Гиперактивный мочевой пузырь у женщин, особенности терапии

Проведение эпидемиологических исследований по изучению недержания мочи является крайне актуальным ввиду социальной, экономической и психологической значимости. Согласно данным зарубежных авторов распространенность недержания мочи в США достигает 37%, в Европе — 26%, в Англии — 29% [1, 7].

Растущая частота симптомов гипер­активного мочевого пузыря (ГМП), приводящих к существенному ухудшению качества жизни больных, объясняет повышенный интерес к данной проблеме. Подсчитано, что диагностика и терапия ГМП стоит бюджетам здравоохранения в развитых странах мира миллиарды долларов [2]. Наиболее тяжелое проявление ГМП — ургентное недержание мочи может стать причиной психологических нарушений, депрессии, социальной дезадаптации и в ряде случаев сексуальной дисфункции [3].

Результаты эпидемиологических исследований показали, что распространенность симптомов ГМП выявляется в 7–27% случаев у мужчин и в 9–43% случаев у женщин [2]. Некоторые исследователи сообщают о более высокой частоте симптомов у женщин, по сравнению с мужчинами [3, 4]. Установлено, что частота и тяжесть симптомов ГМП усугубляются с возрастом среди представителей обоих полов [4].

Частота ГМП у женщин в репродуктивном возрасте составляет 20–30%, в перименопаузе и ранней постменопаузе — 30–40%, в пожилом возрасте (старше 70 лет) — 30–50% [5]. Несмотря на очевидные неудобства, вызванные потерей контроля над актом мочеиспускания, женщины редко обращаются за медицинской помощью, а среди обратившихся за помощью только 2% получают адекватную терапию.

Причины развития нарушений мочеиспускания разнообразны. Неоспоримым является тот факт, что в большинстве случаев страдают рожавшие женщины [7]. Уже в исследованиях R. Bump и соавт. (1998 г.) дисфункция тазового дна диагностируется примерно у 1/3 рожавших женщин [8], по мнению L. Gardozo и соавт. (2002 г.) — в 50% случаев [9]. Мнения исследователей относительно влияния характера родоразрешения на частоту нарушений мочеиспускания разделились. Интересные данные получены в работах P. Wilson [10], согласно которым женщины, имеющие в анамнезе две операции кесарева сечения, страдают недержанием мочи в 23,3% случаев, а у женщин с двумя физиологическими родами в анамнезе этот показатель составил 39%. Однако после третьего оперативного родоразрешения и треть­их естественных родов частота симптомов в обеих группах стала почти одинаковой — 38,9% и 37,7% соответственно. Автор показал, что наиболее значительная разница частоты недержания мочи у первородящих женщин: 24,5% — после родов через естественные родовые пути и 5,2% — после операции кесарева сечения.

Большинство исследователей придерживается мнения, что основную роль играет не количество родов, а их качество, то есть наличие разрывов мышц тазового дна, применение в родах акушерских щипцов и других родоразрешающих операций, что приводит к замещению мышечной ткани соединительнотканными рубцами [11].

Роль дефицита половых гормонов в генезе ГМП не вызывает сомнений. Установлено, что подавляющее количество женщин старше 45 лет, страдающих симптомами ГМП, указывают на связь между началом заболевания и наступлением менопаузы. Прослеживается корреляция между частотой возникновения симптомов ГМП и длительностью постменопаузы. Так, при продолжительности постменопаузы до 5 лет симптомы ГМП встречаются в 15,5% случаев, а при длительности постменопаузы более 20 лет достигают 71,4% случаев [12]. Показано, что факторами риска недержания мочи у женщин в климактерии являются хирургические вмешательства на тазовом дне, ожирение, диабет, когнитивные проблемы и др.

Единое эмбриологическое происхождение структур урогенитального тракта у женщин обусловливает зависимость мочевых симптомов от уровня половых гормонов, в том числе во время беременности и в климактерии. Чувствительность уретры к эстрогенам у млекопитающих была описана задолго до того, как были найдены рецепторы к эстрогенам [6]. Концентрация рецепторов в треугольнике Льето и мочевом пузыре ниже, чем в уретре. Установлено, что влияние эстрогенов на эпителий слизистой оболочки треугольника Льето проявляется в его созревании из парабазального в промежуточный. Реакция уретрального эпителия на введение эстрогенов у женщин в постменопаузе проявляется в трансформации атрофического уротелия в зрелый многослойный плоский [17].

