Торасемид с замедленным высвобождением у пациентов с отечно-асцитическим синдромом при циррозе печени

Отечно-асцитический синдром — наиболее частое осложнение цирроза печени (ЦП). Его появление указывает на прогрессирование заболевания и связано с 50% летальностью в течение ближайших 5 лет [1–3]. Ключевыми препаратами для лечения отечно-асцитического синдрома являются диуретики, которые позволяют улучшить качество жизни больных, предупреждают развитие спонтанного бактериального перитонита и гепаторенального синдрома. Сочетание антагониста альдостерона — спиронолактона и петлевого диуретика — торасемида [4, 5] позволяет добиться регресса отечно-асцитического синдрома примерно у 60–75% больных, особенно на ранних этапах лечения. У части пациентов диуретическая терапия может быть не эффективной ввиду потери чувствительности к мочегонной терапии, с формированием рефрактерного асцита, при наличии которого годичная выживаемость составляет всего 25% [7]. Использование мочегонных препаратов в рекомендуемых дозах ограничивают такие нежелательные явления, как гипотония, электролитные нарушения, ухудшение функции почек и азотемия, нарастание печеночной энцефалопатии [1, 4]. Диуретикорезистентность и побочные эффекты традиционной схемы послужили толчком для поиска новых алгоритмов лечения пациентов с отечно-асцитическим синдромом. В качестве альтернативы зарекомендовал себя торасемид, клиническими преимуществами которого являются больший диуретический эффект, меньший риск развития электролитных нарушений [1, 8–10]. Важными особенностями препарата (в отличие от фуросемида) являются его блокирующее действие на рецепторы альдостерона и отсутствие феномена рикошета, который ассоциируется с задержкой натрия и воды. Это делает обоснованным применение торасемида при циррозе печени. Торасемид доказал свою эффективность как у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [11–13], так и у пациентов с ЦП. В сравнении с фуросемидом он продемонстрировал уменьшение количества госпитализаций и снижение смертности больных с отечно-асцитическим синдромом при ЦП [14]. В последние годы появился торасемид с замедленным высвобождением (ЗВ) — Бритомар. Торасемид ЗВ, обладая всеми свойствами торасемидов, обеспечивает постепенное высвобождение препарата, что позволяет снизить колебания концентрации торасемида в плазме крови [15, 16]. Высокая и предсказуемая биодоступность, длительный период полувыведения определяют стабильность натрийуреза и диуретического эффекта торасемида ЗВ, минимизируют электролитные нарушения, улучшают качество жизни пациентов [17–19]. Применение торасемида ЗВ у пациентов с отечно-асцитическим синдромом на фоне ЦП недостаточно изучено.

Целью исследования было оценить эффективность и безопасность применения торасемида ЗВ у пациентов с отечно-асцитическим синдромом на фоне декомпенсации цирроза печени.

Материалы и методы

В исследование включены 42 пациента (в том числе 20 женщин) с циррозом печени с отечно-асцитическим синдромом. Средний возраст составил 57,4 ± 11,5 лет. Критериями исключения были возраст до 18 лет, гепаторенальный синдром, гипонатриемия менее 125 ммоль/л, гипокалиемия менее 3,5 ммоль/л, гиперкалиемия более 5,5 ммоль/л, нарастание печеночной энцефалопатии или печеночная кома, повышенная чувствительность к торасемиду ЗВ и любому из компонентов препарата, анурия, синоатриальная и AV-блокада II–III степени, артериальная гипотензия (АД менее 90/60 мм рт. ст.), а также отсутствие согласия больного на участие в исследовании. В исследование не включались пациенты с острым алкогольным гепатитом тяжелого течения.

Все пациенты соблюдали бессолевую диету с ограничением соли до 3 г/сут, воздерживались от употребления алкоголя и получали стандартную терапию по поводу ЦП: переливание альбумина, свежезамороженной плазмы, лактулоза, ципрафлоксацин, анаприлин.

При рандомизации больные были распределены на две группы. Основная группа получала торасемид ЗВ (n = 20), контрольная — фуросемид (n = 22). Все пациенты получали спиронолактон. Препараты принимались внутрь, в таблетированной форме, в среднем в течение 3 недель. Исходные дозы диуретиков (торасемид ЗВ 10 мг/сут, фуросемид 40 мг/сут, спиронолактон 100 мг/сут) увеличивались в 2 раза каждые 3 дня, в случае потери массы тела менее чем на 300 г/сут. Ограничением при этом являлось снижение массы тела более 500 г/сут у пациентов без периферических отеков [1, 5, 6].

