Альфакальцидол в лечении остеопороза: влияние на прочность костной ткани, риск падений и переломов

Важнейшей особенностью остеопороза (ОП) является уменьшение массы кости в единице объема и прогредиентное нарушение микроархитектоники костной ткани, которое довольно длительное время протекает с отсутствием клинических проявлений. Нередко основанием для обращения к врачу, установления диагноза и начала терапии становятся низкотравматические переломы костей, которые развиваются на фоне существенных костных потерь.

Низкоэнергетические переломы, развивающиеся вследствие ОП, сопряжены с острой и хронической болью, дестабилизацией кардиоваскулярной патологии, инвалидизацией, ограничением двигательной функции вплоть до полной иммобилизации, утратой самостоятельности в повседневной жизни, а в некоторых случаях — полной социальной изоляцией. Известно, что общий риск переломов дистального отдела предплечья, позвонков и проксимального отдела бедренной кости в течение жизни сопоставим с риском коронарной болезни сердца [1, 2]. Согласно эпидемиологическим данным, продолжительность госпитализации женщин возрастной группы старше 45 лет по поводу низкотравматичного перелома проксимального отдела бедренной кости вследствие остеопороза значительно больше, чем по причине других заболеваний (сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, инфаркт миокарда, рак молочной железы) [3, 39]. Низкотравматичные переломы отнимают больше ожидаемой продолжительности здоровой жизни (повышают показатель DALY (Disability Adjusted Life Year — годы жизни с поправкой на инвалидность)), чем любые онкологические заболевания, за исключением рака легких. В сравнении с хроническими ревматическими скелетно-мышечными заболеваниями потеря эффективных лет жизни, связанных с низкоэнергетическими переломами, в несколько раз меньше, чем для остеоартроза, но выше, чем для ревматоидного артрита [4].

Наряду с потерей костной массы и соответствующим снижением прочности кости особую роль в повышении риска переломов играют падения. Нужно учитывать, что у пациентов пожилого возраста, особенно с остеопорозом, на фоне эндокринно–иммунной дисфункции возникают снижение общей мышечной массы (саркопения) и слабость произвольных мышц (синдром слабости). Также среди причин возникновения падений можно отметить снижение остроты зрения и сужение полей зрения, нарушения функционирования вестибулярного аппарата. Известно, что более чем у 50% пациентов с остеопорозом имеется саркопения, примерно 25% из них страдают постуральной гипотензией, а у подавляющего большинства ослаблено зрение и частично нарушена способность к передвижению [5].

Вклад саркопении в структуру причин падений лиц пожилого возраста заслуживает отдельного внимания. Дегенеративная потеря мускулатуры, ухудшение качества мышечных волокон, снижение силы сокращения мышц, наряду с ОП, являются причиной немощности пожилых людей, утраты способности к ежедневному самообслуживанию и потери ими независимости [6]. Примечательно, что при саркопении ранее всего происходит ухудшение функционирования быстрых мышечных волокон, ответственных за сохранение равновесия при изменении положения центра тяжести, что, в свою очередь, лежит в основе самопроизвольных падений. Известно, что у пожилых людей через каждые 10 лет частота падений увеличивается на 10% [7]. При этом 5,3% всех госпитализаций и 90% переломов проксимального отдела бедра обусловлены именно падениями с высоты собственного роста [8, 9]. Важно, что среди факторов риска внепозвоночных переломов падения более значимы, чем снижение минеральной плотности костной ткани само по себе [10–12]. Известно, что выраженность нервно-мышечной недостаточности находится в прямой зависимости от степени минерализации костной ткани [13]. Важно подчеркнуть — несмотря на то, что ОП является фактором риска переломов любых костей, он, не провоцирует возникновение спонтанных переломов. Исключением в данном случае являются только переломы тел позвонков, которые могут развиться при выполнении привычных действий и нагрузок. Увеличение же с возрастом частоты переломов шейки бедра у пациентов на фоне ОП все-таки объясняется большей склонностью пожилых людей к падениям, риск которых повышается вследствие снижения мышечной массы.