Согласно современным представлениям, совокупность симптомов и признаков, связанных с уменьшением эстрогена и других половых стероидов, приводящих к изменению половых губ, клитора, промежности, влагалища, уретры и мочевого пузыря у женщин, классифицируют как генитоуринарный синдром менопаузы [13]. Новый термин был одобрен и официально утвержден в 2014 г. на совещании Международного общества по исследованию женского сексуального здоровья и Североамериканского общества по менопаузе (International Society for the Study of Women’s Sexual Health; NAMS, North American Menopause Society, ISSWSH). Установлено, что частота генитоуринарного синдрома менопаузы достигает 50% случаев среди женщин среднего и пожилого возраста. Как правило, данные симптомы являются хроническими и прогрессируют без длительной ремиссии.

Недержанием мочи считается подтекание ее, которое резко ограничивает социальную активность пациентки и неприемлемо для нее с гигиенической точки зрения. По терминологии Международного общества по удержанию мочи (International Continence Society, ICS) недержанием мочи считается подтекание мочи, выявляемое в процессе осмотра: оно может быть уретральным и экстрауретральным. Международное общество по удержанию мочи рекомендует рассматривать следующие формы недержания мочи [18]:

1. Ургентное недержание мочи — непроизвольная утечка мочи, возникающая сразу после внезапного резкого позыва к мочеиспусканию, обусловленного сокращением детрузора во время фазы наполнения мочевого пузыря.
2. Стрессовое недержание мочи (недержание мочи при напряжении) — непроизвольная утечка мочи при напряжении, кашле, чихании.
3. Смешанное недержание мочи — сочетание ургентного и стрессового компонентов.
4. Пародоксальная ишурия — недержание мочи от переполнения.
5. Энурез — любая непроизвольная потеря мочи.
6. Ночной энурез — жалобы на потерю мочи во время сна.
7. Внеуретральное недержание мочи — выделение мочи помимо мочеиспускательного канала, проявляется при наличии свищей, дивертикула уретры, врожденных аномалий развития.

Наиболее часто встречающиеся типы недержания мочи — стрессовое, ургентное и смешанное. На долю остальных типов недержания мочи приходится от 5% до 10% случаев.

Согласно определению Международной урогинекологической ассоциации (Inter­national Urogynecological Association, IUGA) совместно с Международным обществом по удержанию мочи гипер­активный мочевой пузырь — состояние ургентности (непреодолимое желание помочиться) с эпизодами недержания мочи или без него, как правило, сопровождаемое частыми дневными и ночными мочеиспусканиями при отсутствии инфекции мочевыводящих путей или других очевидных патологий [5]. Cимптомокомплекс ГМП характеризуется рядом симптомов:

• поллакиурией (учащенным моче­испусканием) — более 8 раз в сутки;
• ноктурией — необходимостью просыпаться более одного раза ночью для мочеиспускания;
• ургентностью (императивными позывами) — непреодолимым, безотлагательным ощущением помочиться;
• ургентным недержанием мочи — эпизодами потери мочи при императивном позыве.

В основе синдрома ГМП лежит детрузорная гиперактивность — уродинамическое понятие, обозначающее непроизвольные спонтанные или спровоцированные сокращения детрузора во время фазы наполнения. В настоящее время выделяют две основных формы детрузорной гипер­активности: нейрогенную и идиопатическую. Нейрогенные причины развития ГМП предполагают нарушение иннервации мочевого пузыря вследствие неврологических заболеваний и повреждений. Выделяют супраспинальные поражения (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, инсульт и др.) и супрасакральные поражения (остеохондроз, спондилоартроз позвоночника, грыжа Шморля, миеломенингоцеле и др.). К факторам риска идиопатической (не нейрогенной) детрузорной гиперактивности относят возрастные изменения, инфравезикальную обструкцию, миогенные и анатомические изменения пузырно-уретрального сегмента, а также сенсорные нарушения.

