Обоснованное назначение комбинированной терапии (на примере артериальной гипертензии) как задача клинического фармаколога

Комбинированная гипотензивная терапия на протяжении последних нескольких лет является одним из методов лечения артериальной гипертензии (АГ) и рекомендована Европейским [1] и Российским [2] гипертензиологическими обществами в качестве более весомой и эффективной альтернативы монотерапии данного заболевания.

Зарубежными и отечественными экспертами на основании результатов масштабных клинических исследований сформулированы и популяризованы законы рациональной комбинаторики основных и дополнительных классов антигипертензивных лекарственных средств, которые «взяты на вооружение» работниками практического здравоохранения и активно используются последними в их рутинной деятельности.

Основными принципами комбинирования гипотензивных препаратов являются: потенциирование гипотензивного эффекта одного вещества другим; расширение спектра органопротекции, так актуальной в связи с поражением при АГ ряда органов-мишеней (ПОМ); синергизм плейотропных влияний; а также максимально полное торможение фундаментальных «китов» патогенеза АГ, а именно: симпатической нервной системы (СНС), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и натрий-объем-зависимого механизма повышения артериального давления (АД).

К многокомпонентной гипотензивной терапии коморбидного больного АГ, страдающего как от самих заболеваний, так и от сопряженных с ними проблем вынужденной полифармации и низкого комплайенса на фоне социальной незащищенности, можно относиться двояко. Многие крупные рандомизированные клинические исследования (РКИ) уверяют врачебное сообщество в целесообразности раннего назначения и единовременного приема больным АГ двух-трех гипотензивных агентов, опосредованно через достижение целевых значений АД и нормализацию его составляющих (САД, ДАД, ПАД, ВАД и т. д.), направленных на улучшение прогноза пациентов [3].

Однако в настоящее время у большинства больных АГ присутствуют еще три-четыре «сосудистых» нозологии и имеется столько же сопутствующих соматических заболеваний. Закономерно, что такому пациенту высокого сосудистого риска — шестидесятичетырехлетнему мужчине с длительным стажем интенсивного курения, страдающему тяжелой артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и осложненным сахарным диабетом 2-го типа (АГ + сахарный диабет (СД) + ишемическая болезнь сердца (ИБС) + хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) + доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)), при равноправном и равнопристальном подходе к каждой из болезней, внимательный терапевт, понимающий, что удельный вес данных заболеваний и их осложнений в прогнозе больного не менее значим, чем лепта, вносимая АГ, назначит более десяти медикаментов, сбалансированно и комплексно воздействующих на отдельные нозологии в структуре представленной коморбидности.

Назначит и в очередной раз ужаснется вынужденной полипрагмазии и невозможности пожилого человека соблюдать эти рекомендации, в которых только антигипертензивные препараты (иАПФ/БРА + БКК + ТД + БАБ) заполнили суточную раскладку лекарств практически наполовину. Выполняя предписания по гипотензивной терапии (более 8 классов лекарств, более 40 международных непатентованных наименований (МНН)) врач ограничит пациента в антитромботических (более 5 классов, более 15 МНН), антитромбоцитарных (более 6 классов, более 20 МНН), гиполипидемических (более 7 классов, более 20 МНН), сахароснижающих (более 10 классов, более 40 МНН), обезболивающих (более 12 классов, более 50 МНН), антибактериальных (более 10 классов, более 60 МНН) и прочих (бронхолитических, антацидных, антиаритмических, седативных и т. д.) препаратах, не говоря уже про цитопротекторы и электролиты.

Таким образом, налицо вытеснение из схем лечения палитры жизненно важных медикаментов, действие которых направлено на предотвращение и/или компенсацию массы других социально значимых заболеваний в клинике внутренних болезней (СД, ХОБЛ, язвенная болезнь желудка (ЯБЖ), деформирующий остеоартроз (ДОА) и т. д.).

…Или не ужаснется и пустит ситуацию на самотек, суммировав через запятую рекомендации специалистов из различных областей медицины, назначивших на многочисленных консультациях «свои» медикаменты в соответствии со «своими» метаанализами и рекомендательными документами. В этом случае лечение будет состоять уже из двадцати (первоочередных и второстепенных) медикаментов, отменить которые самостоятельно по объективным и субъективным причинам терапевту не представится возможным. Любому обывателю подозрительна целесообразность и сомнительно соотношение польза/риск данной терапии, однако именно в состоянии такой агрессивной полипрагмазии и находится большинство больных сочетанной патологией.

