Современный взгляд на проблему внутриутробной инфекции

Проблема внутриутробной инфекции особо актуальна в современных условиях в связи с распространенностью и тяжестью воспалительных процессов. Проблема внутриутробного инфицирования и внутриутробной инфекции (ВУИ) плода является одной из ведущих в акушерской практике и в перинатологии в связи с высоким уровнем инфицирования беременных, рожениц и родильниц, опасностью нарушения развития плода и рождения больного ребенка. Наличие инфекции у матери является фактором риска ВУИ плода, но не всегда означает его заболевание [1, 5–7, 13].

Внутриутробная инфекция — группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста, которые вызываются различными возбудителями, но характеризуются сходными эпидемиологическими параметрами и нередко имеют однотипные клинические проявления. Заболевания развиваются в результате внутриутробного (анте- и/или интранатального) инфицирования плода. При этом в подавляющем большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. Истинная частота врожденных инфекций до настоящего времени не установлена, но, по данным ряда авторов, распространенность данной патологии в человеческой популяции может достигать 10%. В структуре перинатальной смертности ВУИ составляет более 30% [1, 5–7].

Кроме этого, ВУИ относятся к тяжелым заболеваниям и во многом определяют уровень младенческой смертности.

Согласно данным многих авторов, причиной внезапной смерти грудных детей является инфекционное заболевание, протекающее без ясной симптоматики. В числе причин или фоновых состояний скоропостижной смерти могут быть ВУИ [2].

Под внутриутробным инфицированием понимают процесс внутриутробного проникновения микроорганизмов к плоду, при котором отсутствуют признаки инфекционной болезни плода. Как правило, инфекционный процесс затрагивает плаценту, в которой развивается плацентит, хориоамнионит и т. д. Диагноз внутриутробного инфицирования у новорожденного устанавливается на основании выделения возбудителя из клеток крови, ликвора и других источников, выявления IgM и низкоавидных IgG в пуповинной крови, а также при морфологическом исследовании плаценты [1, 5–7].

Внутриутробное инфицирование не означает неизбежного развития инфекционного заболевания. Для выявления ВУИ необходимо наличие данных лабораторного исследования в сочетании с клинической картиной инфекционного заболевания. Под ВУИ подразумевают не только процесс распространения инфекционных агентов в организме плода, но и вызванные ими морфофункциональные нарушения различных органов и систем, характерные для инфекционной болезни (сепсис, пневмония, менингит, гепатит и т. д.), возникшей анте- или интранатально и выявляемой пренатально или после рождения [10, 11].

Инфекционно-воспалительные заболевания во время беременности имеют особенности: инфицирование плода и новорожденного может быть вызвано как острой инфекцией матери, так и активацией хронической, персистирующей инфекции во время беременности; большая часть заболеваний беременных, приводящих к внутриматочной инфекции, протекает в латентной или субклинической форме; активация персистирующей инфекции возможна при любом нарушении гомеостаза в организме беременной (стресс, острые респираторные вирусные инфекции, переохлаждение и др.) [1, 2].

Возможный спектр возбудителей внутриутробной инфекции весьма разнообразен и широк. Это бактерии (грамположительные и грамотрицательные; аэробные и анаэробные), грибы, простейшие, внутриклеточные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии), вирусы. Чаще всего наблюдается сочетание возбудителей — бактериально-вирусная смешанная инфекция [3, 4, 10, 11].

Зачастую ВУИ ассоциируются с наличием инфекций TORCH — то есть синдромом комплекса. Данный термин образован первыми буквами латинских названий наиболее часто верифицируемых врожденных инфекций: T — токсоплазмоз (Тoxoplasmоsis), R — краснуха (Rubella), С — цитомегалия (Cytomegalia), Н — герпес (Herpes) и О — другие инфекции (Оther). К последним относят сифилис, листериоз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекцию, микоплазмоз и др. [9, 11].

Принимая во внимание, что источн��ком инфекции для плода всегда является его мать, особое значение приобретают следующие факторы риска внутриутробных инфекций:

• хронические очаги инфекции в организме матери (в том числе наличие воспалительных заболеваний органов малого таза, урогенитальные инфекции);
• первичное инфицирование во время беременности, активация инфекционного процесса;
• патологическое снижение общего и местного иммунитета;
• наличие экстрагенитальной патологии (анемия, тромбофилии, аутоиммунные заболевания);
• повышение проницаемости плацентарного барьера во II и III триместрах беременности при невынашивании беременности и плацентарной недостаточности;
• отягощенный акушерско-гинеколо­гический диагноз;
• неблагоприятные социально-бытовые факторы [1, 9, 11].

