Механизмы действия препарата Цель Т на патогенетические процессы, лежащие в основе развития остеоартроза

Дегенеративно-дистрофи­чес­кие заболевания суставов и позвоночника занимают первое место по распространенности среди всех заболеваний опорно-двигательной системы. Остеоартроз (ОА) — дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, при котором проявления вторичного (реактивного) синовита, хондрита, остеита, преимущественно субхондральной костной ткани, и воспалительного процесса в периартикулярных мягких тканях почти постоянно имеют место. Боли в суставах, позвоночнике и околосуставных мягких тканях встречаются более чем у 30% населения земного шара и классифицируются как ревматические болезни. На долю остео­артроза (артроза) приходится 60–70% всех заболеваний суставов, артрозом болеют 10–12% населения, поражение околосуставных мягких тканей составляет 25% первичных обращений к ревматологу.

Частота заболеваний нарастает с возрастом. Наиболее распространенным заболеванием суставов является деформирующий остеоартроз, наблюдающийся в 97% особенно у лиц старше 65 лет. Согласно данным центров по контролю и профилактике заболеваний США (Center for Disease Control and Prevention, CDC), распространенность артрита и хронических заболеваний суставов в разных возрастных группах составляет: 18–44 лет — 19%, 45–64 лет — 42%, старше 65 лет — 59%. После 50 лет артроз встречается у 27,1%, а после 70 лет — у 90% населения. При этом в последние годы отмечается уменьшение возраста начала заболевания. Опрос респондентов старше 40 лет показал, что более половины из них (71%) страдает от болей в суставах в возрасте 40–49 лет, 52,3% констатируют суставные боли и даже у 20-летних они встречаются в 4% случаев.

Несмотря на огромное количество исследований, посвященных лечению артроза, по мнению ряда авторов, большинству больных (до 75%) лечение не приносит выраженного облегчения, и качество их жизни остается неудовлетворительным. В повседневной практике наибольшее распространение для купирования болей и воспаления получили нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При медикаментозном лечении остео­артроза необходимо учитывать, что речь идет главным образом о длительном применении препаратов, причем чаще — у старших возрастных групп пациентов. Кроме того, одновременный прием нескольких лекарственных препаратов повышает риск побочных эффектов в 3,5 раза. Поэтому растет актуальность поиска новых методов и лекарственных препаратов, предназначенных для терапии ОА, которые не только купировали бы симптоматику заболевания, но и активно действовали на патогенез ОА. К числу таких препаратов, хорошо изученных в ходе клинических исследований и обладающих доказанной безопасностью длительного применения, относится и препарат Цель Т.

Цель Т — многокомпонентный препарат, в который входят минералы, растительные и биологические ингредиенты. Он оказывает хондропротективное и хондростимулирующее, противовоспалительное, анальгезирующее, восстанавливающее и иммуностимулирующее действие. Препарат способствует выработке синовиальной жидкости, тем самым улучшая функциональные характеристики в суставе и обменные процессы в хряще. Цель Т выпускается фирмой «Биологише Хайльмиттель Хеель ГмбХ» (Баден-Баден, Германия) в виде раствора для инъекций, сублингвальных таблеток и мази. Фирма-производитель рекомендует одновременное или последовательное применение всех трех лекарственных форм препарата.

Лечение препаратом Цель Т относится к патогенетической терапии, так как обладает не только противовоспалительным эффектом, но и направлено на коррекцию механизмов патологии. Так, органные компоненты обеспечивают восстановление хрящевой ткани, растительные ингредиенты оказывают комплексное противовоспалительное и обезболивающее действие, сера и гидрид кремнезема участвуют в метаболизме хряща, а биокатализаторы активируют клеточное дыхание и окислительно-восстановительные процессы в тканях, тем самым улучшая их регенерацию и нормализуя обмен веществ.

В настоящее время в научном мире признана важная роль субклинического хронического воспаления в патогенезе ОА [16]. Острая стадия воспалительного процесса, как прав��ло, начинается внезапно, в течение нескольких часов, и сопровождается классическими симптомами (покраснением, повышением температуры пораженных структур, отеком и дальнейшим нарушением функций). При этом фиксируется повышение уровня нейтрофилов, а также провоспалительных медиаторов — ИЛ-1 и ФНО-α. Было отмечено, что при развитии ОА отмечается положительная ассоциация повышения уровня ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-17 и ИЛ-18 и поражения хрящевой ткани, что ведет к дальнейшему развитию ОА [15, 17, 18].