Как показывает практика, наибольшие трудности, возникающие сегодня во врачебном сообществе, связаны не с диагностическим процессом, а с выбором нужного лекарственного препарата и его формы. Зачастую врач любой специальности не знает всех тонкостей, используемых им «инструментов-медикаментов» и не видит разницы между ними — он категорично стремится к достижению основного целевого показателя при помощи того, что есть в аптеке, в укладке, в льготном списке и т. д., прикрывая свою неосведомленность понятием «класс-эффекта», а нежелание осведомиться — дефицитом времени и административными препонами.

В сложившихся условиях обилия заболеваний, в реалиях изолированного подхода к каждому из них, а также в бытность широкого назначения медикаментов и недостаточности их суммарной эффективности, обусловленной межлекарственными взаимодействиями и особенностями фармакокинетики, современный лечебный процесс нуждается в присутствии клинического фармаколога (лаборатории/отделения клинической фармакологии), а также в модернизации лекарственного формуляра, путем сокращения спектра и объема устаревших медикаментов; включения в него дополнительных МНН внутри одного фармакологического класса, а также фиксированных комбинаций.

По мнению авторов настоящей статьи, основная миссия, привносимая данной службой в повседневную работу отдельного лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ), должна заключаться не только в констатации нежелательных явлений проводимого лечения и не столько в участии в формировании формуляров лекарственных средств, сколько в основательной методологической работе, направленной на рационализацию фармакотерапии в зависимости от коморбидного статуса схожих когорт больных. Иными словами, клинический фармаколог, ориентированный в доказательной медицине, нужен терапевту, хирургу, реаниматологу и другим смежным специалистам, чтобы помочь последним в вопросах индивидуального выбора и грамотного (в аспектах эффективного и сбалансированного назначения медикаментов без вреда для состояния здоровья пациента) комбинирования препаратов у конкретных больных. Фармакоэкономические результаты подобной модернизации не заставят себя ждать и отразятся на времени достижения законченных случаев успешного лечения, а также на их количестве в течение отчетного периода.

Несомненными преимуществами разносторонних фиксированных комбинаций в терапии коморбидных больных являются, прежде всего, ощутимое повышение приверженности пациента к лечению, улучшение его переносимости и возможность привнести в него дополнительные медикаментозные агенты за счет уменьшения числа таблеток и прочих лекарственных форм, принимаемых пациентом в течение суток. Фармакоэкономическая выгода для ЛПУ и больного аксиоматична.

Кроме того, применение фиксированных комбинаций, содержащих в своем составе сбалансированные дозы лекарственных веществ, не взаимодействующих между собой на различных уровнях, освобождает врача от очевидных сомнений в правильности своих назначений с позиции безопасного сочетания данных медикаментов. Разработчики фиксированных комбинаций также продумали за клинициста, как нивелировать вероятные побочные эффекты одного препарата присоединением другого без потери потенцирования их основного действия (классические примеры — БКК + иАПФ; АCК + MgOH). Между тем выбор фиксированной комбинации — не всегда банален и прост, т. к. при широком ассортименте большей части фармацевтического рынка трудно определить лекарственные компоненты, удовлетворяющие «потребностям» коморбидного больного в отдельных аспектах лечения, а потому подход к нему должен быть обоснованным в деталях, научно доказанным и взвешенным до мелочей.

Рассмотрим вышеизложенные постулаты на примере АГ и ее комбинированной терапии. В аптеках крупных многопрофильных стационаров обязательно присутствуют представители различных классов антигипертензивных средств, порядка 90% которых представлены в изолированном виде, и лишь около 10% — фиксированными комбинациями, состоящими максимум из двух компонентов (самый частый пример — иАПФ или БРА + БКК или ТД, реже — БАБ + БКК).

Однако на деле выходит, что коморбидный больной АГ, нуждающийся в назначении иАПФ, БКК, БАБ и ТД, только для коррекции АД будет вынужден ежедневно принимать четыре таблетки (вместо двух) утром и, как минимум, две (вместо одной) — вечером. Уже на этом этапе пациент начинает путаться в лекарствах, а впереди еще не менее важный прием статинов, бронхолитиков, антиагрегантов, а также сахароснижающих и обезболивающих средств в рамках терапии ИБС, ХОБЛ, СД, ДОА и других его заболеваний. Если чуть раньше ужасался врач, то теперь настала очередь больного — в стационаре поможет врач или медицинская сестра, а кто поможет дома?

