. C. Prevalence of, and risk factors for, chronic idiopathic constipation in the community: systematic review and meta-analysis // Am J Gastroenterol. 2011; 106: 1582–1591.
9. Fysekidis M., Bouchoucha M., Bihan H. et al. Prevalence and co-occurrence of upper and lower functional gastrointestinal symptoms in patients eligible for bariatric surgery // Obes Surg. 2012; 22 (3): 403–410.
10. Phatak U. P., Pashankar D. S. Prevalence of functional gastrointestinal disorders in obese and overweight children // Int J Obes (Lond). 2014. 38 (10). P. 1324–1327.
11. Pachikian B. D., Essaghir A., Demoulin J. B. et al. Prebiotic approach alleviates hepatic steatosis: Implication of fatty acid oxidative and cholesterol synthesis pathways // Mol. Nutr. Food Res. 2013. № 57 (2). Р. 347–359.
12. Parnell J. A., Raman M., Rioux K. P., Reimer R. A. The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of non-alcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance // Liver Int. 2012; 32: 701–711.
13. Чиркин В. И., Лазарев И. А., Ардатская М. Д. Долгосрочные эффекты препарата пищевых волокон псиллума (Мукофальк) у пациентов с метаболическим синдромом // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2012. № 1. С. 34–42.
14. Giacosa A., Rondanelli M. The right fiber for the right disease: an update on the psyllium seed husk and the metabolic syndrome // J Clin Gastroenterol. 2010, Sep; 44 Suppl 1: S58–60.
15. De Bock M., Derraik J. G., Brennan C. M. et al. Psyllium supplementation in adolescents improves fat distribution & lipid profile: a randomized, participant-blinded, placebo-controlled, crossover trial // PLoS One. 2012; 7 (7): e41735.
16. Ribas S. A., Cunha D. B., Sichieri R., da Silva L. C. Effects of psyllium on LDL-cholesterol concentrations in Brazilian children and adolescents: a randomised, placebo-controlled, parallel clinical trial // Br J Nutr. 2014, Nov 13: 1–8.
17. Reinert D. F., Allen J. P. The Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT): a review of recent research // Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26 (2): 272–279.
18. Drossman D. A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process // Gastroenterology. 2006; 130: 1377–1390.
19. Маевская М. В., Шульпекова О. Ю., Буеверов О. А. и соавт. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени/Под ред. Ивашкина В. Т. Методические рекомендации для врачей. М., 2015. 32 с. Режим доступа: http://www.gastro.ru/userfiles/file/R_NAZPB_15_2.pdf.
20. LaBrecque D. R., Abbas Z., Anania F. et al. World Gastroenterology Organisation global guidelines: Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis // J Clin Gastroenterol. 2014. Vol. 48, № 6. P. 467–473.
21. Маев И. В., Андреев Д. Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: механизмы развития, клинические формы и медикаментозная коррекция // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2012; 14 (2): 36–39.
22. Sun W. H., Song M. Q., Jiang C. Q. et al. Lifestyle intervention in non-alcoholic fatty liver disease in Chengyang District, Qingdao, China // World J Hepatol. 2012. Vol. 4, № 7. P. 224–230.
23. Baillot A., Romain A. J., Boisvert-Vigneault K. et al. Effects of lifestyle interventions that include a physical activity component in class II and III obese individuals: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2015. Vol. 10, № 4. P. e0119017.
24. Pachikian B. D., Essaghir A., Demoulin J. B. et al. Prebiotic approach alleviates hepatic steatosis: Implication of fatty acid oxidative and cholesterol synthesis pathways // Mol. Nutr. Food Res. 2013. Vol. 57, № 2. Р. 347–359.
25. Parnell J. A., Raman M., Rioux K. P. et al. The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of non-alcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance // Liver Int. 2012. Vol. 32, № 5. P. 701–711.