Одним из ведущих факторов, существенно увеличивающих риск развития переломов у лиц пожилого возраста, является дефицит витамина D [14–16]. У пожилых людей с дефицитом витамина D снижена мышечная сила и способность сохранять баланс при передвижении, что может проявляться неустойчивостью походки. Разумеется, такие пожилые люди чаще теряют равновесие и падают [17]. Примечательно, что дефицит D-гормона может наблюдаться даже при нормальном поступлении витамина D. Так в отдельных когортах (больные с нарушением функции почек, тяжелыми заболеваниями гепатобилиарной системы, ожирением или достаточно преклонного возраста) создается целый ряд предпосылок к формированию дефицита витамина D. Нарушение, например, превращения нативного витамина D в D-гормон при тяжелых заболеваниях почек и печени. Депонирование нативного витамина D (как жирорастворимого витамина) в жировой ткани с формированием относительного дефицита циркулирующего D-гормона у лиц с ожирением [18] Снижение экспрессии рецептора к D-гормону наблюдается у людей пожилого возраста [19]. Помимо этого, последствиями дефицита витамина D являются снижение абсорбции и уровня Са²⁺, а также повышение уровня ПТГ в сыворотке крови, нарушение процессов костного ремоделирования и минерализации костной ткани [20, 21]. Повышение активности остеокластов, опосредованное ПТГ, способствует формированию локальных зон резорбции кости и, в последующем, приводит к системной потере костной ткани с развитием остеопении и ОП. В итоге происходит нарушение минерализации скелета [22]. Соответственно, назначение нативного витамина D оказывает положительное влияние на снижение риска падений и, как следствие, переломов [23].

Между тем чрезвычайно важно понимать разницу между стратегией профилактического назначения нативного витамина D пожилым пациентам с дефицитом витамина D и стратегией лекарственной терапии препаратами D-гормона или его аналогами (альфакальцидол), независимо от уровня 25(ОН)D в сыворотке крови.

В последние годы особая роль в терапии вышеописанных состояний отводится D–гормону (кальцитриолу), конечному метаболиту витамина D, который обладает не только выраженным влиянием на обмен кальция, но и рядом других важных биологических функций. D-гормон, вместе с ПТГ и кальцитонином, относится к группе кальций–регулирующих гормонов, важной функцией которых является поддержание в плазме крови физиологического уровня кальция. За счет взаимодействия с рецепторами витамина D (VDR-рецепторы) в клетках-мишенях, D-гормон вызывает синтез кальций–связывающих белков, которые осуществляют абсорбцию кальция в ЖКТ, его реабсорбцию в почках и последующую фиксацию в скелете. Помимо этого, D-гормон оказывает влияние и на функции скелетных мышц, в которых также имеются специфические VDR-рецепторы.

На сегодняшний день пациент может получить D-гормон посредством приема разных препаратов — например, нативного витамина D, а также альфакальцидола. Оба средства реализуют свое действие через общий биологически активный метаболит — кальцитриол (D-гормон). Причем в организме альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®), метаболизируется до D-гормона только в печени, минуя почки, что может быть важно для пациентов со сниженной почечной функцией [24].

Действие альфакальцидола в поддержании кальциевого и костного гомеостаза осуществляется через взаимодействие с ядерным рецептором витамина D (VDR) в органах-мишенях, прежде всего кишечнике, костях, почках и паращитовидных железах [25, 26]. В условиях дефицита D-гормона, основными эффектами физиологических и фармакологических концентраций кальцитриола являются:

• повышение уровня кальция (Са²⁺) в плазме крови за счет стимуляции его абсорбции в кишечнике и реабсорбции в дистальных отделах почечных канальцев;
• снижение содержания ПТГ в плазме крови, которое осуществляется двумя путями: во-первых, вследствие прямого ингибирования генной транскрипции ПТГ за счет связывания с VDR паращитовидных желез, во-вторых, в результате непрямого ингибирования секреции ПТГ за счет повышения концентрации Са²⁺ в плазме крови [25, 26];
• уменьшение резорбции и увеличение образования костной ткани за счет снижения содержания ПТГ и влияния на Са²⁺ и фосфатный гомеостаз [27–29].