Обращает на себя внимание факт отсутствия в большинстве лекарственных формуляров тройных комбинаций, притом что в жизни они существуют, известны медицинской общественности и признаны рациональными (БРА + БКК + ТД; иАПФ + БКК + ТД; иАПФ + БАБ + ТД). Более того, все чаще и чаще в их состав входят дополнительные медикаментозные агенты, чье действие направлено не столько на сиюминутное достижение основного эффекта, сколько на улучшение долгосрочного прогноза больного и компенсацию сателлитных (независимых, но фактически подчиненных основному заболеванию) состояний. Среди четырех- и пятикомпонентных фиксированных комбинаций известны такие сочетания, как: лозартан + амлодипин + гидрохлортиазид + фолиевая кислота + симвастатин (Великобритания, 2008); рамиприл + атенолол + гидрохлортиазид + ацетилсалициловая кислота + симвастатин (Индия, 2009); лизиноприл + амлодипин + розувастатин (Венгрия, 2015).

Одним из современных многокомпонентных низкодозовых отечественных средств, направленных на уменьшение феномена полипрагмазии, повышение комплайенса и улучшение прогноза коморбидных больных АГ, является препарат Гипотэф, содержащий в своем составе такие изученные и зарекомендовавшие себя классические «ингредиенты» терапии сердечно-сосудистого континуума, как эналаприл, метопролола тартрат и индапамид. Уникальность данного препарата и неподдельный интерес к нему в аспекте коморбидности связаны не только с гипотензивным влиянием, но и с его органопротективными эффектами и способностью к комплексной цитопротекции, в т. ч. нейропротекции, привносимой таким эффективным церебральным вазодилататором, как винпоцетин.

Эналаприл известен с 1980 г. — он синтезирован вторым среди иАПФ — после открытия каптоприла. Его стартовая доза 5 мг, принимаемая 1–2 раза в день, во многих случаях является адекватной для лечения неосложненной мягкой или умеренной АГ (1–2 степени). Достаточный гипотензивный эффект эналаприла показан еще в исследованиях STOP-Hypertension 2 и ANBP 2, показавших, что начальное лечение АГ с помощью монотерапии эналаприлом у пожилых пациентов более предпочтительно с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых катастроф, в сравнении с монотерапией гидрохлоротиазидом, при одинаковой степени воздействия на уровень АД. При этом наиболее четко преимущества эналаприла прослеживались у пациентов-мужчин [4, 5].

С другой стороны, эналаприл обладает мощными органопротективными свойствами, которые не связаны с его антигипертензивным действием. Доказано, что эналаприл снижает пред- и постнагрузку на миокард, предотвращает и приводит к обратному развитию гипертрофию левого желудочка, стенок артерий и артериол. Эналаприл при длительном применении способствует повышению фракции выброса левого желудочка без оказания существенного влияния на минутный объем и частоту сердечных сокращений. По способности контролировать АД эналаприл является «золотым стандартом» среди всех иАПФ [6].

Многочисленные исследования эналаприла доказали его способность предотвращать развитие толерантности к нитратам и потенцирование их вазодилатирующего действия; уменьшать задержку жидкости и натрия в организме, усиливать почечный кровоток, снижать внутриклубочковую гипертензию, замедлять развитие гломерулосклероза и снижать риск развития почечной недостаточности, а также продемонстрировали его антиаритмический эффект [7].

В исследовании PRACTICAL назначение эналаприла в течение первых 24 часов от начала развития клиники инфаркта миокарда (ИМ) с признаками нарушения сократимости привело к увеличению фракции выброса на 45–47% [8]. Это может быть объяснено высокой тропностью эналаприла к эндотелию сосудов и ангиотензинпревращающему ферменту сосудистой стенки и рядом его вазопротективных механизмов, среди которых: уменьшение явлений эндотелиальной дисфункции за счет подавления вазоконстрикции и повышения выработки эндотелий-релаксирующего фактора NO; антипролиферативное и антимиграционное действие в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов и нейтрофилов; антитромбоцитарный эффект; усиление эндогенного фибринолиза и другие проявления дозозависимой плейотропии. Кроме того, в рамках исследования SLIP у эналаприла был выявлен антиатерогенный эффект — снижение уровней общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, а также достоверный антиангинальный эффект у пациентов с ИБС [9].

В исследованиях PRESERVE, CATCH при длительном применении эналаприл показал уменьшение степени гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и замедление темпов его дилатации. Он доказал, что способен предотвращать прогрессирование сердечной недостаточности, посредством уменьшения постнагрузки на миокард в результате снижения периферического сосудистого сопротивления и АД; снижения адренергической стимуляции миокарда, опосредованной ангиотензином II; снижения трофического влияния ангиотензина II на структуры миокарда и синтез коллагена; уменьшения пролиферации фибробластов в миокарде [10, 11].

