Профилактика ТЭЛА у больных группы высокого риска

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в структуре летальности от сердечно-сосудистых заболеваний занимает третье место после инфаркта миокарда и инсульта. Дать точную оценку частоте послеоперационной ТЭЛА по данным, имеющимся в литературе, не представляется возможным, так как частота этого события весьма вариабельна и зависит от вида хирургического вмешательства, возраста, факторов риска и других факторов. Летальность по данным различных авторов составляет 40% и более, при массивной ТЭЛА достигает 70%. По данным ряда авторов, ТЭЛА является причиной 5% летальных исходов после общехирургических и 23,7% — после ортопедических операций. Наиболее тяжелой категорией больных с высоким риском возникновения ТЭЛА являются пациенты с онкопатологией, патологией глубоких вен нижних конечностей и патологией сердечного ритма [1–3].

Выбор метода профилактики ТЭЛА накладывает на врача серьезный груз ответственности. В настоящее время имеется целый ряд препаратов, хорошо апробированных в клинике, однако появляются и новые разработки. Наиболее интересна группа пероральных антикоагулянтов, которые широко входят в практику врача. Ряд этих препаратов хорошо известен отечественным докторам, о других сведений еще недостаточно [4–7].

Целью исследования было оценить эффективность и безопасность дабигатрана этексилата для профилактики ТЭЛА среди больных группы риска.

Критерием включения в исследование было наличие у больного двух и более факторов риска ТЭЛА в послеоперационном периоде. Критериями исключения служили нарушение клиренса креатинина, признаки кровотечения, наличие гепатита или цирроза печени.

В исследование было включено 22 пациента, 16 женщин и 6 мужчин, возраст варьировал от 45 до 82 лет. Им были произведены следующие виды оперативных вмешательств: холецистэктомия (5 больных), гемиколонэктомия (8 больных), ампутация нижней конечности на уровне бедра (3 больных), грыжесечение (1 больная), лобэктомия и пульмонэктомия (5 больных). Следует отметить, что из 22 больных у 2 в анамнезе имел место эпизод массивной ТЭЛА на фоне фибрилляции предсердий, у 12 больных наблюдалась патология вен нижних конечностей. В 16 случаях из 22 отмечено 4 и более фактора риска ТЭЛА, в 6 наблюдениях 3 фактора риска.

В соответствии с поставленной в работе целью проводилось исследование прокоагулянтного, антикоагулянтного звеньев системы гемостаза и компонентов системы фибринолиза. Исследования осуществляли на турбидиметрическом гемокоагулометре CGL 2110 (Беларусь).

Исследование прокоагулянтного звена системы гемостаза проводилось с помощью следующих методов.

Определение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) проводилось по методу Proctor. АПТВ позволяет оценить суммарную активность факторов свертывания крови, составляющих внутренний каскад фибринообразования, процесс формирования кровяной протромбиназы в первой фазе процесса свертывания крови. Использовался набор реагентов АПТВ-теста фирмы «Технология-стандарт» (Россия). В норме АПТВ составляет 28–38 с.

Определение протромбинового индекса (ПТИ) проводилось по A. Quick с использованием реагентов фирмы «Ренам» (Россия). Данный метод позволяет судить о функциональной активности внешнего каскада образования фибрина, формирования тканевой протромбиназы, не только протромбина, но и V, VII, XI факторов свертывания крови. Показатели ПТИ могут изменяться и при выраженном снижении уровня фибриногена плазмы. Результаты исследования выражались в процентах в виде протромбинового индекса (в норме показатель протромбинового индекса составляет 90–105%).

Фибриноген крови определялся по методу Клауса с использованием реактивов фирмы «Ренам» (Россия). В нормальной плазме содержание фибриногена составляет 2–4 г/л.

Исследование антикоагулянтного звена системы гемостаза осуществляли с помощью следующих методов.

1. Определение активности антитромбина III (АТ III) в плазме проводилось экспресс-методом с использованием реагентов фирмы «Технология-стандарт» (Россия). В норме гепарин-кофакторная активность антитромбина III составляет 75–125%.
2. Определение протеинов C и S проводилось с помощью Парус-теста фирмы «Технология-стандарт» (Россия). Метод включает в себя определение времени свертывания в смеси плазмы больного с дистиллированной водой — Б (1) и в смеси плазмы больного с активатором протеина С — Б (2). Аналогично для стандарт-плазмы — С (1) и С (2). По полученным данным рассчитывают нормализованное отношение (НО) по формуле:
   НО = С (1) × Б (2)/Б (1) × С (2) × К,
   где К = 0,75–1,10.
   В норме НО — более 0,7.
3. Определение резистентности фактора Vа к активированному протеину С. Использовался набор реагентов фирмы «Технология-стандарт» (Россия). Суть метода заключается в том, что при резистентности фактора Vа к протеину С антикоагулянтное действие протеина С снижено. Аналогично предыдущему методу рассчитывают нормализованное отношение. В норме оно превышает 0,8. Показатели НО ниже 0,8 свидетельствуют о резистентности фактора Vа к действию протеина С.

Исследование фибринолитической активности крови:

1. Определение XIIа-калликреин-зависи­мого фибринолиза. Использовался набор реагентов фирмы «Технология-стандарт» (Россия). В основу метода положен факт ускорения лизиса эуглобулинов, полученных из обработанной каолином бедной тромбоцитами плазмы. Норма составляет 4–10 минут.
2. Определение спонтанного эуглобулинового фибринолиза. Использовался набор реагентов фирмы «Технология-стандарт» (Россия). Принцип метода заключается в определении времени спонтанного лизиса сгустка, получаемого из эуглобулиновой фракции плазмы при добавлении к ней раствора хлорида кальция. В норме время спонтанного лизиса эуглобулинов составляет 180–240 минут.