Всем пациентам проведена клиническая оценка (анамнез, осмотр, физическое обследование), лабораторное обследование, включающее общий анализ крови, биохимические показатели сыворотки крови (общий белок, альбумин, креатинин, электролиты, щелочная фосфатаза, билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), холинэстераза, гаммаглутамилтранс­пептидаза), показатели свертывающей системы (протромбиновый индекс, МНО), общий анализ мочи, суточная экскреция натрия с мочой. Также были проведены инструментальные исследования, включающие электрокардиографию, рентгенографию грудной клетки, ультразвуковое исследование печени, эзофагогастродуоденоскопию. Ультразвуковая эластометрия печени с использованием аппарата Fibroscan 502 Touch (Echosens, Франция) проведена у всех пациентов после уменьшения асцита. Алкогольный генез ЦП подтверждался наличием признаков хронической алкогольной интоксикации. У всех больных проводилось серологическое исследование маркеров вирусных гепатитов. Больным моложе 35 лет исследовали церулоплазмин. Для исключения гемохроматоза исследовались сывороточное железо и ферритин.

Эффективность и безопасность терапии оценивались по следующим показателям: динамика суточного диуреза, массы тела, окружности живота, уменьшения отеков, уровень артериального давления, частоты сердечных сокращений, которые определялись ежедневно. Уровень электролитов и креатинина крови определяли каждые 3 дня. Суточный натрийурез определяли до и после мочегонной терапии. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием программы Statistica 7.0. Для оценки статистической достоверности различий между группами применялись непараметрические критерии Манна–Уитни и Вилкоксона. Корреляционный анализ был осуществлен с использованием статистики Спирмена. Все данные представлены в виде средних значений ± SD. Статистически значимым считали p < 0,05.

Результаты исследования

По основным клинико-демо­гра­фи­ческим показателям исследуемые группы были сопоставимы (табл. 1). У всех пациентов с ЦП имел алкогольный генез, у 4,1% выявлялись антитела к вирусу гепатита С. 71% пациентов имели цирроз печени класса С по Чайлд-Пью. Ни одного пациента с циррозом класса А выявлено не было. У 14,2% из них диагноз ЦП был установлен впервые. У всех пациентов течение ЦП осложнилось развитием асцита, у 86% асцит имел третью степень выраженности. 43% пациентов ранее принимали мочегонную терапию. Ни у одного пациента ни ранее, ни во время исследования не потребовалось проведение лапароцентеза. У всех пациентов определялись отеки нижних конечностей. Ни у одного пациента не было выявлено гидроторакса. У всех пациентов была желтуха, признаки печеночной энцефалопатии, снижение синтетической функции печени на фоне незначительной биохимической активности, в основном за счет АСТ. Однако в группе торасемида ЗВ наблюдалась тенденция к более низким цифрам артериального давления.

Реклама

Плотность печени в группе торасемида ЗВ составила в среднем 56 ± 8 кПа, в группе фуросемида — 60 ± 10 кПа. К концу исследования средняя доза торасемида ЗВ составляла 8 ± 2, фуросемида 60,0 ± 35 мг/сут. При этом в группе фуросемида у 11 (50%) пациентов доза фуросемида увеличивалась, причем вдвое у 7 пациентов. В группе торасемида ЗВ увеличение дозы не потребовалось.

По сопутствующей терапии группы были сопоставимы.

На фоне диуретической терапии в обеих группах отмечалось уменьшение отечного синдрома: в группе торасемида ЗВ у 2 человек (10%) сохранялась пастозность голеней и стоп; в группе фуросемида — у 6 (27%).

У всех пациентов наблюдался регресс асцита до 1-й степени. Более выраженный диуретический эффект отмечался в группе торасемида ЗВ. В группе торасемида ЗВ диурез в среднем увеличился на 865 ± 660 мл, а в группе фуросемида — 400 ± 300 мл (р = 0,018). При этом достоверной разницы в динамике массы тела между группами выявлено не было: в группе торасемида ЗВ масса тела уменьшилась на 8 ± 4 кг, в группе фуросемида на 5,8 ± 3,8 кг (р = 0,06).

В группе торасемида ЗВ отмечалось достоверное усиление суточной экскреции натрия с мочой 93 ± 63,0 ммоль/сут, по сравнению с группой фуросемида 51 ± 20 ммоль/сут (p = 0,012). Статистически значимых различий по уровню калия и натрия плазмы крови в двух группах получено не было.