Отдельное направление применения эналаприла у «сосудистых» больных связано с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Эналаприл в дозах 5–40 мг/сутки улучшает качество жизни и прогноз у пациентов с любой выраженностью декомпенсации. Исследования SOLVD prevention, V-HeFT-II, SOLVD treat и CONSENSUS-I продемонстрировали достоверное значимое (27–40%) снижение смертности в сравнении с группами плацебо [12–14]. Можно считать доказанным то, что эналаприл снижает летальность у пациентов с застойной ХСН, при этом не оказывая влияния на уровень глюкозы крови и другие показатели метаболизма (исследование ABCD) [15].

Однако, как и другие представители иАПФ, эналаприл способен вызывать сухое покашливание, частота развития которого не превышает 8–9%, приводя к отмене препарата в 3,6% случаев (исследование SPICE) [16].

Таким образом, эналаприл в составе препарата Гипотэф вносит основной вклад в гипотензивный эффект, а также обеспечивает уверенную кардио- и ангиопротекцию, что лежит в основе лечения, профилактики и реабилитации больных левожелудочковой ХСН, реноваскулярной АГ, перенесенным острым коронарным синдромом (ОКС), СД и метаболическим синдромом.

Вторым компонентом препарата является метопролола тартрат — кардиоселективный β₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, с незначительным мембраностабилизирующим действием, принадлежащий к группе жирорастворимых лекарственных средств [17].

Вследствие низкой растворимости в воде метопролол содержится в составе лекарственных препаратов в виде соли. Обычные таблетированные формы метопролола с немедленным высвобождением (IR — Immediate Release) содержат его хорошо растворимый тартрат (растворимость в воде > 700 мг/мл при 37 °C), в то время как формы метопролола с замедленным (SR — Sustained Release) и контролируемым высвобождением (CR — Controlled Release) — менее растворимые соли (фумарат и сукцинат, соответственно с растворимостью в воде ~300 мг/мл) [18].

Эффективность метопролола тартрата по влиянию на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с АГ, ИБС и ХСН показана в ряде крупных плацебо-контролируемых исследований и не вызывает сомнений.

Сравнительные исследования двух форм метопролола немногочисленны. В рандомизированном двойном слепом исследовании показано, что терапия метопролола сукцинатом CR/XL (100 мг/сут) позволяет достичь целевого АД у 85% больных с АГ, что достоверно не отличается от такового у пациентов, достигших целевых уровней АД при лечении метопролола тартратом IR (100 мг/сут в два приема). Различны лишь время сохранения гипотензивного эффекта и скорость его наступления [19].

Исследование MAPHY продемонстрировало влияние метопролола на снижение риска развития коронарных катастроф (на 24%) и внезапной смерти (на 30%). Общая смертность у пациентов в группе метопролола оказалась на 48% ниже, чем в группе гидрохлоротиазида [20].

Исследование MDC открыло выраженную тенденцию к снижению уровня летальности на 34% у больных дилятационной кардиомиопатией, ставшей причиной тяжелой ХСН. Метопролол достоверно снизил количество госпитализаций и улучшил качество жизни по сравнению с группой плацебо [21].

Кроме того, метопролол является β-адреноблокатором для всех этапов лечения больных острым коронарным синдромом. Предпосылками для назначения β-адреноблокаторов в остром периоде ИМ являются: уменьшение потребности миокарда в кислороде, защита миокарда от избытка катехоламинов, перераспределение кровотока от эпикардиальных к субэндокардиальным отделам, снижение частоты развития желудочковых аритмий, возможно повышение порога фибрилляции, снижение частоты возникновения разрывов миокарда, а также снижение частоты развития повторной ишемии и распространение зоны некроза [22].

При внутривенном введении метопролол снижает потребность миокарда в кислороде, что приводит к уменьшению степени ишемии [23]. В исследованиях на животных с созданием экспериментального острого инфаркта миокарда раннее введение метопролола было достоверно связано со снижением объема некротизированного миокарда, восстановлением локальной и глобальной сократимости в течение месяца после инфаркта миокарда [24].

Так, в исследовании MIAMI в результате дробного внутривенного введения метопролола в суммарной дозе 15 мг, а затем перорально 200 мг в сутки у пациентов с ОКС, получающих данный β-блокатор, отмечалось достоверное уменьшение частоты жизнеугрожающих желудочковых аритмий, а также других наджелудочковых аритмий, в том числе мерцательной аритмии. Проведенное исследование показало, что метопролол в дозе 200 мг/сут снижает уровень смертности у больных острым ИМ с высоким риском осложнений на 29% [25].