Напротив, хроническое воспаление может развиваться в течение длительного времени и продолжаться несколько недель, месяцев и даже лет. Маркеры хронического воспаления (например, С-реактивный белок) могут быть повышены у пациентов с ОА и опосредованы ИЛ-6 — основным цитокином, выделяемым макрофагами [19]. ИЛ-6 также может играть важную роль в процессе ангиогенеза, что является еще одним фактором, влияющим на патогенез ОА [20, 21].

Результат острого воспалительного процесса заключается в устранении действия патогенного фактора и вызванных им нарушений, а также в восстановлении тканей до первоначального состояния. При хроническом воспалении эти процессы могут протекать параллельно, но сустав не возвращается в первоначальное состояние даже после окончания острого воспаления. Кроме того, при хроническом воспалении увеличивается количество макрофагов и лимфоцитарных инфильтратов. Таким образом, хроническое воспаление можно рассматривать как ошибочную попытку со стороны хондроцитов, направленную на устранение поражения и восстановление тканей.

Некоторые ферменты, например циклооксигеназа (ЦОГ) и липооксигеназа (ЛОГ), являются катализаторами воспалительных реакций, продуцируя медиаторы воспаления и боли. ЦОГ отвечает за продукцию липидных медиаторов (в том числе, простагландинов, простациклина и тромбоксанов) (рис. 1).

Различают две основные формы циклооксигеназы: ЦОГ-1 экспрессируется в большинстве клеток, а ЦОГ-2 продуцируется воспалительными агентами (такими как цитокины) [22]. Основное количество простагландина Е2 (ПГE2) синтезируется из арахидоновой кислоты с помощью фермента ЦОГ-2 и конечных Е-синтаз простагландина [23, 24]. ПГE2 является субстанцией с выраженным сосудорасширяющим действием, в результате чего жидкость попадает из сосудов в окружающие ткани, приводя к образованию отеков. ПГE2 считается основным медиатором воспаления и боли [23, 25].

ЛОГ отвечает за продукцию лейкотриенов, которые являются липидными сигнальными молекулами, синтезированными также из арахидоновой кислоты. В качестве примера можно привести лейкотриен B4 (ЛТB4), который синтезируется из 5-ЛОГ. Этот лейкотриен привлекает лейкоциты, также участвующие в патогенезе воспалительного ответа.

Помимо прямого участия в патогенезе воспаления, данные медиаторы (простагландины и лейкотриены) в пораженном ОА суставе снижают порог восприятия боли, тем самым усиливая существующий болевой синдром [26].

Традиционно для купирования болевого синдрома в пораженных суставах назначаются НПВС, действие которых направлено на ингибирование активности ЦОГ. НПВС первого поколения (например, напроксен) были неселективными и ингибировали как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Однако ингибирование ЦОГ-1, широко представленной в разных клетках и вырабатывающей простагландины, защищающие желудок и почки от поражений [22], как предполагается, приводит к развитию серьезных побочных эффектов, характерных для неселективных НПВС. Препараты второго поколения (например, целекоксиб, вальдекоксиб) селективно действуют только на ЦОГ-2.

Однако ингибирующее действие НПВС на ЦОГ-2 связано с повышением активности 5-ЛОГ (так как в основе данного процесса лежит использование одного и того же субстрата — арахидоновой кислоты) и, следовательно, повышением его доступности для 5-ЛОГ, что приводит к активации продукции лейкотриенов [6]. Усиленная продукция лейкотриенов ведет к развитию язвенной болезни желудка [34], а также увеличению спазмов гладких мышц дыхательных путей и ассоциированных с ними сосудов, повышая риск и частоту астматических приступов [27, 28].

Кроме того, повышение уровня ЛТB4 ассоциировано с хроническими воспалительными заболеваниями суставов (например, ревматоидным артритом); оно поддерживает воспалительный процесс и разрушение суставных структур при данной патологии [28].