Особенностью препаратов витамина D является их хорошая переносимость. Прием добавок нативного витамина D пациентами с недостаточностью витамина D и сопутствующими низкими уровнями субстрата 25(OH)D3, в большинстве случаев может оказаться достаточным. Так, у пациентов с дефицитом витамина D и низким потреблением Са²⁺ добавки нативного витамина D уменьшают выраженность ОП и частоту невертебральных переломов [30, 31]. Между тем применение нативного витамина D у лиц пожилого возраста может оказаться неэффективным вследствие нарушения метаболизации до D-гормона в почках и снижения чувствительности рецепторов кишечника к D-гормону. В таких случаях коррекция нарушений синтеза, рецепции и активности кальцитриола требует назначения нативного витамина D в дозах, существенно превышающих не только физиологические, но и фармакологические, что может привести к интоксикации витамином D вследствие его депонирования в мягких тканях и длительного периода полувыведения [32–34].

В исследованиях с применением альфакальцидола по сравнению с нативным витамином D, выявлено статистически значимое увеличение минеральной плотности кости (МПК) и уменьшение (более чем в 2 раза) частоты возникновения переломов позвонков [24, 27, 35].

Костные эффекты и безопасность применения 1 мкг/сут альфакальцидола и комбинации витамина D 880 МЕ/сут с Са²⁺ 1000 мг/сут в терапии пациенток белой расы с постменопаузальным ОП и отсутствием дефицита витамина D оценены в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании. Через 12 месяцев от начала лечения в группе пациенток, принимавших 1 мкг/сут альфакальцидола, произошло увеличение МПК поясничного отдела позвоночника на 2,33% (от исходного уровня), а через 18 месяцев — на 2,87% (р < 0,001); в группе, принимавшей витамин D и кальций, — только на 0,7%. Причем межгрупповые различия были статистические значимы (р = 0,018; 0,005).

Одним из основных механизмов действия альфакальцидола при ОП является нормализация сниженного синтеза кальцитриола и, соответственно, коррекция мальабсорбции Са²⁺ путем стимуляции экспрессии рецепторов эстрогенов в костных клетках, опосредованной кальцитриолом. Хотя синтезируемый из альфакальцидола кальцитриол не участвует в регуляции минерализации непосредственно, а скорее увеличивает уровни Са²⁺, это не исключает воздействия его на органический матрикс кости или на факторы роста кости. Напротив, к эффектам альфакальцидола можно отнести также повышение секреции кальцитонина и нормализацию разобщенных процессов ремоделирования костной ткани посредством увеличения ТФР-β и остеопротегерина (OPG), что, в свою очередь, определяет ингибирование постменопаузальной продукции цитокинов, резорбирующих костную ткань, особенно ФНО-α, и увеличение выделения ТФР-β, что обеспечивает восстановление ослабленного апоптоза остеокластов и замедление процессов резорбции [13].

Наряду с этим, к настоящему времени накоплены данные, которые могут быть использованы в качестве обоснования преимуществ альфакальцидола перед нативным витамином D в контексте лечения остеопороза. Привлекает внимание и способность альфакальцидола преодолевать резистентность рецепторов к D-гормону и увеличивать их экспрессию [35].

Сравнительный метаанализ эффективности двух режимов терапии — альфакальцидолом и нативным витамином D (14 исследований с общим количеством пациентов 21 268) показал статистически значимое снижение абсолютного риска падений в 3,5 раза при терапии активными метаболитами по сравнению с препаратами нативного витамина D 0,79 (95% ДИ 0,64–0,96) против 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01) (р = 0,049) [36]. Режим терапии альфакальцидолом в суточной дозе 1 мкг в сутки на протяжении 12–24 недель сопровождался относительным увеличением числа мышечных волокон типа А и их поперечного сечения на фоне незначительного уменьшением доли волокон типа B. При этом время, затраченное пациентами на то, чтобы одеться, статистически значимо уменьшалось [37]. Наряду с этим 24 недели терапии альфакальцидолом пациенток пожилого возраста с дефицитом витамина D способствовали статистически значимому улучшению мышечной силы (изометрической силы разгибания колена) и функциональных возможностей (расстояние, которое они могли пройти за две минуты) [38]. Очевидно, что некоторые патогенетические факторы возрастной саркопении у пациентов с ОП могут быть уравновешены терапией альфакальцидолом — получены клинические данные об эффективности альфакальцидола в аспекте увеличения утраченной мышечной силы [27].