В исследовании LAPIS доказано, что метопролол, введенный внутривенно еще на догоспитальном этапе, приводит к достоверно более редкому выявлению поздних желудочковых потенциалов у больных с фракцией выброса 40% и достоверно уменьшает размеры инфаркта миокарда [26].

Исследование TIMI IIB показало, что раннее назначение метопролола сопровождалось значимым снижением частоты возникновения рецидивирующих инфарктов миокарда и ранней постинфарктной стенокардии. Кроме того, при раннем назначении метопролола отмечена тенденция к снижению частоты геморрагических инсультов после применения тромболитической терапии ОКС алтеплазой [27].

В исследовании GMT к концу третьего месяца после ОКС метопролол снизил уровень летальности среди больных высокого риска после ИМ на 45%. Различия сохранялись и даже стали несколько более значимыми через год после ОКС. Особенно эффективным метопролол был у пациентов с сердечной недостаточностью. При этом как метопролола тартрат, так и метопролола сукцинат ассоциировались с одинаковым и значимым снижением смертности больных, перенесших ИМ, на протяжении 5 лет [28].

Таким образом, метопролола тартрат в составе препарата Гипотэф гарантирует дополнительный гипотензивный эффект, а также вносит основную лепту в уменьшение явлений ишемии. Метопролол обладает опосредованной нейропротекцией, связанной с контролем над мерцательной аритмией, с которой связан большой риск развития кардиоэмболического инсульта, уменьшением стрессовых реакций, нейтрализацией катехоламинов, способствующих нормальному мозговому кровоснабжению, антиагрегационным эффектом, уменьшением инсулинорезистентности, улучшением когнитивных функций.

Третьим компонентом препарата является индапамид — производное хлорбензамида, диуретик второго поколения, оказывающий значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности, тем самым в большей степени напоминающий петлевой диуретик.

Индапамид увеличивает натрий­урез, устраняя избыточное содержание натрия в сосудистой стенке, а также действует как периферический вазодилататор. Первичный вазодилатирующий эффект связан с регуляцией входа кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также с усилением синтеза простагландина Е2, вырабатываемого почками, и простациклина, вырабатываемого эндотелиальными клетками сосудов [29].

Кроме несомненного мягкого мочегонного действия, индапамид обладает самостоятельным выраженным гипотензивным эффектом, позволяющим применять его в виде монотерапии у пациентов с начальными проявлениями АГ, а также доказанной комплексной органопротекцией, которая связана с липофильностью препарата (длительность эффекта и «вездесущность»), блокадой кальциевых каналов (влияние на вариабельность АД), стимуляцией синтеза простагландинов I2, E2 (вазодилатация), агонизмом в отношении калиевых каналов (эффективность диастолы).

Исследование X-CELLENT продемонстрировало, что применение индапамида приводит к выраженному снижению пульсового АД и улучшению функции эндотелия, а также открыло его безопасность в отношении липидного и углеводного обменов [30].

Результаты исследования LIVE доказали, что у больных мягкой и умеренной АГ с ГЛЖ индапамид приводит к ее выраженному регрессированию [31]. В исследовании NESTOR получено подтверждение выраженной антигипертензивной активности, метаболической нейтральности и нефропротективного действия индапамида, а также была впервые показана способность индапамида существенно (на 35%) уменьшать микроальбуминурию в ночной порции мочи у больных АГ и СД 2-го типа [32].

В исследовании PATS достоверное снижение АД сопровождалось значимым снижением риска повторного фатального и нефатального инсульта, что явилось основанием для введения в официальные рекомендации показания к применению тиазидоподобных диуретиков с целью вторичной профилактики инсультов [33].

В исследовании HYVET под действием индапамида показано снижение повышенного АД у лиц старше 80 лет, а также значительное снижение общей смертности, частоты фатального инсульта и сердечной недостаточности, а следовательно, и улучшение прогноза больных [34].

Кроме исследований индапамида, применяемого в монотерапии, его органопротекцию и роль в качестве жизни и прогнозе больных доказали такие крупные исследования комбинированной терапии АГ, как PROGRESS [35], ADVANCE [36], PICXEL [37] и PREMIER [38].

Таким образом, индапамид в составе препарата Гипотэф повышает его профиль безопасности, нивелируя потенциально возможные побочные эффекты иАПФ и поддерживая метаболический нейтралитет (углеводный и липидный метаболизм) препарата, оказывая при этом мощные церебро-, кардио- и нефропротективный эффекты, а также благоприятно воздействуя на ДАД, жесткость артерий, межвизитную вариабельность АД, а следовательно, на прогноз больных.