В отличие от обычных НПВС и селективных ингибиторов ЦОГ-2, препарат Цель Т обладает модулирующим действием как на каскады ЦОГ-1 и ЦОГ-2, так и на 5-ЛОГ [6]. Как показывает клинический опыт, подобное двойное ингибирование позволяет купировать боль и воспаление, при этом избегая поражения структур пищеварительного тракта [29]. Двойное ингибирование позволяет избежать сдвига каскада арахидоновой кислоты в сторону усиленной продукции лейкотриенов и поражения слизистой оболочки желудка [28], что наблюдается при ингибировании только каскада ЦОГ.

Проведенные исследования показали наличие у препарата Цель Т и его отдельных растительных ингредиентов выраженного действия на каскады ЦОГ/ЛОГ [6, 8]. В первой работе (R. Jaggi и соавт.) в условиях in vitro изучалась способность препарата Цель Т и его компонентов ингибировать синтез ЛТB4 ферментом 5-ЛОГ и ингибировать синтез ПГE2 ферментами ЦОГ-1 и ЦОГ-2. При этом действие препарата Цель Т на каскад ЦОГ оценивали путем инкубации с очищенным ферментом ЦОГ-1 и иммуноферментного анализа для измерения продукции ПГE2, а действие на 5-ЛОГ оценивали путем инкубации и иммуноферментного анализа для измерения продукции ЛТB4. По результатам работы было показано, что препарат Цель Т обладает ингибирующим действием на продукцию ЛТB4, IC₅₀ составляет 10 мкг/мл, а также ингибирующим действием на продукцию ПГE2 очищенными ферментами ЦОГ-1 (IC

₅₀ = 50 мкг/мл) и ЦОГ-2 (IC₅₀ = 60 мкг/мл), ингибируя также синтез ПГE2 по данным клеточного анализа (IC₅₀ = 10 мкг/мл). Также было выяснено, что некоторые растительные компоненты препарата Цель Т сами ингибируют синтез ЛТB4 ферментами 5-ЛОГ, в том числе экстракты Arnica montana (IC₅₀ = 20 мкг/мл), Sanguinaria canadensis (IC₅₀ = 2 мкг/мл), Rhus toxicodendron (IC₅₀ = 5 мкг/мл). Сера в составе препарата Цель Т также ингибирует синтез ЛТB4, по данным исследования, на 45%. Ряд растительных компонентов препарата Цель Т ингибирует продукцию ПГE2 ферментами ЦОГ: Arnica montana (IC₅₀ = 80 мкг/мл), Sanguinaria canadensis (IC₅₀ = 40 мкг/мл), Rhus toxicodendron (IC₅₀ = 20 мкг/мл), Solanum dulcamara (IC₅₀ = 40 мкг/мл) ингибируют продукцию ПГE2 очищенными ферментами ЦОГ-1. Arnica montana (IC₅₀ = 110 мкг/мл), Sanguinaria canadensis (IC₅₀ = 50 мкг/мл), Rhus toxicodendron (IC₅₀ = 20 мкг/мл), Solanum dulcamara (IC₅₀ = 150 мкг/мл) также ингибируют продукцию ПГE2 очищенными ферментами ЦОГ-2.

Таким образом, проведенное в условиях in vitro исследование подтвердило наличие у препарата Цель Т двойного механизма ингибирования каскадов 5-ЛОГ и ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Растительные компоненты препарата Цель Т — Arnica montana, Sanguinaria canadensis, Rhus toxicodendron — достоверно ингибируют как 5-ЛОГ, так и ЦОГ-1 и ЦОГ-2 каскады воспалительной реакции. Компонент Solanum dulcamara ингибирует активность ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (хотя во втором случае его действие не столь выражено), но не ингибирует 5-ЛОГ.

Отдельное исследование H. Tunon и соавт. [8] было посвящено только оценке действия экстракта Solanum dulcamara на синтез простагландинов и индуцированного фактором активации тромбоцитов (ФАТ) экзоцитоза в условиях in vitro. Для этого действие экстракта Solanum dulcamara изучалось с помощью методов химического анализа. Исследование подтвердило, что экстракт Solanum dulcamara характеризуется выраженным противовоспалительным действием, основанным на ингибировании биосинтеза простагландинов и ФАТ-индуцированного экзоцитоза.

