Фенотипы и эндотипы синдрома гиперандрогении у девочек-подростков

Одной из важных проблем гинекологической эндокринологии является синдром гиперандрогении, представляющий собой одну из главных причин эндокринного бесплодия. Гиперандрогения (ГА) — симптомокомплекс, обусловленный избыточными эффектами андрогенов в женском организме, имеющий однотипные клинические проявления при разных патогенетических механизмах развития. Наряду с изменениями внешнего облика ГА может проявляться нарушениями репродуктивной функции (ан­овуляция, бесплодие, невынашивание). Частота гиперандрогенных состояний в структуре гинекологических заболеваний колеблется от 1,4% до 3% [1]. Актуальность проблемы также связана с доказанной ассоциацией с метаболическими расстройствами, сахарным диабетом 2-го типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями [2, 3].

Манифестация симптомов гиперандрогении обычно связана с периодом пубертата. Частота распространенности гиперандрогенных состояний среди девочек-подростков составляет 4–7,5% [4, 5]. Наиболее частой причиной гиперандрогении является синдром поликистозных яичников (СПЯ), реже — неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (НФ ВДКН), гипоталамический синдром пубертатного периода (ГСПП) или метаболический синдром (в более старшем возрасте). Более редкой причиной неопухолевой гиперандрогении являются гипотиреоз и гиперпролактинемия.

Наиболее частыми симптомами ГА, возникающими после менархе, являются нарушения менструального цикла (чаще по типу гипоменструального синдрома), дермопатии (акне, алопеция, жирная себорея) и избыточный рост волос в андрогензависимых зонах (гирсутизм). Последний признак в этом возрасте обычно минимален, но к окончанию пубертатного периода и позже может приобрести чрезмерную выраженность. На практике данные отклонения обычно расцениваются как транзиторные, соответствующие переходному возрасту явления. Поэтому в пубертатном периоде большое значение для выявления гиперандрогении имеет этап инструментально-лабораторной диагностики.

Часто сопутствующие синдрому гиперандрогении нарушения углеводного и жирового обмена могут иметь начальные проявления уже в подростковом периоде. Инсулинорезистентность и гипер­инсулинемия в этом возрасте могут быть единственными проявлениями и предвестниками гиперандрогении и метаболического синдрома, проявляющегося в последующем снижением фертильности, нарушением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом 2-го типа, ожирением, дислипидемией, атеросклерозом, артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми заболеваниями и др. [6]. Настороженность со стороны педиатров, детских эндокринологов и гинекологов имеет решающее значение для ранней диагностики и своевременной коррекции всех гормональных и метаболических проявлений гиперандрогении.

Основными критериями диагностики СПЯ (а это основная причина ГА) в настоящее время являются критерии Роттердамского консенсуса 2003 года [7]. В диагностике СПЯ у подростков остается много вопросов, и эксперты продолжают обсуждать использование соответствующих критериев. Большинство экспертов считают их недостаточными для пубертатного периода [8–11]. C. Sultan (2004) предлагает использовать для девочек-подростков не 3, а 4 или 5 критериев одновременно: биохимическая ГА, клиническая ГА (тяжелые акне, гирсутизм), олиго/аменорея через 2 года после менархе, инсулинорезистентность/гиперинсулинемия, поликистоз яичников [12].

В отчете рабочей группы третьего международного консенсуса по вопросам СПЯ (Амстердам), организованного обществом ESHRE/ASRM и опубликованного в 2012 году, было отмечено, что критерии диагностики СПЯ, которые используются для взрослых женщин, применительно к подростковому периоду приводят к гипердиагностике. Должны быть определены группы риска СПЯ (например, ожирение, гирсутизм, нарушения менструального цикла), а индивидуальные проявления СПЯ у подростков (ожирение, гирсутизм, нарушения менструального цикла) нужно лечить [13].

Данный подход в диагностике распространяется на весь синдром гипер­андрогении пубертатного возраста, так как независимо от причины синдрома патологический процесс имеет однотипные последствия, но при лечении необходимо учитывать патогенез заболевания.

Также, исходя из диагностических и лечебных принципов, представляется нелогичным использование в пубертатном периоде классических фенотипических вариантов гиперандрогении взрослых женщин [14].