Последним хронологически, но одним из первых по значимости компонентом препарата является винпоцетин — доказанный (за весь период использования винпоцетина в клинической практике было проведено свыше 100 экспериментальных и клинических испытаний с участием более 30 000 пациентов) высокоэффективный первичный и вторичный нейропротектор, а также ноотроп, применяемый в основном в плановых хронических ситуациях и с целью профилактики [39].

Винпоцетин обладает достоверным действием на церебральный метаболизм глюкозы и кровоток [40, 41], характеризуется хорошо известными сосудистыми и реологическими эффектами, в том числе снижением величины церебрального сосудистого сопротивления, а также позитивными изменениями способности деформироваться эритроцитов и агрегантных свойств тромбоцитов [42, 43].

Основным механизмом действия винпоцетина на мозговой кровоток является его антивазоконстрикторное влияние. Данный эффект реализуется в основном благодаря блокированию сосудистых норадренергических реакций. В ряде многочисленных наблюдений (в т. ч. в РФ) отмечается, что препарат способен перераспределять и усиливать кровообращение в ишемизированных участках головного мозга без эффекта «обкрадывания» интактных областей. Винпоцетин увеличивает утилизацию глюкозы, кислорода и темпы синтеза аденозинтрифосфата в ткани мозга. Наряду с описанными механизмами действия, препарат также уменьшает и агрегационную способность тромбоцитов. Данный эффект связан с повышением образования внутриклеточного цАМФ, который опосредует молекулярные эффекты действия простациклина на тромбоциты [44]. Кроме того, винпоцетин значимо влияет на мнестико-интеллектуальные функции, улучшая когнитивные процессы у большинства коморбидных больных [45], в связи с чем препарат входит в международные клинические стандарты ведения больных когнитивными нарушениями.

Таким образом, винпоцетин в составе препарата Гипотэф посредством выше­описанных механизмов цитопротекции вносит свой весомый вклад в профилактику (первичную и вторичную), прежде всего, церебральных катастроф, а также подготавливает головной мозг к вероятной ишемии, улучшая при этом ее переносимость.

В заключение еще один важный момент. Безусловно, зарубежный опыт успешного применения отдельных компонентов препарата не вызывает сомнений, однако Гипотэф, будучи сравнительно молодым лекарством, пусть и состоящим из маститых и «матерых» агентов, имеет и первые доказательства собственной эффективности и безопасности.

Главным из них, является недавняя работа А. Г. Евдокимовой и Ж. М Сизовой. Дизайн этого исследования подразумевал сравнение эффективности и безопасности комбинированной терапии препаратом Гипотэф с данными показателями монотерапии его отдельными компонентами: 25 мг метопролола тартрата (Эгилок) и 5 мг эналаприла (Ренитек). Исследователи показали высокую антигипертензивную активность препарата Гипотэф, лечение которым большой выборки больных обеспечивало стабильный и равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 часов и оказывало многоплановое корригирующее влияние на суточный профиль АД. В настоящем исследовании также было доказано снижение среднесуточного уровня САД и ДАД, нагрузки давлением, вариабельности АД и ЧСС. Эффективность лечения составила от 77% до 92%. Анализ безопасности свидетельствовал о том, что по переносимости изучаемый препарат, применяемый 1 или 2 раза в сутки, не уступал своим отдельным компонентам и был удобен в применении [46].

Ведутся и дальнейшие работы по его исследованию, в т. ч. в отношении влияния ранней фармакологической органопротекции на развитие осложнений артериальной гипертензии в условиях низкой приверженности к лечению.

На ранних стадиях АГ у пациентов с высоким риском развития ее осложнений для длительной терапии необходимо выбирать гипотензивные препараты, обладающие достаточным гипотензивным эффектом уже при назначении низких доз (профилактика гипотонии и минимизация нежелательных явлений лечения), а также максимально выраженными органопротективными свойствами.

Таким образом, идеальными клинико-фармакологическими нишами препарата Гипотэф являются: гипертоническая болезнь I–II стадии, АГ 1–2 степени (а также вторичная АГ 1–2 степени (реноваскулярная, гипертиреоз)) у пациентов с нетяжелой ИБС при наличии ХСН I–II ФК NYHA и ХИГМ (хроническая ишемия головного мозга) (в т. ч. последствиями ОНМК), а также рафинированная АГ 1–2 степени (высокоэффективная превентивная терапия осложнений АГ). Целесообразность его использования в амбулаторной и стационарной практике, а также в условиях дневного стационара аргументирована реалиями терапии, аспектами клинической фармакологии и законами коморбидности.