К числу других факторов, поддерживающих развитие ОА, относится образование новых кровеносных сосудов, которое является обязательной частью эмбрионального развития, но редко встречается у взрослых организмов, за исключением некоторых попыток организма по реконструкции и регенерации пораженных тканей, как в случае с ОА. Медиаторы воспаления могут прямо или косвенно стимулировать ангиогенез. Воспалительные клетки, отвечающие за этот эффект, включают макрофаги и тучные клетки, которые присутствуют в синовиальной оболочке при ОА. Макрофаги, как правило, находятся там, где развивается аномальный ангиогенез, например при синовите и опухолях. Ангиогенез может играть важную роль в активации или поддержании воспаления, но не при его запуске. С другой стороны, ангиогенез может быть самоподдерживающимся, поскольку он увеличивает воспалительную клеточную инфильтрацию и тем самым увеличивает число клеток, секретирующих ангиогенные факторы, такие как фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF-1) [20, 21].

Васкуляризация хряща, обычно не имеющего сосудов, костно-хрящевого стыка является особенностью развития ОА. При росте человека ангиогенез необходим для нормального эндохондрального окостенения, чтобы закрыть длинные трубчатые кости. Этот процесс опосредован фактором роста сосудистого эндотелия, который секретируют гипертрофированные хондроциты. При остеоартрите рост остеофитов на границе сустава также происходит в процессе костно-хрящевого окостенения. В хрящевое продолжение суставной поверхности проникают кровеносные сосуды, и окостенение начинается от субхондральных структур [20].

Наличие у препарата Цель Т антиангиогенного действия и его отличная переносимость делают его идеальным вариантом для лечения хронического воспаления, наблюдаемого при ОА.

Сангвинарин, алкалоид, выделенный из корня Sanguinaria canadensis, является одним из компонентов препарата Цель Т и известен своим антиангиогенным действием: он подавляет базальный и VEGF-индуцированный рост новых сосудов. Согласно исследованиям G. Bassini и соавт. [9, 10], сангвинарин достоверно (p < 0,001) ингибирует стимулированное VEGF фосфорилирование протеинкиназы В. Эти данные позволяют предположить, что сангвинарин может являться антиангиогенным средством, полностью устраняя VEGF-индуцированное фосфорилирование протеинкиназы В. Также добавление сангвинарина блокировало (р < 0,001) стимулирующее действие VEGF на рост AOC во все исследуемые моменты времени (по результатам пролиферации эндотелиальных клеток через 48, 96, 144 и 192 часа). Это позволяет утверждать, что сангвинарин является натуральным антиангиогенным средством, непосредственно ингибирующим пролиферативный эффект VEGF на линию эндотелиальных клеток. Этот эффект может быть опосредован путем блокады VEGF-индуцированной активации протеинкиназы В.

Не менее важно действие препарата Цель Т на биохимические и механические характеристики хрящевой ткани. В пораженных остеоартритом суставах происходит дегенерация внеклеточного матрикса хряща [30], который претерпевает биохимические и структурные изменения [31]. За этим следует деградация хряща и прогрессирующее нарушение его биомеханических свойств. По мере дегенерации хряща его функциональные характеристики ухудшаются. Колебания между деградацией и восстановлением являются нормальным явлением в матриксе. Матричные металлопротеиназы (ММП) стимулируются воспалительными цитокинами и продуктами деградации матрикса, что вызывает деградацию старых или поврежденных тканей. Они уравновешены рядом факторов роста, в частности, также ТРФ-β, костными морфогенетическими белками (КМБ), которые аналогично ингибируют действия ММП и, следовательно, вызывают заживление тканей. Эти катаболические/анаболические колебания имеют ключевое значение для целостности здоровых тканей [32, 33].

Когда данный процесс нарушается (по причине непрерывного повреждения тканей, вызванного механическими факторами либо токсинами) или способность организма компенсировать поражения и стимулировать восстановление снижается (в результате либо дефицита факторов роста, либо неспособности реагировать на них, как в пожилом возрасте), это приводит к гиперактивному катаболическому/анаболическому циклу.

Исследования in vitro отдельных компонентов и всего препарата Цель Т [11–13] показали, что ингредиенты препарата стимулируют высвобождение ТРФ-β, играющего ключевую роль в восстановлении пораженных тканей, а также обладают хондропротективным действием при искусственно индуцированном остеоартрозе коленного сустава.