В ходе лечения функция почек была стабильной, уровень креатинина не нарастал. Ни у одного пациента развитие гепаторенального синдрома зафиксировано не было.

Влияние мочегонной терапии на уровень АД, электролитов и креатинина представлено в табл. 2.

У всех больных к окончанию исследования отмечено достоверное снижение среднего балла по шкале Чайлд-Пью (р = 0,003) и уменьшение степени тяжести цирроза печени (р = 0,003). При этом статистически достоверной разницы между группами выявлено не было (рис.).

Таким образом, при сравнении торасемида ЗВ с фуросемидом в исследуемой группе был достоверно получен больший диуретический и салуритический эффект. При этом статистически значимой разницы в снижении веса и регресса отечного синдрома выявлено не было.

Обсуждение результатов

Для лечения отечно-асцитического синдрома у больных декомпенсацией цирроза печени наиболее изучен торасемид с немедленным высвобождением. В ряде исследований было продемонстрировано, что фармакокинетика торасемида ЗВ, в частности биодоступность, сопоставима с торасемидом немедленного высвобождения [20]. При циррозе печени отмечено увеличение биодоступности (в 2,5 раза) и длительности периода полувыведения торасемида (до 4,8 ч) [21].

Тем не менее, увеличение кумуляции при длительном использовании препарата не ожидается, так как у таких больных за сутки с мочой выводилось около 80% дозы препарата (в неизмененном виде и в виде метаболитов), т. е. коррекции дозы при циррозе печени не требуется [22].

При лечении отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени возможно использовать торасемид как в качестве монотерапии, так и в сочетании со спиронолактоном [23]. Терапия торасемидом показана как при декомпенсации асцита, так и в целях профилактики его возникновения. Торасемид не вызывает гипокалиемии даже при длительном приеме [24].

Для оценки эффективности мочегонной терапии у пациентов с ЦП и асцитом был проведен ряд сравнительных исследований торасемида и фуросемида. В рандомизированном исследовании у 28 пациентов с асцитом, получавших спиронолактон (200 мг/сут), были сопоставлены результаты 6?недельной терапии торасемидом (20 мг/сут) и фуросемидом (50 мг/сут). Оба препарата оказывали сопоставимое влияние на массу тела, диурез и экскрецию мочевой кислоты, натрия и хлоридов, однако в группе торасемида экскреция калия, кальция, неорганических фосфатов и магния была ниже [25].

В двойном слепом перекрестном исследовании были сопоставлены результаты приема фуросемида (80 мг) и торасемида (20 мг) внутрь у 14 больных. Торасемид превосходил фуросемид по диуретической и натрийуретической активности. У 5 пациентов наблюдался слабый ответ на прием фуросемида, при этом торасемид вызвал значительное увеличение натрийуреза и диуреза [26].

Положительное влияние торасемида на диурез и салурез было показано в исследовании с участием 124 больных с циррозом: 61 человек получали торасемид и 63 человека фуросемид. Дозы подбирались индивидуально с учетом градации асцита и ответа на мочегонную терапию. В группе торасемида достоверно увеличивалась суточная экскреция натрия с мочой по сравнению с фуросемидом (р < 0,05) [10].

Увеличение натрийуреза (p = 0,012) и диуреза (р = 0,018) наблюдалось и в нашем исследовании при использовании торасемида ЗВ.

В группе из 46 больных ЦП, осложнившимся асцитом (рандомизированное исследование), проводили лечение торасемидом 20 мг/сут или фуросемидом 40 мг/сут в сочетании со спиронолактоном 200 мг/сут. Торасемид ЗВ вызывал более выраженное увеличение диуреза, чем фуросемид, хотя в целом результаты лечения в двух группах оказались сопоставимыми. Увеличение доз диуретиков потребовалось у 2 больных группы торасемида ЗВ и у 9 пациентов группы фуросемида (p < 0,05) [15].

В нашем исследовании при сравнении торасемида ЗВ с фуросемидом статистической разницы в динамике массы тела также выявлено не было (р = 0,06). Отсутствие достоверных отличий между показателями средней массы тела опытной группы и группы сравнения, возможно, связано с целевым дозированным снижением массы в обеих группах по рекомендованным схемам. Стоит отметить, что увеличение доз диуретика потребовалось только в группе фуросемида.