Патогенетические механизмы возникновения, развития и воздействия ВУИ разнообразны и зависят от многих факторов:

• срока беременности, при котором происходит инфицирование (чем раньше, тем прогноз будет более неблагоприятным);
• вида возбудителя, его вирулентности, массивности обсеменения;
• первичности или вторичности инфекционного процесса у беременной;
• путей проникновения инфекции к плоду (восходящий, нисходящий, гематогенный);
• степени распространенности и интенсивности воспалительного процесса;
• состояния организма матери, его иммунологической толерантности.

Влияние инфекции на эмбрион и плод заключается в воздействии комплекса следующих факторов:

• патологическое воздействие микроорганизмов и их токсинов (инфекционное заболевание, гипоксия плода, задержка развития плода);
• нарушение процесса имплантации и плацентации (низкая плацентация, предлежание плаценты);
• снижение метаболических процессов и иммунологической защиты плода [1, 9, 11].

Таким образом, реализуется ли внутриутробное инфицирование в ВУИ или нет, зависит от ряда факторов, которые мы представили выше.

Учитывая неспецифичность клинических проявлений ВУИ во время беременности, диагностика данной патологии в большинстве случаев затруднена и возможна лишь в результате сочетания клинических и лабораторно-диагностических методов обследования.

Клинический метод исследования позволяет выявить различные осложнения гестационного периода, такие как невынашивание беременности и синдром задержки роста плода (СЗРП). Кроме этого, немаловажное значение имеет наличие проявлений инфекции у матери (отит, гайморит, пиелонефрит, цистит и т. д.).

Методы, позволяющие оценить состояние фетоплацентарной системы:

• эхография (плацентометрия, поведенческая активность плода, его тонус, количество околоплодных вод, степень зрелости плаценты);
• допплерография (МПК, ФПК);
• кардиотокография (КТГ).

Микробиологические и серологические исследования:

• микроскопия влагалищных мазков (повышенное содержание лейкоцитов, кокковая флора, признаки дисбиоза, грибковая флора);
• бактериальный посев (наличие ан­аэробных и аэробных бактерий, грибковой флоры);
• ПЦР-диагностика (геномы ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии);
• иммуноферментный анализ (ИФА): обнаружение в сыворотке специфических антител к возбудителям (IgM, IgG, IgA) в диагностически значимых титрах.

Исследование хориона (биопсия хориона): бактериологический метод, ПЦР-диагностика.

Исследование околоплодных вод (амниоцентез): бактериологический метод, ПЦР-диагностика.

Исследование пуповинной крови плода (кордоцентез): бактериологический метод, ПЦР-диагностика и специ­фический иммунный ответ (IgM) плода.

Морфологическое исследование плаценты, данные аутопсии.

Клиническая оценка состояния новорожденного («незрелость» при доношенном сроке беременности, манифестация инфекционного заболевания, врожденные пороки развития) [1, 9, 11, 14, 15].

Предположительный диагноз внутриутробного инфицирования и ВУИ помогают поставить косвенные методы:

• наличие у матери клиники инфекционного заболевания;
• наличие специфического иммунного ответа;
• результаты УЗИ, допплерометрии, КТГ.

К прямым методам диагностики внутриутробного инфицирования и ВУИ относятся: выявление возбудителя в материале, полученном при биопсии хориона, амниоцентезе (ПЦР, бактериологический метод), кордоцентезе (ПЦР, бактериологический метод и определение уровня специфических IgM).

Характер течения беременности при внутриутробной инфекции зависит от срока воздействия возбудителя.

На ранних этапах зародыша (1–3 недели беременности) из-за отсутствия механизмов взаимодействия инфекционного агента и плодного яйца реализации воспалительной реакции чаще всего не происходит. Контакт с инфекцией может закончиться альтернативным процессом и гибелью плодного яйца. Повреждение эмбриона инфекцией на 4–12 неделях беременности связано с вирусной инфекцией, проникновением микроорганизмов через хорион. Плод еще не имеет защитных механизмов. Нарушение закладки органов и систем вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект [13, 15].