Литература

1. Европейские рекомендации по терапии артериальной гипертонии 2013 // Journal of Hypertension. 2013; 31 (7): 1281–1357.
2. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, 2013.
3. Wald D. S., Law M., Morris J. K. et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials // The American Journal of Medicine. 2009; 122, 290–300.
4. Lindholm L. H., Hansson L. Sweedish trial in old patients with hypertension 2 (STOP-Hypertension 2) // Blood Press. 1996. Vol. 5. P. 300–304.
5. Wing L. M., Reid C. M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly // N Engl J Med. 2003; 348: 583–592.
6. Сиренко Ю. Н. Эналаприл в кардиологии и терапии: стандарт эффективности и безопасности среди ингибиторов АПФ // Газета «Новости медицины и фармации». 2011, 13–14, 376–377.
7. Fonarow G. C., Stough W. G., Abraham W. T. et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry // J Am Coll Cardiol. 2007; 50 (8): 768–777.
8. Foy S. G., Crozier I. G., Turner J. G. et al. Comparison of enalapril versus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the «PRACTICAL» study) // Am J Cardiol. 1994, Jun 15; 73 (16): 1180–1186.
9. Libretti A., Catalano M. Lipid profile during antihypertensive treatment. The SLIP study // Drugs. 1993; 46 Suppl 2: 16–23.
10. Palmieri R. B., Sharpe N. et al. Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement // N Engl J Med. 2001; 344 (5): 383–390.
11. Cuspidi C., Muiesan M. L., Valagussa L. et al. Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy // Lancet. 2002; 362: 759–766.
12. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group // N Engl J Med. 1987 Jun 4; 316 (23): 1429–1435.
13. Johnson G., Carson P., Francis G. S., Cohn J. N. Influence of prerandomization (baseline) variables on mortality and on the reduction of mortality by enalapril. Veterans Affairs Cooperative Study on Vasodilator Therapy of Heart Failure (V-Heft II). V-HeFT VA Cooperative Studies Group // Circulation, 1993. V. 87. № 6. P. V132–V139.
14. Dries D. L., Exner D. V., Gersh B. J. et al. Atrial fibrillation is associated with an increased risk for mortality and heart failure progression in patients with asymptomatic left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis of the SOLVD trials. Studies of Left Ventricular Dysfunction. // JACC. 1998. V. 32. № 3. P. 695–703.
15. Estacio R. O., Jeffers B. W., Hiatt W. R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension // N Engl J Med. 1998, Mar 5; 338: 645–652.
16. Granger C. B., Erti G., Kuch J. et al. Randomized trial of candesartan cilexetil in the treatment of patients with congestive heart failure and a history of intolerance to angiotensin-converting enzyme inhibitors // Am Heart J. 2000; 139: 609–617.
17. Clissold S. P., Brogden R. N. Metoprolol: an updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy, in hypertension, ischaemic heart disease and related cardiovascular disorder // Drugs. 1986; 31 (5): 376–342.
18. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В., Манешина О. А., Соколов А. В., Тищенкова И. Ф. Метопролола сукцинат и тартрат: влияет ли соль на эффективность препарата // Фарматека. 2006; 19: 14–19.
19. Carruthers G., Shearer R., Taylor W., Moore M. A comparison jf a controlled release (CR/XL) formulation of metoprolol, once daily, with conventional metoprolol tablets, twice daily? In mild to moderate hypertension // J. Clin. Pharmacol. 1990. № 30. P. 61.
20. Tuomilehto J., Berglund G. Primary prevention of sudden cardiac death in hypertensive patients. Mortality results from the MAPHY study // Am J Hypertens. 1991; 4: 151–158.
21. Bristow M. R., Swedberg K. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group // Lancet. 1993; 342: 1441–1446.
22. Затейщиков Д. А., Затейщикова А. А. Метопролол в лечении острого коронарного синдрома // Русский медицинский журнал. 2008, № 16, с. 1054.
23. Billinger M., Seiler C., Fleisch M. et al. Do beta-adrenergic blocking agents increase coronary flow reserve? // J Am Coll Cardiol. 2001; 38 (7): 1866–1871.
24. Ibanez B., Prat-González S., Speidl W. S., Vilahur G., Pinero A., Cimmino G., García M. J., Fuster V., Sanz J., Badimon J. J. Early metoprolol administration before coronary reperfusion results in increased myocardial salvage: analysis of ischemic myocardium at risk using cardiac magnetic resonance // Circulation. 2007; 115: 2909–2916.
25. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo–controlled international trial // European Heart Journal. 1985, 6, 199–226.
26. Santarelli P., Lanza G. A., Biscione F. et al. Effects of thrombolysis and atenolol or metoprolol on the signalaveraged electrocardiogram after acute myocardial infarction. Late Potentials Italian Study (LAPIS) // Am J Cardiol. 1993; 72: 52531.
27. Roberts R., Rogers W. J. Immediate versus deferred beta-blockade following thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction (TIMI) IIB study // Circulation. 1991; 83: 422–437.
28. Herlitz J., Waagstein F., Lindgwist J. Effect of metoprolol on the prognosis for the patients with suspected acute myocardial infarction and indirect signs of congestive heart failure (subgroup analysis of the Geteborg Metoprolol Trial) // Am. J. Cardiol. 1997, № 13, 40J–44J.
29. Аmbrosioni E. Low-dose antihypertensive therapy with 1,5 mg SR Indapamide: results of randomized double-blind controlled studies // J. Hypertens. 1998, 19, p. 1677–1684.
30. London G., Schmiede R., Calvo C. Indapamide SR versus candesartan and amlodipine in hypertension: the X-CELLENT Study // Am J Hypertens. 2006; 19 (1): 113–121.
31. Gosse P., Sheridan P., Zannad F. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1. 5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study // J. Hypertens. 2000, 18, 1465–1475.
32. Marre M., Puig J. G., Kokot F. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR Study // J. Hypertens. 2004, 22, 1613–1622.
33. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result // Med. J. (Engl.). 1995, 108 (9), 710–717.
34. Feigin V., Ratnasabapathy Y., Anderson C. Does blood pressure lowering treatment prevents dementia or cognitive decline in patients with cardiovascular and cerebrovascular disease? // J. Neurol. Sci. 2005; 229230: 1515.
35. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindoprilbased bloodpressurelowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. 2001; 358: 10331041.
36. Patel A. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. 2007; 370: 829840.
37. Dahlöf B., Gosse P., Guéret P., Dubourg O., de Simone G., Schmieder R., Karpov Y., García-Puig J., Matos L., De Leeuw P. W., Degaute J. P., Magometschnigg D. PICXEL Investigators. Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study // J Hypertens. 2005; 23 (11): 2063–2070.
38. Mourad J., Le Jeune S. Evaluation of high dose of perindopril/indapamide fixed combination in reducing blood pressure and improving endorgan protection in hypertensive patients // Curr Med Res Opin. 2009; 25 (9): 2271–2280.
39. Bonoczk P., Gulyas B., Adam-Vizi V., Nemes A., Karpati E., Kiss B. et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: effect of vinpocetine // Brain Res Bull. 2000; 53: 245–254.
40. Tretter L., Adam-Vizi V. The neuroprotective drug vinpocetine prevents veratridine-induced [Na+]i and [Ca2+]i rise in synaptosomes // Neuroreport. 1998; 9: 1849–1853.
41. Kiss B., Cai N. S., Erdo S. L. Vinpocetine preferentially antagonizes quisqualate/AMPA receptor responses: evidence from release and ligand binding studies // Eur J. Pharmacol. 1991; 209: 109–112.
42. Miyazaki M. The effect of a cerebral vasodilator, vinpocetine, on cerebral vascular resistance evaluated by the Doppler ultrasonic technique in patients with cerebrovascular diseases // Angiology. 1995; 46: 53–58.
43. Hayakawa M. Effect of vinpocetinee on red blood cell deformability in stroke patients // Arzneim-Forsch. 1992; 42: 425–427.
44. Танашян М. М., Домашенко М. А. Опыт применения винпоцетина в клинической ангионеврологии // Атмосфера. Нервные болезни. 2011, 2.
45. Nagy Z., Vargha P., Kovacs L. Meta-analysis of cavinton // Praxis. 1998. V. 7. P. 63–68.
46. Евдокимова А. Г., Сизова Ж. М., Коваленко Е. В., Евдокимов В. В., Белобородова А. В., Захарова В. Л. Клиническая эффективность и безопасность лечения комбинированным препаратом «Гипотэф» пациентов с артериальной гипертензией 1–2 степени тяжести [В печати].

А. С. Скотников*^{, 1}, кандидат медицинских наук
М. Г. Селезнёва**
М. А. Хамурзова***

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ГБУЗ ГКБ № 5 ДЗМ, Москва
*** ГБУЗ ГП № 6 филиал № 2 ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: skotnikov.as@mail.ru