Торасемид в дозе 20 мг/сут не оказывал влияния на показатели артериального давления, электролитов плазмы и уровень креатинина по сравнению с фуросемидом в дозе 50 мг/сут [22, 27]. Длительность мочегонной терапии составляла 7 дней. В нашем исследовании пациенты принимали торасемид ЗВ в среднем в течение трех недель. В исследуемой группе до включения в исследование наблюдалась тенденция к более низким показателям АД. Однако какого-либо влияния на уровень кровяного давления Бритомар не оказывал. Также не наблюдалось изменений со стороны калия, натрия и креатинина крови.

В одном из исследований было показано, что на фоне терапии торасемидом достоверно реже развивается диуретикорезистентный асцит по сравнению с фуросемидом — 16,4% и 38,1% (p < 0,05). Длительность терапии составляла 15 дней [9]. При этом были включены только пациенты с 3?й степенью асцита. Более чем у половины пациентов имело место повторное развитие асцита, не поддающегося коррекции мочегонной терапией на амбулаторном этапе. Снижение синтетической функции печени (гипоальбуминемия) корригировалось переливанием только свежезамороженной плазмы. В нашем исследовании потери чувствительности к мочегонным препаратам не было выявлено ни в одной из групп. Возможно, это обусловлено сопутствующей терапией. Так, основным методом коррекции гипопротеинемии являлось переливание альбумина, а не свежезамороженной плазмы. Кроме того, тяжесть асцита была менее выражена. В исследовании были пациенты со 2?й степенью асцита, менее половины пациентов (42%) ранее не получали мочегонную терапию и у части больных (14,2%) ЦП дебютировал отечно-асцитическим синдромом.

При планировании исследования мы предполагали, что применение торасемида ЗВ сократит длительность пребывания в стационаре, за счет более быстрого регресса отечно-асцитического синдрома. Достоверной разницы в длительности госпитализации получено не было (р = 0,28). Соотношение дозы торасемида и фуросемида составляет 10–20 мг в сутки и 40 мг в сутки [21]. В большинстве исследований начальная доза торасемида немедленного высвобождения составляла 20 мг в сутки [9, 23–27]. В нашем исследовании примерно половина пациентов ранее не принимала мочегонной терапии, имела относительно сохранный натрийурез и тенденцию к более низкому АД. В связи с чем начальная доза торасемида ЗВ составляла 10 мг в сутки. На фоне чего наблюдалась положительная динамика в виде увеличения диуреза и натрий­уреза, без развития гипотонии, электролитных нарушений, со стабильным уровнем креатинина. С учетом высокого профиля безопасности торасемида ЗВ, вероятно, при увеличении дозы будет наблюдаться более быстрый клинический эффект.

Таким образом, торасемид ЗВ (Бритомар) может служить альтернативой фуросемиду в лечении отечно-асцитического синдрома у больных декомпенсированным ЦП. Результаты исследования торасемида с замедленным высвобождением соответствуют результатам большинства исследований, в которых подтверждена эффективность торасемида при циррозе печени. Однако недостатком большинства исследований, в том числе и нашего, является малочисленность исследуемых групп и относительно короткий период наблюдения.