Таким образом, альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) не только эффективно повышает минеральную плотность кости, улучшает качество костной ткани, но и улучшают нервно-мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, а также координацию движений, что в итоге снижает риск развития падений и переломов. Альфакальцидол продемонстрировал преимущество перед нативным витамином D, что обосновывает целесо­образность его использования в комплексной терапии ОП и профилактике его осложнений.

Литература

1. Kanis J. A. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk // Lancet. 2002.; Vol. 359 (9321): 1929–1936.
2. Pludowski P., Holick M. F., Pilz S., Wagner C. L., Hollis B. W., Grant W. B., Shoenfeld Y., Lerchbaum E., Llewellyn D. J., Kienreich K., Soni M. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-a review of recent evidence // Autoimmun Rev. 2013; 12 (10): 976–989.
3. Kanis J. A., Delmas P. D., Burckhardt P. et al. Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis. The European Foundation for Osteoporosis and Bone Disease // Osteoporos. Int. 1997; 7 (4): 390–406.
4. Johnell O., Kanis J. A., Oden A. et al. Mortality after osteoporotic fractures // Osteoporos. Int. 2004; 15 (1): 38–42.
5. Шварц Г. Я. Остеопороз, падения и переломы в пожилом возрасте: роль D-эндокринной системы // Русский медицинский журнал. 2008. Т. 16. № 10. С. 1–10.
6. Dam T. T., Peters K. W., Fragala M. et al. An evidence-based comparison of operational criteria for the presence of sarcopenia // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014; 69 (5): 584–590.
7. Tinetti M. E., Speechley M., Ginter S. F. Risk factors for falls among elderly persons living in the community // N. Engl. J. Med. 1988; 319 (26): 1701–1707.
8. De Rekeneire N., Visser M., Peila R. et al. Is a fall just a fall: correlates of falling in healthy older persons. The Health, Aging and Body Composition Study // J. Am. Geriatr. Soc. 2003; 51 (6): 841–846.
9. Nevitt M. C., Cummings S. R., Kidd S., Black D. Risk factors for recurrent nonsyncopal falls. A prospective study // JAMA. 1989; 261 (18): 263–266.
10. Järvinen T. L., Sievänen H., Khan K. M. et al. Shifting the focus in fracture prevention from osteoporosis to falls // BMJ. 2008; 336 (7636): 124–126.
11. Kannus P., Niemi S., Parkkari J. et al. Why is the age-standardized incidence of low-trauma fractures rising in many elderly populations? // J. Bone Miner. Res. 2002; 17 (8): 1363–1367.
12. Kannus P., Sievänen H., Palvanen M. et al. Prevention of falls and consequent injuries in elderly people // Lancet. 2005; 366 (9500): 1885–1893.
13. Шупина М. И., Нечаева Г. И. Применение альфакальцидола в лечении остеопороза // Лечащий Врач. 2014. № 12. С. 37–40.
14. Mithal A., Wahl D. A., Bonjour J. P. et al. Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D // Osteoporos. Int. 2009; 20 (11): 1807–1820.
15. Wahl D. A., Cooper C., Ebeling P. R. et al. A global representation of vitamin D status in healthy populations // Arch. Osteoporos. 2012; 7 (1–2): 155–172.
16. Bruyere O., Malaise O., Neuprez A. et al. Prevalence of vitamin D inadequacy in European postmenopausal women // Curr. Med. Res. Opin. 2007; 23 (8): 1939–1944.
17. Ferrari H. A., Willett W. C., Wong J. B. et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. 2005; 293 (18): 2257–2264.
18. Compston J. E., Vedi S., Ledger J. E., Webb A., Gazet J. C., Pilkington T. R. Vitamin D status and bone histomorphometry in gross obesity // Amer J Clinical Nutr. 1981; 34: 2359–2363.
19. Ivaska K. K., Gerdhem P., Vaananen H. K. et al. Bone Turnover markers and prediction of fracture: a prospective follow-up study of 1040 elderly women for a mean of 9 years // JBMR. 2010; 25: 393–403.
20. Lips P., Hosking D., Lippuner K. et al. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation // J. Intern. Med. 2006; 260 (3): 245–254.
21. Aaron J. E., Gallagher J. C., Anderson J. et al. Frequency of osteomalacia and osteoporosis in fractures of the proximal femur // Lancet. 1974; 1 (7851): 229–233.