Таким образом, исследования, проведенные на животных и в условиях in vitro, подтвердили комплексный и многоцелевой механизм действия препарата Цель Т, основанный на действии его отдельных компонентов и направленный на:

• модуляцию и ингибирование хронического воспаления [6–8];
• предотвращение васкуляризации хряща и эндохондральных структур [9, 10];
• защиту хрящевой ткани от поражений [11–13];
• изменения в механике хряща [14].

Обнаруженные механизмы действия препарата Цель Т, выпускаемого в различных лекарственных формах (таблетки, мазь, раствор для инъекций), объясняют известный и доказанный эффект препарата (в том числе, в виде монотерапии) при лечении различных форм ОА [1–6]. Этот эффект был показан как в рамках наблюдательных и когортных исследований, так и в рамках рандомизированных клинических контролируемых исследований, в том числе в сравнении с плацебо [1, 34] и селективными ингибиторами ЦОГ-2. Знание особенностей действия данного препарата на патогенез остеоартроза, безусловно, расширяет возможности его использования как в виде монотерапии, так и в составе комплексных схем терапии остеоартроза различной локализации с применением разных классов лекарственных препаратов.

Литература

1. Lozada C., del Rio E., Reitberg D., Smith R., Kahn C., Moskowitz R. W. A multi-center double-blind, randomized, controlled trial (db-RCT) to evaluate the effectiveness and safety of co-administered Traumeel® (Tr14) and Zeel® (Ze14) intra-articular (IA) injections versus IA placebo in patients with moderate-to-severe pain associated with OA of the knee // Arthritis Rheumatol. 2014; 66 (suppl): S1266.
2. Lesiak A., Gottwald R., Weiser M. Skutecznosc kuracji preparatem Zeel T w iniekcjach dostawowych okolostawowych i domiesniowych w chorobie zwyrodnieniowej stawow. Medycyna Biologiczna 2001; kwiecie? czerwiec zeszyt 2: 30–36 [Effectiveness of the treatment of degenerative joint disease with periarticular, intraarticular and intramuscular injections of Zeel T // Biological Medicine. 2001; 2: 30–36.
3. Gottwald R., Weiser M. Treatment of osteoarthritis of the knee with Zeel T // Medicina Biológica. 2000; 13 (4): 109–113.
4. Wodick R. E.. Steininger K., Zenner S. The biological treatment of articular affections — results of a study conducted with 498 patients // Biologische Medizin. 1993; 3: 127–135.
5. Hieber F. Intra-articular treatment of osteoarthritis and post-traumatic arthralgia with Zeel // Fortschritte der Medizin. 1971; 89 (18): 778–780.
6. Jäggi R., Würgler U., Grandjean F., Weiser M. Dual inhibition of 5-lipoxygenase/cyclooxygenase by a reconstituted homeopathic remedy; possible explanation for clinical efficacy and favourable gastrointestinal tolerability // Inflamm Res. 2004 Apr; 53 (4): 150–157.
7. Birnesser H., Stolt P. The homeopathic preparation Zeel comp. N: A review of the molecular and clinical data // Explore (NY). 2007; 3 (1): 16–22.
8. Tunon H., Olavsdotter C., Bohlin L. Evaluation of anti-inflammatory activity of some Swedish medicinal plants. Inhibition of prostaglandin biosynthesis and PAF-induced exocytosis // J Ethnopharmacol. 1995; 48: 61–76.
9. Basini G., Santini S. E., Bussolati S., Grasselli F. Sanguinarine inhibits VEGF-induced Akt phosphorylation // Ann N Y Acad Sci. 2007, Jan; 1095: 371–376.
10. Basini G., Bussolati S., Santini S. E., Grasselli F. Sanguinarine inhibits VEGF-induced angiogenesis in a fibrin gel matrix // Biofactors. 2007; 29 (1): 11–18.
11. Schmolz M. Transforming Growth Factor beta (TGF-β): eine neue Regelstrecke für antiphlogistische Therapien? // Biol Med. 2000; 29 (1): 31–34.
12. Schmolz M., Heine H. Homöopathische Substanzen aus der antihomotoxischen Medizin modulieren die Synthese von TGF-β1 in menschlichen Vollblutkulturen // Biol Med. 2001; 30 (2): 61–65.