C целью изучения особенностей гипер­андрогении в пубертатном периоде и улучшения прогностических результатов лечения гиперандрогенных состояний у девочек-подростков было проведено исследование на базе молодежной консультации Адмиралтейского района Санкт-Петербурга (2010–2014). Одной из задач исследования было установление фенотипических вариантов гиперандрогении с учетом наличия и тяжести метаболических нарушений у подростков с разными формами ГА.

Материал и методы исследования

Обследовано 113 девочек-подростков в возрасте 14–19 лет с разными вариантами гиперандрогении и менструальным возрастом не менее 2 лет. В группу контроля включены 25 здоровых девочек аналогичного возраста. Группы сравнения достоверно не различались по возрасту: в группе девушек с гипер­андрогенией средний возраст составил 17,0 ± 0,2 года, в группе контроля 17,1 ± 0,3 года (p = 0,854).

В ходе исследования изучались анамнез, характер нарушений менструального цикла, характер оволосения, проявления дермопатии. Проводилась антропометрия: расчет индекса массы тела, отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Выявление дермопатии (акне III–IV степени) проводили согласно классификации Американской академии дерматологии (American Academy of Dermatology, AAD) 2007 года. Оценка полового развития по методу Таннера. Оволосение более 12 баллов по шкале Ферримана–Голлвея расценивалось как гирсутизм, более 8 — как пограничное состояние. Эхографическая оценка органов малого таза определялась стандартным методом на 2–4 день менструального цикла на ультразвуковом сканере Medison AccuvixV10 (Южная Корея). Учитывались объем и структура яичников, а также рассчитывался яичниково-маточный индекс (ЯМИ — отношение среднего объема яичников к толщине матки [15].

Гормональный статус изучался путем определения в крови на 2–4 день менструального цикла лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), 17-гидроксипрогестерона (17-ОПГ), эстрадиола (Е2), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА-с), глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), тестостерона (Т), дегидротестостерона (ДГТ), тиреотропного гормона, свободных Т3 и Т4, антител к ТПО, антител к ТГ. На основании уровней тестостерона и ГСПС рассчитывался индекс свободного тестостерона (ИСТ) по формуле: ИСТ = (Т/ГСПС) × 1000, где Т — тестостерон, нмоль/л; ГСПС — глобулин, связывающий половые стероиды, нмоль/л.

В лабораторной диагностике использовался иммунохемилюминесцентный метод на анализаторе Elecsys2010 фирмы Roshe (Германия) и реагентов той же фирмы, иммуноферментный метод с использованием набора ELISA фирмы Monobind Ins. (США) и плашечного фотометра BiotekEL × 800 (Biotek Instruments, Inc, США).

Выявление нарушений углеводного обмена включало определение С-пептида, гликозилированного гемоглобина, базальных уровней глюкозы венозной крови и инсулина, проведение глюкозотолерантного теста. Для оценки инсулинорезистентности (ИР) использовался гомеостатический индекс ИР (HOMA-IR), рассчитываемый по формуле: HOMA-IR = (инсулин × глюкоза)/22,5. Значение индекса HOMA-IR более 2,2 расценивалось как состояние инсулинорезистентности [16]. Уровень инсулина более 13 мкМЕ/мл расценивался как гипер­инсулинемия.

В случае необходимости дифференцированной диагностики между неклассической формой ВДКН и СПЯ проводился дексаметазоновый тест и/или молекулярная диагностика мутаций гена CYP21.

В качестве диагностических критериев СПЯ в пубертатном периоде использовались критерии, предложенные С. Sultan [12] и отличающиеся от критериев консенсуса 2003 года [7] большей требовательностью (для исключения гипердиагностики). От всех девушек и от матерей девушек до 16 лет получено информированное согласие на участие в исследовании.

При анализе полученных данных применялись стандартные методы математической статистики (пакет прикладных программ Statistica for Windows 6.0). Рассчитывали сpеднее аpифметическое (M), стандартное отклонение (σ), медиану (Me), сpеднюю ошибку сpеднего значения (m) и частоту встречаемости признаков. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента, ранговый U-критерий Манна–Уитни, для частотных показателей — χ²-критерий Пирсона. Использовали множественный регрессионный и кластерный анализ. Анализ зависимости между признаками проводили с помощью r-критерия Пирсона и χ²-критерия Пирсона. Критический уровень достоверности отсутствия значимых pазличий пpинимали pавным 0,05.