22. Shiraishi A., Higashi S., Ohkawa H., Kubodera N., Hirasawa T., Ezawa I., Ikeda K., Ogata E. The advantage of alfacalcidol over vitamin D in the treatment of osteoporosis // Calcif. Tissue Int. 1999; 65 (4): 311–316.
23. Holick M. F., Siris E. S., Binkley N. et al. Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 3215–3224.
24. Richy F., Dukas L., Schacht E. Differential effects of D-Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta–analysis // Calcific. Tissue International. 2008; epub ahead of print.
25. Takeda S., Yoshizawa T., Nagai Y., Yamato H., Fukumoto S., Sekine K. et al. Stimulation of osteoclast formation by 1,25-dihydroxyvitamin D requires its binding to vitamin D receptor (VDR) in osteoblastic cells: studies using VDR knockout mice // Endocrinology. 1999; 140: 1005–1008.
26. Richy F., Ethgen O., Bruyere O. et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitrilol in primary and corticosteroid-induced osteoporosis: a meta–analisis of their effects on bone mineral density and fracture rate // Osteoporos. Int. 2004; 15 (4): 301–310.
27. Chambers T. J., Owens J. M., Hattersley G., Jat P. S., Noble M. D. Generation of osteoclast-inductive and osteoclastogenic cell lines from the H-2 KbtsA58 transgenic mouse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993; 90: 5578–5582.
28. O’Donnell S., Moher D., Thomas K., Hanley D. A., Cranney A. Systematic review of the benefits and harms of calcitriol and alfacalcidol for fractures and falls // J. Bone Miner. Metab. 2008; 26 (6): 531–542.
29. Larsen E. R., Mosekilde L., Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: A pragmatic population-based 3-year intervention study // J. Bone Miner. Res. 2004; 19: 270–278.
30. Ringe J. D., Schacht E. Potential of alfacalcidol for reducing increased risk of falls and fractures // Rheumatol. Int. 2009; 29 (10): 1177–1185.
31. Bischoff-Ferrari H. A., Dawson-Hughes B., Willett W. C. et al. Effect of vitamin D on falls: A meta-analysis // JAMA. 2004; 291: 1999–2006.
32. Watts N. B., Bilezikian J. P., Camacho P. M. et al. American Association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis // Endocr. Pract. 2010; 16 (Suppl. 3. P): 1–37.
33. Kanis J. A., McCloskey E. V., Johansson H. et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporos. Int. 2013; 24 (1): 23–57.
34. Jackson C., Gaugris S., Sen S. S., Hosking D. The effect of cholecalciferol (vitamin D3) on the risk of fall and fracture: a meta-analysis // Q. J. Med. 2007; 100: 185–192.
35. Schacht E., Richy F., Reginster J. Y. The therapeutic effects of alfacalcidol on bone strength, muscle metabolism and prevention of falls and fractures // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2005; 5 (3): 273–284..
36. Richy F., Dukas L., Schacht E. Differential effects of D-hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta-analysis // Calcif. Tissue Int. 2008; 82 (82): 102–107.
37. Sørensen O. H., Lund B., Saltin B. et al. Myopathy in bone loss of ageing: improvement by treatment with 1 alpha-hydroxycholecalciferol and calcium // Clin. Sci. 1979; 56 (2): 157–161.
38. Verhaar H. J., Samson M. M., Jansen P. A. et al. Muscle strength, functional mobility and vitamin D in older women // Aging (Milano). 2000; 12 (6): 455–460.
39. Ito S., Harada A., Kasai T. et al. Use of alfacalcidol in osteoporotic patients with low muscle mass might increase muscle mass: an investigation using a patient database // Geriatr. Gerontol. Int. 2014; 14 (Suppl. 1): 122–128.
40. Рожинская Л. Я., Белая Ж. Е. Витамин D в терапии остеопороза: его роль в комбинации с препаратами для лечения остеопороза, внескелетные эффекты// Эффективная фармакотерапия: Эндокринология. Спецвыпуск 2 (38). 2013.

М. И. Шупина¹, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Логинова, доктор медицинских наук, профессор
Д. В. Шупин

ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: mshupina@mail.ru