В I триместре беременности специ­фических клинических признаков наличия ВУИ нет, косвенно о ней свидетельствуют некоторые эхографические признаки:

• повышенный локальный тонус матки;
• отслойка хориона;
• изменение формы плодного яйца (деформация);
• прогрессирование истмико-церви­кальной недостаточности (функционального характера);
• гипоплазия хориона;
• увеличение или персистенция желточного мешка;
• несоответствие размеров эмбриона размерам полости плодного яйца (увеличение, уменьшение);
• отсутствие редукции хорионической полости.

Инфекционные фетопатии возникают с 16-й недели, когда происходит генерализация инфекции у плода. Могут возникать такие пороки развития, как фиброэластоз эндокарда, поликистоз легких, микро- и гидроцефалия (ранние фетопатии) [12–15].

В III триместре плод реагирует на внедрение возбудителя локальной реакцией. Могут возникнуть энцефалит, гепатит, пневмония, интерстициальный нефрит. Влияние вирусов чаще всего проявляется признаками незрелости, дисэмбриогенетическими стигмами, затяжным адаптационным периодом, значительной потерей массы тела в раннем постнатальном периоде. Данные эхографии во II и III триместрах беременности, указывающие на развитие инфекции у плода:

• СЗРП;
• гипоксия плода;
• фетоплацентарная недостаточность;
• многоводие или маловодие;
• неиммунная водянка плода;
• увеличение или уменьшение толщины плаценты, наличие патологических включений;
• контрастирование базальной мембраны;
• наличие взвеси в околоплодных водах;
• кальцификаты в печени и селезенке и головном мозге плода;
• поликистоз легких, почек плода;
• эхогенные фиброзные включения на папиллярных мышцах и створках клапанов сердца плода;
• расширение петель кишечника плода (гипоксия, энтерит) [12–15].

После верификации диагноза ВУИ лечебные мероприятии проводят с помощью этиотропной, антимикробной терапии: препараты пенициллинового ряда и макролиды. Целесообразность назначения антимикробных препаратов не вызывает сомнения, если ВУИ обусловлено наличием патогенных возбудителей (бледная спирохета, токсоплазма, хламидии, гонококк и т. д.) [8, 14].

В настоящее время одним из наиболее дискутабельных вопросов в акушерстве является выяснение истинной этиологической роли генитальных микоплазм (Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalis, Ureaplasma urealyticum) в развитии патологии матери и плода. Инфицирование плода генитальными микоплазмами происходит преимущественно интранатально: в 18–55% — у доношенных новорожденных и в 29–55% — у недоношенных [3, 16, 20].

Актуальность проблемы урогенитального микоплазмоза обусловлена не только значительным распространением этой инфекции в популяции, но и неоднозначностью ее оценки как эпидемиологами, так и клиницистами [16].

По данным различных исследователей, микоплазмы являются возможной причиной развития конъюнктивитов, врожденных пневмоний, респираторного дистресс-синдрома, хронических заболеваний легких, менингита и неонатального сепсиса. Вопрос о терапии микоплазменной инфекции до настоящего времени остается открытым. В схемах терапии предусматривается 7–10-дневные курсы макролидов [1, 3, 21, 22].

Во время беременности противовирусная терапия при генитальном герпесе, цитомегаловирусной инфекции, вирусе ветряной оспы проводится с помощью этиотропных препаратов (ацикловир) начиная со II триместра гестационного периода. Целью лечения является профилактика рецидивирования и антенатального инфицирования [14, 17, 19].

Трихомонадная инфекция относится к группе негонококковых воспалительных заболеваний мочеполовых органов. Лечение трихомониаза во время беременности осуществляется с помощью метронидазол-содержащих препаратов начиная со II триместра гестационного периода [8].

Появление новых методов диагностики, разработка и внедрение новых лекарственных средств не изменяют ситуацию с внутриутробными инфекциями, оставляя это по-прежнему актуальной проблемой в акушерстве. Все это обуславливает неуклонный рост инфекции в человеческой популяции, высокий процент рецидивов инфекции даже у пациентов, получавших курс антибиотикотерапии в соответствии с действующими инструкциями и схемами лечения. Проблема осложняется тем, что в настоящее время отсутствует единая концепция механизма рецидивирования, недостаточно изучена роль микст-инфекции в возникновении, течении и персистировании инфекции, не учитываются особенности гормонального и иммунного статуса больного, не сформированы диагностические критерии контроля излеченности патологического процесса. Это все вместе взятое является стимулом для продолжения исследований, направленных на решение данных проблем. Несмотря на то что роль вирусных и бактериальных инфекций в этиологии и патогенезе многих патологических процессов не вызывает сомнений, вопрос о значении инфекций в качестве моновозбудителя на сегодняшний день окончательно не решен. Актуальным по-прежнему остается вопрос разработки алгоритма лабораторной диагностики заболеваний.