Результаты исследования

В результате проведенного исследования были выделены следующие варианты гиперандрогении: ГА на фоне СПЯ (n = 63; 55,8%), ГСПП (n = 14; 12,4%), НФ ВДКН (n = 8; 7,1%), субклинического гипотиреоза (n = 5; 4,4%), гиперпролактинемии (n = 3; 2,6%), а также была выделена группа формирующегося СПКЯ (неполная форма СПКЯ) (n = 20; 17,7%), которая характеризовалась значительной долей в структуре гиперандрогении и наличием ярко выраженных симптомов при недостаточном их количестве (3 критерия вместо 4).

Наиболее выраженные статистически достоверные различия между группой ГА и группой контроля наблюдались по следующим параметрам: оволосение, количество менструальных циклов в год, 17-ПГ, ФСГ, ГСПС, Т, ПРГ, инсулин, ЯМИ, HOMA-IR, ИСТ.

Как известно, в развитии синдрома гиперандрогении участвуют различные патогенетические механизмы. Учитывая, что заболевание характеризуется полиэтиологичностью и гетерогенностью, выделение фенотипов и эндотипов является важным условием для оценки тяжести заболевания, успешного лечения, контроля над заболеванием и профилактики снижения репродуктивного потенциала, профилактики нарушений углеводного и жирового обменов и их отдаленных последствий (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, сахарный диабет 2-го типа). Для выявления фенотипов гиперандрогении был использован иерархический кластерный анализ с построением классификационных деревьев. Для решения задачи кластеризации были рассмотрены все клинические, анамнестические и лабораторные параметры (гормонального фона, углеводного и жирового обменов), характеризующие состояние пациенток с гиперандрогенией (n = 113). В результате анализа клинико-лабораторных признаков у девочек-подростков с гиперандрогенией можно выделить 6 кластеров:

• 1-й кластер — гирсутизм и ожирение отсутствуют, но у каждой четвертой — избыточная масса тела; биохимическая ГА, инсулинорезистентность и акне III–IV степени у 100% девочек, у половины гиперинсулинемия, у 56% девочек — мультифолликулярная структура яичников (МФЯ);
• 2-й кластер — у всех ярко выраженный гирсутизм и биохимическая ГА, часто (85%) МФЯ и акне III–IV степени, инсулинорезистентность лишь у 15% девушек;
• 3-й кластер — у всех биохимическая ГА, гиперинсулинемия и МФЯ, у всех отсутствует клиническая ГА (гирсутизм и акне), ожирение у 25% девочек;
• 4-й кластер — девочки-подростки с отсутствием биохимической ГА, но у всех присутствует умеренно выраженная клиническая ГА (гирсутизм у 29%, акне III–IV степени у 86%), у половины инсулинорезистентность, МФЯ у 67%;
• 5-й кластер — у всех биохимическая ГА и гиперинсулинемия, у 79% гирсутизм, у половины ожирение или избыточная масса тела, у половины акне III–IV степени, почти у всех МФЯ (93%);
• 6-й кластер — у всех биохимическая ГА, у 20% — гирсутизм легкой степени или пограничные формы оволосения, у 65% — акне III–IV степени, в 75% случаев — МФЯ, полное отсутствие нарушений углеводного обмена, ожирения или избыточной массы тела.

Нарушения менструального цикла имеются у подавляющего большинства девушек во всех кластерах.

В табл. 1 представлена частота основных признаков ГА у девочек-подростков.

Исходя из полученных данных можно выделить, по крайней мере, инсулин-зависимый и инсулиннезависимый фенотипы ГА. Внутри каждого фенотипа также имеется расслоение по тяжести и клиническим проявлениям самой ГА, так называемые эндотипы, что также необходимо учитывать при лечении девочек-подростков.

В инсулинзависимый фенотип вошли 1-й, 3-й и 5-й кластеры (эндотипы). У всех девушек присутствует биохимическая ГА разной степени выраженности, наиболее тяжелой степенью характеризуются пациентки из 5-го кластера (ИСТ = 137,1 ± 20,4; табл. 2). Также для 5-го кластера характерна высокая степень выраженности клинической ГА, у большинства пациенток яркий гирсутизм и/или акне III–IV степени. Напротив, для пациенток 3-го кластера характерно полное отсутствие клинической ГА, а для пациенток 1-го кластера — отсутствие гирсутизма при 100% частоте тяжелой степени акне. Это преимущественно девочки-подростки с ГСПП и формирующимся СПЯ, гиперпролактинемией, СПЯ. Данный фенотип характеризуется высоким уровнем индекса HOMA, инсулина, гиперинсулинемией, часто избыточной массой тела или ожирением, более тяжелым течением синдрома гиперандрогении, высоким риском метаболических осложнений в будущем.