26. Salminen S., Lactulose E. Lactic acid bacteria, intestinal microecology and mucosal protection // Scand. J. Gastroenterol. 1997. Vol. 222. Р. 45–48.
27. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Морозов С. В. и др. Влияние урсодезоксихолевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой на биохимические показатели крови больных неалкогольным стеатогепатитом // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2013. № 1. С. 37–51.
28. Anderson J. W., Davidson M. H., Blonde L. et al. Long-term cholesterol-lowering effects of psyllium as an adjunct to diet therapy in the treatment of hypercholesterolemia // Am J Clin Nutr. 2000. Vol. 71, № 6. P. 1433–1338.
29. Rocha R., Cotrim H. P., Siqueira A. C. et al. Non alcoholic fatty liver disease: treatment with soluble fibres // Arq Gastroenterol. 2007. Vol. 44, № 4. P. 350–352.
30. Губарева И. В., Чембарова Т. Е., Гинзбург М. М. и др. Опыт применения препарата Мукофальк в комплексной терапии у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом. Отчет НИИ диетологии и диетотерапии [Электронный ресурс]. Самара, 2010. Режим доступа: http://www.mucofalk.ru/download/ginsburg.pdf.
31. Комисаренко И. А., Левченко С. В. Коррекция дислипидемии в практике терапевта. Методическое руководство. М.: Прима Принт, 2014. 64 с.
32. Pal S., Radavelli-Bagatini S. Effects of psyllium on metabolic syndrome risk factors // Obes Rev. 2012. Vol. 13, № 11. P. 1034–1047.
33. Chutkаn R., Fahey G., Wright W. L. et al. Viscous versus nonviscous soluble fiber supplements: mechanisms and evidence for fiber-specific health benefits // J Am Acad Nurse Pract. 2012. Vol. 24, № 8. Р. 476–87.
34. Slavin J. L. Position of the American Dietetic Association: Health implications of dietary fiber // J. Am. Diet. Assoc. 2008. Vol. 108. P. 1716–1731.
35. De Bock M., Derraik J. R., Brennan C. M. et al. Psyllium supplementation in adolescents improves fat distribution & lipid profile: a randomized, participant-blinded, placebo-controlled, crossover trial // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 7. P. e41735.
36. Ribas S. A., Cunha D. B., Sichieri R. et al. Effects of psyllium on LDL — cholesterol concentrations in Brazilian children and adolescents: a randomised, placebo-controlled, parallel clinical trial // Br J Nutr. 2014. Vol. 13. P. 1–8.
37. Sartore G., Reitano R., Barison A. et al. The effects of psyllium on lipoproteins in type II diabetic patients // Eur J Clin Nutr. 2009 Oct; 63 (10): 1269–1271.
38. Ziai S. A., Larijani B., Akhoondzadeh S. et al. Psyllium decreased serum glucose and glycosylated hemoglobin significantly in diabetic outpatients // J Ethnopharmacol. 2005. Vol. 102, № 2. P. 202–207.
39. Морозов С. В., Кучерявый Ю. А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. Пособие для врачей. М.: 4 ТЕ Арт, 2011. 28 с.: ил.
40. Chutkan R., Fahey G., Wright W. L., McRorie J. Viscous versus nonviscous soluble fiber supplements: mechanisms and evidence for fiber-specific health benefits // J Am Acad Nurse Pract. 2012; 24 (8): 476–487.
41. Ардатская М. Д. Клиническое применение пищевых волокон: Методическое пособие. М.: 4 ТЕ Арт, 2010. 48 с.
42. Giacosa A., Rondanelli M. The right fiber for the right disease: an update on the psyllium seed husk and the metabolic syndrome // J. Clin. Gastroenterol. 2010; 44 (Suppl 1): S58–60.

Е. А. Маевская¹
И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
Ю. А. Кучерявый, кандидат медицинских наук
С. В. Черемушкин, кандидат медицинских наук
Д. Н. Андреев

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: evgenia.maevsckaja@yandex.ru