13. Staníková M., Bély M., Švík K., Metelmann H. W., Schmolz M. W., Ištok R., Fano R. Effects of Zeel comp. on experimental osteoarthritis in rabbit knee // Rheumatologia. 1999; 13 (3): 101–108.
14. Weh L., Fröschle G. Incubation in preparations as a means of influencing cartilage mechanics: a mechanical study // Biological Therapy. 1990; 8 (4): 91–93.
15. Haseeb A., Haggi T. M. Immunopathogenesis of osteoarthritis // Clin Immunol. 2013: 146 (3): 185–196.
16. Bonnet C. S., Walsh D. A. Osteoarthritis, angiogenesis and inflammation // Rheumatology. 2005; 44: 7–16.
17. Malemud C. J. Anti-cytokine therapy for osteoarthritis // Drugs Aging. 2010; 27 (2): 95–115.
18. Fernadendes J. S., Materl-Pelletier J., Pelletier J. P. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology // Biorheology. 2002; 39 (1–2): 237–246.
19. Pearle A. D., Scanzello C. R., George S., Mandl L. A., DiCarlo E. F., Peterson M. et al. Elevated high-sensitivity C-reactive protein levels are associated with local inflammatory findings in patients with osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2007 May; 15 (5): 516–523.
20. Walsh D. A., Pearson C. I. Angiogenesis in the pathogenesis of inflammatory joint and lung diseases // Arthritis Res. 2001; 3: 147–152.
21. Mentlein R., Pufe T. New functions of angiogenic peptides in osteoarthritic cartilage // Curr Rheumatol Rev. 2005; 1: 37–45.
22. Vane J. R., Botting R. M. Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action // Inflamm Res. 1998 Oct; 47, Suppl 2: S78–87.
23. Park J. Y., Pillinger M. H., Abramson S. B. Prostaglandin E2 synthesis and secretion: the role of PGE2 synthases // Clin Immunol. 2006, Jun; 119 (3): 229–240.
24. Giuliano F., Warner T. D. Origins of prostaglandin E2: involvements of cyclooxygenase (COX)-1 and COX-2 in human and rat systems // J Pharmacol Exp Ther. 2002, Dec; 303 (3): 1001–1006.
25. Kawabata A. Prostaglandin E2 and pain-an update // Biol Pharm Bull. 2011; 34 (8): 1170–1173.
26. Adatia A., Rainsford K. D., Kean W. F. Osteoarthritis of the knee and hip. Part I: aetiology and pathogenesis as a basis for pharmacotherapy // J Pharm Pharmacol. 2012 May; 64 (5): 617–625.
27. Pountos I., Georgouli T., Bird H., Giannoudis P. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: prostaglandins, indications and side-effects // IJICMR. 2011; 3: 19–27.
28. ш et al. Lipid mediators in inflammatory disorders // Drugs. 1998; 55 (4): 487–496.
29. Leone S., Ottani A., Bertolini A. Dual acting anti-inflammatory drugs // Curr Top Med Chem. 2007; 7 (3): 265–275.
30. Espanha M. M. Articular cartilage: structure and histochemical composition // Acta Reumatol Port. 2010 Oct-Dec; 35 (5): 424–433.
31. Martel-Pelletier J., Boileau C., Pelletier J. P., Roughley P. J. Cartilage in normal and osteoarthritis conditions // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008, Apr; 22 (2): 351–384.
32. Aigner T., Soeder S., Haag J. IL-1β and BMPs — interactive players of cartilage matrix degradation and regeneration // Eur Cell Mater. 2006; 12: 49–56.
33. Yasuda T., Poole A. R. A fibronectin fragment induces type II collagen degradation by collagenase through an interleukin-1-mediated pathway // Arthritis Rheum. 2002; 46: 138–148.
34. Lozada C., del Rio E., Reitberg D. P., Smith R., Moskowiz W. Risk-benefit of co-administerd Traumeel® (Tr14) and Zeel® (Ze14) intra-articular (IA) injections in patients with moderate-to-severe pain associated with OA of the knee (OAK) // Ann Rheum Dis. 2015; 74 (Suppl 2): Abstract THU0441.

---

А. А. Марьяновский, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: Marjanovsky@arnebia.ru