Ведущими исследователями выделяется несколько теорий возникновения симптомокомплекса ГМП, главными из которых являются:

• «Нейрогенная теория» de Groat заключается в изменении периферических и/или центральных регуляторных механизмов мочеиспускания, что является пусковым моментом в формировании ГМП.
• «Миогенная теория» Brading предполагает развитие каскада биохимических реакций вследствие гипоксии различного генеза, что приводит к изменению возбудимости гладкомышечных клеток.
• «Автономная теория» Gillespie основана на изменении чувствительности и концентрации М-холинорецепторов в области мочевого пузыря.
• «Уротелиогенная теория» предполагает, что изменения чувствительности и сцепления в сети уротелий–миофибробласт (интерстициальные клетки) приводят к повышению сократительной способности детрузора.

Консервативная терапия ГМП включает сочетание медикаментозных и немедикаментозных методов лечения. Основными группами лекарственных препаратов являются: М-холинолитики, лекарственные средства комбинированного холинолитического и миотропного действия, трициклические антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов, активаторы калиевых каналов, β-адреномиметики, нестероидные противовоспалительные средства, аналоги вазопрессина и блокаторы афферентных нервных волокон (селективные агонисты TRPV1-рецепторов; селективные антагонисты пуринергических P2X2- и P2X3-рецепторов, GABA-рецепторов, TrKA-рецепторов и др.) [17].

Лечение симптомокомплекса ГМП зависит от степени тяжести и длительности заболевания [1, 14]. Первой линией терапии ГМП является поведенческая терапия, включающая ограничение количества потребляемой жидкости, кофеина, газированных напитков; ведение дневника мочеиспускания; обучение методике запланированных и отсроченных мочеиспусканий; тренировку мышц тазового дна. Поведенческая терапия, как правило, сочетается с медикаментозным лечением.

Вторая линия терапии симптомов ГМП представлена пероральными формами антимускариновых препаратов, а при их неэффективности следующей линией терапии — агонистами β3-адренорецепторов. Реже назначаются трансдермальные формы оксибутинина.

К третьей линии терапии ГМП относят интрадетрузорное введение ботулотоксина А, периферическую стимуляцию тибиального нерва, сакральную нейромодуляцию. Последние методы лечения, как правило, применяют при недостаточной эффективности или побочных эффектах антимускариновых препаратов и агонистов β3-адренорецепторов.

Эффективность М-холино­литиков (толтеродин, солифенацин, оксибутинин, троспиум хлорид, фезотеродин, дарифенацин) в терапии симптомов ГМП подтверждена большим количеством рандомизированных исследований [14–16]. В организме человека выделено пять подтипов холинергических мускариновых рецепторов (М1–М5). В детрузоре человека преимущественно находятся М2- и М3-холинорецепторы. Несмотря на то, что М2-холинорецепторы составляют 80% мускариновых рецепторов мочевого пузыря, М3-холинорецепторы играют более важную роль в сокращении детрузора. Стимуляция М3-рецепторов ацетилхолином приводит к сокращению гладкой мускулатуры [14]. В фазу опорожнения под влиянием ацетилхолиновой стимуляции холинергических рецепторов и в связи с торможением симпатической иннервации происходит сокращение детрузора и расслабление замыкательного аппарата.

Оценка эффективности толтеродина с позиций доказательной медицины позволяет рассматривать последний как препарат, достоверно улучшающий симптомы ГМП в течение 12 недель приема (I-A), что подтверждается диагностическими «маркерами». Так, в проспективном исследовании женщин с ГМП в возрасте 20–72 лет показано снижение ультразвуковых показателей толщины стенки мочевого пузыря и детрузора после терапии толтеродином 4 мг в сутки в течение 12 недель (p < 0,05). В другом исследовании выявлено значительное снижение уровня фактора роста нервов в моче у пациентов, получавших терапию толтеродином 4 мг в сутки в течение 12 недель (1,10 ± 0,26 исходно, 0,41 ± 0,09 после лечения, р = 0,008) [18].