В инсулиннезависимый фенотип вошли 2-й и 6-й кластеры (эндотипы).

У всех девушек присутствует биохимическая ГА, но пациентки во 2-м кластере отличаются более тяжелой степенью выраженности ГА (ИСТ = 97,58 ± 13,55; табл. 2) и одновременно имеют ярко выраженную клиническую ГА. Для пациенток 6-го кластера характерны умеренная биохимическая ГА и легкая клиническая ГА. Необязательное присутствие гирсутизма (чаще пограничные формы) или акне. В фенотип вошли преимущественно девочки-подростки с НФ ВДКН, субклиническим течением гипотиреоза, СПЯ. Данный фенотип характеризуется отсутствием нарушений углеводного обмена, нормальной массой тела, низким риском метаболических осложнений в будущем.

Отдельную группу (кластер 4) составили девочки-подростки с отсутствием биохимической ГА, умеренно выраженной клинической ГА (гирсутизм у 29%, акне III–IV степени у 86%) и поликистозной трансформацией яичников (67%). Большинство девочек относятся к группе формирующегося СПЯ и распределились примерно поровну в обоих фенотипах (рис.).

Для большей наглядности представим различия между кластерами в соответствии с диагностическими и клиническими признаками (табл. 3).

Кроме того, пациентки из 1-го и 5-го кластеров отличаются наличием или полным отсутствием гирсутизма, более тяжелой биохимической гиперандрогенией и более выраженной гиперинсулинемией в 5-м кластере. Пациентки во 2-м кластере отличаются резко выраженными гирсутизмом и гиперандрогенемией в отличие от пациенток 6-го кластера, у которых оволосение имеет лишь пограничную или нормальную выраженность, а гиперандрогенемия невысокой степени.

Результаты, представленные в табл. 2, наглядно демонстрируют, что в кластерах, относящихся к инсулинзависимому типу, биохимическая гиперандрогения является более выраженной.

Ассоциация между гиперинсулинемией и овариальной гиперандрогенией была замечена еще в 90-х годах прошлого века. Позже было доказано, что инсулин способен стимулировать активность цитохрома Р450с17α. Развитие гиперандрогении при СПЯ можно объяснить стимуляцией инсулином яичникового цито­хрома Р450с17α, — ключевого фермента биосинтеза андрогенов в яичниках, одновременно принимающего участие в стероидогенезе андрогенов в надпочечниках [2, 17]. Возможно, этим объясняется частое сочетание гиперпродукции овариальных и адреналовых андрогенов у пациенток с СПЯ. При любом патогенезе гиперандрогении инсулинорезистентность и гиперинсулинемия являются дополнительным стимулирующим стероидогенез андрогенов фактором.

На рис. представлены 6 кластеров (эндотипов) гиперандрогении у девочек-подростков.

В соответствии с результатами кластерного анализа и представленными фенотипами и эндотипами девочки-подростки с гиперандрогенией нуждаются в дифференцированном подходе к ведению. При лечении пациенток с инсулинзависимым фенотипом (кластеры 1, 3, 5) лечение должно включать помимо антиандрогенных препаратов (комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенным действием, например, 0,03 мг этинилэстрадиол и 3 мг дроспиренон) также и сенситайзеры инсулина (метформин в дозе 500 мг два раза в сутки) в течение 6 месяцев; в кластерах 3 и 5, где инсулинорезистентность достигает степени гиперинсулинемии, необходимо увеличить дозу сенситайзеров инсулина (метформин в дозе 500 мг три раза в день) в комплексе с мерами по снижению веса (физическая активность, гипокалорийная диета) при избыточной массе тела или ожирении, постоянное диспансерное наблюдение. При лечении пациенток с высокой степенью выраженности биохимической и клинической ГА (кластер 2 и 5) необходимо пролонгировать курсы лечения антиандрогенными препаратами минимум до 1 года, также необходимо постоянное диспансерное наблюдение и медицинское сопровождение в вопросах осуществления репродуктивных планов пациентки в будущем. При лечении пациенток с отсутствием биохимической гиперандрогении (кластер 4) можно использовать фитопрепараты прутняка обыкновенного (Agnuscastus) с целью регуляции менструального цикла и местное лечение дермопатии. При отсутствии эффекта — антиандрогенные препараты. Для данного кластера надо учитывать наличие у девочки-подростка инсулинорезистентности, так как половина пациенток относится к инсулинзависимому фенотипу.