Только совершенствование диагностических подходов, разработка оптимальных алгоритмов и методов обследования и предупреждение распространения резистентных штаммов путем адекватного отношения к каждому пациенту индивидуально (обязательное проведение посевов на определение чувствительности к антибиотикам до назначения терапии) может изменить данную ситуацию.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15-15-00109).

Литература

1. Амбулаторно-поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии: практическое руководство / Под ред. И. С. Сидоровой, Т. В. Овсянниковой, И. О. Макарова. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 720 с.
2. Внутриутробные инфекции и патология новорожденных / Под ред. К. В. Орехова. М.: Медпрактика-М, 2002, 252 с.
3. Кузьмин В. Н., Адамян Л. В., Пустовалов Д. А. Инфекции, передаваемые половым путем, и охрана репродуктивного здоровья женщин. М.: Издательство, 2010. 123 с.
4. Кузьмин В. Н., Гусейнзаде М. И. Современные представления о роли микоплазменной инфекции в структуре воспалительных заболеваний органов малого таза // Consilium medicum. № 6. Т. 13. 2011. С. 40–45.
5. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / Под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд: Пер. с англ. М.: Медицина, 2000. 288 с.
6. Заплатников А. Л., Корнева М. Ю., Коровина Н. А. и др. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатального периода у детей с внутриутробной инфекцией // Рус. мед. журн. 2005. № 13 (1). С. 45–47.
7. Корнева М. Ю., Коровина Н. А., Заплатников А. Л. и др. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2005. № 2. С. 48–52.
8. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии / Под ред. акад. РАМН В. Н. Серова, акад. РАМН Г. Т. Сухих. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 320 с.
9. Нисевич Л. Л., Талалаев А. Г., Каск Л. Н., Миронюк О. В. и др. Врожденные вирусные инфекции и маловесные дети // Вопросы современной педиатрии. 2002. Т. 1. № 4. C. 9–13.
10. Петерсен Э. Э. Инфекции в акушерстве и гинекологии / Пер. с англ. под общей ред. В. Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 352 с.
11. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей / Под ред. Н. Н. Володина. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. 100 с.
12. Радзинский В. Е. Акушерская агрессия. М.: Изд-во StatusРraesens, 2011. 688 с.
13. Ранние сроки беременности / Под ред. В. Е. Радзинского, А. А. Оразмурадова. М.: Status praesens, 2009. 480 с.
14. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. 536 с.
15. Цинзерлинг В. А., Мельникова В. Ф. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений. Практическое руководство. СПб: Элби СПб, 2002. 352 с.
16. Bebear C. M., De Barbeyrac B., Pereyre S., Renaudin H. Activity of moxifloxacin against the urogenital mycoplasma Ureaplasma urealiticum spp., Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis // Clin Microbiol Infect. 2008; 14 (8): 801–805.
17. Lanari M., Papa I., Venturi V., Lazzarotto T. et al. Congenital infection with human herpesvirus 6 variant B associated with neonatal seizures and poor neurological outcome // J Med Virol. 2003, Aug; 70 (4): 628–632.
18. Remington J. S., Thulliez P., Montoya J. G. Recent Developments for Diagnosis of Toxoplasmosis // Journal of Clinical Microbiology. 2004; 42; 3: 941–945.
19. Whitley R. Neonatal herpes simplex virus infection // Curr Opin Infect Dis. 2004, Jun; 17 (3): 243–246.
20. Ekiel A., Jozwiak J., Martirosian G. Mycoplasma genitalium: a significant urogenital pathogen? // 2009; 15 (4): RA102–106.
21. Jernberg E., Mogbaddam A., Moi H. Azithromycini and maxifloxacin for microbiological cure of Mycoplasma genitalium infection: an open stady // Int J STD AIDS. 2008; 19: 676–679.
22. Witt A., Berger A., Gruber C. J. et al. Increased intrauterine frequency of Ureaplasma urealiticum in women with prevent labor and preterm premature rupture of the membranes and subsequent cesarean delivery // Am J Obstet Gynecol. 2005; 193 (5): 1663–1669.

В. Н. Кузьмин¹, доктор медицинских наук, профессор
К. Н. Арсланян, кандидат медицинских наук
Э. И. Харченко, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: vnkuzmin@rambler.ru