Литература

1. Moore К. P., Aithal G. Р. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis // Gut. 2006, Oct; 55 (Suppl 6): 1–12.
2. Méndez-Sánchez N., Villa A. R., Zamora-Valdés D., Morales-Espinosa D., Uribe M. Worldwide mortality from cirrhosis // Ann Hepatol. 2007; 6 (3): 194–195.
3. Bosetti C., Levi F. Worldwide mortality from cirrhosis: an update to 2002, 2007 // J Hepatol. 2007; 46 (5): 827–839.
4. Грэхам-Смит Д. Г., Аронсон Дж. К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Изд. Медицина, 2000. 744 с.
5. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. August 2010. http://www.easl.eu.
6. International Ascites Club, ICA, 1996.
7. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ. / Под ред. З. Г. Апросиной, Н. А. Мухина. М.: Издательский дом Гэотар-Мед, 2002. 864 с.
8. Runyon B. A. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis // Hepatology. 2004; 39: 1–15.
9. Шаповалов М. С., Кравчук Ю. А., Маликов К. Н., Егоров Д. В. Диуретики в современной терапии отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени. Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета. СПб: ВМедА, 2008. С. 217.
10. Knauf H., Mutschler E. Liver cirrhosis with ascites: pathogenesis of resistance to diuretics and long-term efficacy and safety of torasemide // Cardiology. 1994; 84 (Suppl 2): 87–98.
11. Felker G. M. Diuretic Management in Heart Failure // Congest Heart Fail. 2010; 16 (4) (suppl 1): 68–72.
12. Мареев В. Ю., Выгодин В. А., Беленков Ю. Н. Диуретическая терапия эффективными дозами пероральных диуретиков торасемида (диувера) и фуросемида в лечении больных с обострением хронической сердечной недостаточности (ДУЭЛЬ-ХСН) // Сердечная недостаточность. 2011; 1: 3–10.
13. DiNicolantonio J. J. Should torsemide be the loop diuretic of choice in systolic heart failure? // Future Cardiol. 2012; 8: 707–728.
14. Abecasis R., Guevara M., Miguez C., Cobas S., Terq R. Long-term efficacy of torsemide compared with frusemide in cirrhotic patients with ascites // Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2000; 36 (3): 309–313.
15. Бритомар. Монография. Феррер Интернасьональ, 2011, 26 с.
16. Gropper S., Albet C., Guglietta A. Gich I, Barbanoj M. J. Single–dose, randomized, cross-over, bioavailability pilot clinical trial of torasemide immediate release compared to a new prolonged release formulation of torasemide [abstract] // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006; Vol. 99 (Suppl. 1), 48.
17. Barbanoj M. J., Ballester M. R., Antonijoan R. M., Puntes M., Gropper S., Santos B., Albet C., Guglietta A. A bioavailability/bioequivalence and pharmacokinetic study of two oral doses of torasemide (5 and 10 mg): prolonged-release versus the conventional formulation // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2009; Vol. 36, 5–6, 469–477.
18. Чукаева И. И., Орлова Н. В., Соловьева М. В. Диуретики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: качество жизни и эффективность терапии — есть ли место компромиссу? // Справочник поликлинического врача. 2014; 2: 29–32.
19. Арутюнов Г. П., Оганезова Л. Г., Драгунов Д. О. Взаимосвязь периода полувыведения петлевого диуретика, выраженности натрийуреза и показателей центральной гемодинамики у больных ХСН (пилотное исследование // Сердечная недостаточность. 2012; 4: 222–227.
20. Barbanoj M. J., Lyseng-Williamson K. A. Torasemide prolonged release // Drugs. 2009; 69: 1363–1372.
21. Brunner G., von Bergmann K., Hacker W., von Mollendorff E. Comparison of diuretic effects and pharmacokinetics of torasemid and furo-semid after a single oral dose in patients with hydropically decompensated cirrhosis of the liver. Arzt-Forsch // Drug Res. 1998; 38: 176–179.
22. Моисеев С. В. Клиническая эффективность и безопасность применения петлевого диуретика торасемида // Кардиология. 2006; 4: 71–74.
23. Knauf H., Mutschler E. Liver cirrhosis with ascites: pathogenesis of resistance to diuretics and long-term efficacy and safety of torasemide // Cardiology. 1994; 84 Suppl 2: 87–98.
24. Мехтиев С. Н., Кравчук Ю. А., Субботина И. В. Патогенетические подходы к диуретической терапии асцита у больных циррозом печени // Лечащий Врач. 2008; 6: 15–21.
25. Fiaccadori F., Pedretti G., Pasetti G., Pizzaferri P., Elia G. Torasemide versus furosemide in cirrhosis: a long-term, double-blind, randomized clinical study // Clin Invest. 1993; 71: 7: 579–584.
26. Gerbes A., Bertheau-Reitha U., Falkner C., Junqst D., Paumqartner G. Advantages of the new loop diuretic torasemide over furosemide in patients with cirrhosis and ascites. A randomized, double blind cross-over trial // J Hepatol. 1993; 17: 3: 353–358.
27. Marelli A., Bodini P., Reggiani A., Quinzani M., Dizioli P., Tonghini L. Comparison between torasemide and furosemide in the treatment of ascites in cirrhotic patients // Minerva Med. 1997; 88 (3): 109–115.

А. А. Балашова*
О. С. Аришева*, кандидат медицинских наук
И. В. Гармаш**, кандидат медицинских наук
Л. М. Голостенова*
Ж. Д. Кобалава*, доктор медицинских наук, профессор
В. С. Моисеев*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

* ГОУ ВПО РУДН, Москва
** ГБУЗ ГКБ № 64 ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: nastasya.balashova@yandex.ru