Препарат Уротол® содержит в своем составе толтеродин, конкурентно блокирующий М-холинорецепторы с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря. Показаниями к применению Уротола® являются симптомы ГМП, рекомендуемая доза — по 2 мг 2 раза в сутки. Исключение составляют пациенты с нарушением функции печени и почек (скорость клубочковой фильтрации ≤ 30 мл/мин), которым рекомендуется снижение дозы до 1 мг 2 раза в сутки. Курс лечения, как правило, составляет 3–6 мес.

Особенностью лечения симптомов ГМП у женщин в климактерии является сочетание стандартных методов (поведенческая терапия, М-холинолитики) с заместительной гормональной терапией, что является патогенетически обоснованным [4, 17]. Установлено, что вагинальные формы эстрогенов оказывают терапевтический эффект на все симптомы ГМП, включая ургентное недержание мочи. Локальная гормонотерапия положительно воздействует на секрецию влагалищного эпителия и уротелия, снижая вероятность инфекционных осложнений нижних мочевых путей [12]. Проведение метаанализа показало преимущество комбинированной терапии, включающей М-холинолитики и локальные эстрогены у женщин в постменопаузе с симптомами ГМП [17].

Литература

1. Gormley E. A., Lightner D. J., Burgio K. L. et al. Diagnosis and treatment of overactive bladder (non-neurogenic) in adults: AUA/SUFU guideline. 2014.
2. Coyne K. S., Sexton C. C., Vats V. et al. National community prevalence of overactive bladder in the United States stratified by sex and age // Urology. 2011; 77: 1081.
3. Sand P. K., Goldberg R. P., Dmochowski R. R. et al. The impact of the overactive bladder syndrome on sexual function: a preliminary report from the Multicenter Assessment of Transdermal Therapy in Overactive Bladder with Oxybutynin trial // Am J Obstet Gynecol. 2006; 195: 1730.
4. Maserejian N. N., Curto Т., Susan A. Reproductive history and progression of lower urinary tract symptoms in women: results from a population-based cohort study // Urology. 2014; 83 (4).
5. Haylen B. T., de Ridder D., Freeman R. M. et al. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction // Neurourol. Urodyn. 2010; 29: 4.
6. Cavallini E. D., Giocolano А. et al. Estrogen receptor (ER) and ER-related receptor expressoin in normal and atrophic human vagina // Maturitas. 2008; 219–225.
7. Minassian V. Urinary incontinence in women: variation in prevalence estimates and risk factors // Obstet. Gynecol. 2008; Vol. 111: 324–331.
8. Bump R., Norton R. Epidemiology and natural history of pelvic floor dysfunction // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 1998; Vol. 25: 723–746.
9. Cardozo L., Staskin D. Pregnancy and childbirth. Textbook of female Urology and Urogynaecology, UK. 2002; 977–994.
10. Wijma J., Weis A., Wolf B. Anatomical and functional changes in the lower urinary tract during pregnancy // Br. J. Obstet. Gynecol. 2001; Vol. 108: 726–732.
11. Rotveit G., Hunskaar S. Urinary incontinence and age at the first and last delivery: the Norwegian HUNT/EPINCONT study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; Vol. 195: 433–438.
12. Thuroff J. W., Abrams P., Andersson K. E. et al. EAU guidelines on urinary incontinence // European Urology. 2011; 59: 387–400.
13. POSITION STATEMENT. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society // Menopause. 2013; Vol. 20, № 9: 888–902.
14. Chapple C. R., Khullar V., Gabriel Z. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: an update of a systematic review and meta-analysis // Eur Urol. 2008; 54: 543.
15. Khullar V., Chapple C., Gabriel Z. et al. The effects of antimuscarinics on health-related quality of life in overactive bladder: a systematic review and meta-analysis // Urology. 2006; 68: 38.
16. Novara G., Galfano A., Secco S. et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with antimuscarinic drugs for overactive bladder // Eur. Urol. 2008; 54: 740.
17. Wróbel A. Overactive bladder syndrome pharmacotherapy: future treatment options // Prz Menopauzalny. 2015; 14 (4): 211–217.
18. Nabi G., Cody J. D., Ellis G., Hay-Smith J., Herbison G. P. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults (Review) // The Cochrane Library. 2006, Issue 4: 85.

Л. А. Ковалева, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: kovalevala@mail.ru