Дабигатрана этексилат является прямым ингибитором тромбина. Назначали препарат с учетом рекомендаций производителя: применение начинали через 1–4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 10 дней. В двух наблюдениях после хирургического вмешательства по поводу центрального рака легкого устойчивый гемостаз не был достигнут, терапию начинали с приема 2 капсул (220 мг) однократно в сутки с третьих послеоперационных суток. Помимо дабигатрана всем больным применяли эластическое бинтование конечностей.

В ходе мониторнига показателей гемостаза в послеоперационном периоде нами были получены данные, представленные в табл. 1–3.

На фоне применения дабигатрана этексилата отмечено достоверное (р < 0,05) увеличение тромбинового времени на 5-е (р < 0,001) и на 10-е сутки с начала лечения по сравнению с тромбиновым временем данной группы больных на момент проведения оперативного вмешательства. При исследовании АПТВ отмечается достоверное (p < 0,05) увеличение до 40,3 ± 4,1 с на 10-е сутки от начала лечения. ПТИ недостоверно (р > 0,05) снижался у больных на 5-е и 10-е сутки после начала приема дабигатрана. На фоне приема дабигатрана отмечалось также достоверное (р < 0,05) снижение уровня фибриногена. Тромбиновое время, АПТВ и фибриноген на 10-е сутки с начала лечения дабигатрана приближаются к показателям верхней границы нормы.

При исследовании динамики показателей противосвертывающего звена системы гемостаза на фоне лечения дабигатраном (табл. 2) отмечено достоверное (p < 0,001) увеличение активности АТ III на 10-е сутки с начала применения, достоверное (р < 0,001) увеличение активности протеинов С и S уже на 5-е сутки с начала лечения и недостоверное (р > 0,1) снижение резистентности фактора Va к активированному протеину С. Активность АТ III не приблизилась к показателям физиологической границы нормы.

При проведении профилактики ТЭЛА у всех 22 больных отмечено достоверное (p < 0,01) увеличение фибринолитической активности крови, так как время ХIIа-зависимого эуглобулинового лизиса на 5-е и 10-е сутки составило 12,89 ± 3,57 мин и 10,02 ± 2,2 мин соответственно. Фибринолитическая активность у данной группы больных, как и антикоагулянтная активность, достоверно ниже (р < 0,0001), чем показатели физиологической границы нормы.

Ни в одном случае мы не наблюдали клинических признаков ТЭЛА и других венозных осложнений. Также не было зафиксировано ни одного инцидента кровотечения. Всем больным с учетом их анамнеза было рекомендовано продолжить прием дабигартана после выписки из стационара, двоим больным, имевшим эпизод ТЭЛА в анамнезе и признаки фибрилляции предсердий, прием препарата было предложено сделать пожизненным.

Обсуждение

Общеизвестно, что тромбин в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В проведенных нами исследованиях подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после приема внутрь. Показатели антитромбина III продемонстрировали статистически значимый прирост, а показатели эуглобулинового лизиса не пришли к значениям нормы, но уменьшились в 2 раза по сравнению с показателями на момент проведения операции.

Установлена прямая корреляция с накоплением дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время (ТВ) в промежутке от 1 до 10 суток.

Результаты проведенных исследований в группе больных высокого риска ТЭЛА подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 110 мг дабигатрана этексилата через 1–4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 220 мг один раз в сутки в течение 6–10 дней для эффективного предупреждения ТЭЛА.

При проведении биохимического мониторинга показателей сыворотки крови не было отмечено каких-либо статистически значимых изменений в показателях креатинина, мочевины, печеночных ферментов (трансаминаз, фосфатазы). Ни у одного из 22 больных не констатировано повышенной кровоточивости ран или признаков внутреннего кровотечения.

В ходе исследования была отмечена высокая комплаентность пациентов, которая обусловлена простотой применения препарата, отсутствием необходимости контроля показателей коагулограммы после выписки из стационара.

Выводы

Применение дабигатрана этексилата для профилактики ТЭЛА среди больных группы риска подтвердило антитромботическое действие и антикоагулянтную активность после приема препарата внутрь, что позволило предупредить ТЭЛА и другие венозные послеоперационные осложнения. Ни у одного больного в исследуемой группе не были отмечены кровотечения, признаки поражения печени или почек.

Литература

1. Torbicki A., Perrier A., Konstantinides S. et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2008; 29 (18): 2276–2315.
2. Snow V., Qaseem A., Barry P. et al. and the Joint American Academy of Family Physicians/American College of Physicians Panel on Deep Venous Thrombosis/Pulmonary Embolism. Management of Venous Thromboembolism: A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians // Annals of Internal Medicine. 2007; 146 (3): 204–210.
3. Segal J. B., Eng J., Tamariz L. J., Bass E. B. Review of the evidence on diagnosis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism // Ann Fam Med. 2007; 5: 63–73.
4. Segal J. B., Streiff M. B., Hoffman L. V. et al. Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline // Ann Intern Med. 2007; 146: 211–22.
5. Roy P. M., Colombet I., Durieux P. et al. Systematic review and metaanalysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism // BMJ. 2005; 331: 259.
6. Tapson V. F. Acute Pulmonary Embolism // New England Journal of Medicine. 2008; 358: 1037–1052.

Е. В. Ефимов, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

Контактная информация: Evg469299@yandex.ru