Кроме вышеописанного обязательным является патогенетическое лечение. Так, пациентки с гиперандрогенией на фоне субклинического гипотиреоза или гиперпролактинемии нуждаются в специфическом лечении и наблюдении эндокринолога. Тактика ведения девушек с гипоталамическим синдромом пубертатного периода включает в себя обязательное совместное ведение пациентки гинекологом и невропатологом. Неврологическое сопровождение заключается в улучшении функционирования мозговых структур путем курсового применения ноотропов, атипичных анксиолитиков, препаратов магния, других средств. Патогенетическое лечение для девочек-подростков с ГА на фоне НФ ВДКН заключается в применении глюкокортикоидов, но на данном этапе жизни антиандрогенная терапия является достаточной, учитывая равную эффективность обоих методов лечения в отношении клинических и биохимических показателей при большей толерантности со стороны организма по отношению к КОК (с антиандрогенным эффектом); специфическую терапию возможно оставить в резерве для ситуаций со стрессовой нагрузкой для организма.

Таким образом, результаты исследования наглядно демонстрируют необходимость дифференцированного подхода в тактике ведения пациенток с гиперандрогенией. Девочки-подростки с гиперандрогенией отличаются не только наличием или отсутствием биохимических изменений андрогенов крови, разной степенью выраженности гиперандрогении (биохимической и клинической), но и инсулин-зависимостью или инсулин-независимостью, что требует разного подхода к лечению.

Литература

1. Уварова Е. В. Патогенетические аспекты и современные возможности коррекции гиперандрогенных проявлений у девочек-подростков // Лечащий Врач. 2008. № 3. С. 75–89.
2. Дедов И. И., Андреева Е. Н. Синдром поликистозных яичников. Практические рекомендации для врачей. М.: ИТМ, 2009. С. 4–5.
3. Conway G. S. et al. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with polycystic ovary syndrome // Clin. Endocrinol. 1992. Vol. 37. Р. 119–125.
4. Гуркин Ю. А. Детская и подростковая гинекология. М.: МИА, 2009. С. 148–180.
5. Шилин Д. Е. Коррекция метаболических и эндокринных нарушений при лечении гиперандрогении у девочек и девушек // Фарматека. 2003. № 16. С. 51–58.
6. Кузнецова И. В. Гормональная терапия и контрацепция у женщин с избыточной массой тела. Пособие для врачей. М.: ОРЖИН, 2009.
7. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop Group./Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 2004. Vol. 81. P. 9–25.
8. Merino P. M., Codner E., Cassorla F. A rational approach to the diagnosis of polycystic ovarian syndrome during adolescence // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2011. Vol. 55 (8). P. 590–598.
9. Roe A. H., Dokras A. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents // Rev. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 4 (2). P. 45–51.
10. Carmina E., Oberfield S. E., Lobo R. A. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents // Am. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 203 (3). P. 201 (e1-e5).
11. Villarroel C., Lopez P., Merino P. M. et al. Hirsutism and oligomenorrhea are appropriate screening criteria for polycystic ovary syndrome in adolescents // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31 (8). P. 625–629.
12. Sultan C., Paris F. Clinical expression of polycystic ovary syndrome in adolescent girls // Fertil. Steril. 2006. Vol. 86 (1). P. S6.
13. Fauser B. C., Tarlatzis B. C., Rebar R. W. et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS) // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97 (1). P. 28–38.
14. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, «Consensus on infertility treatment related to polycystic ovarian syndrome // Hum. Reprod. 2008. Vol. 23 (3). P. 462–477.
15. Демидов В. Н., Алиева Э. А., Струков А. В. Возможности эхографии в диагностике синдрома поликистозных яичников // Акуш. и гин. 1991. № 1. С. 40–42.
16. Чубкин И. В. Метаболический синдром у девушек подросткового периода. Автореф. дис. … к.м.н. СПб, 2007.
17. Чеботникова Т. В., Холодова Ж. Л. Синдром поликистозных яичников: учебно-методическое пособие для врачей / Под ред. И. И. Дедова. М.: ИТМ, 2008. C. 4–5.

Е. М. Богатырева
Г. А. Новик¹, доктор медицинских наук, профессор
Г. Ф. Кутушева, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СпбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

¹ Контактная информация: ga_novik@mail.ru