Ближневосточный респираторный синдром

Ближневосточный респираторный синдром, Middle East respiratory syndrome (MERS), является респираторным заболеванием с высокой летальностью, вызываемым новым РНК-содержащим бетакоронавирусом (MERS-CoV), впервые изолированным в 2012 г. у пациента в Саудовской Аравии. В последующем MERS-CoV-инфекция получила распространение и к 2015 г., кроме стран Ближнего Востока, затронула в общей сложности 25 стран мира. Особое внимание к данной инфекции было привлечено начавшейся 20 мая 2015 г. вспышкой заболевания MERS в Корее, самой крупной за пределами Ближнего Востока. На 22 сентября 2015 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила о более чем 1569 лабораторно подтвержденных случаях ближневосточного респираторного синдрома (рис.), летальность при котором составила 35,3% (554 человека). Известно, что MERS-CoV-инфекция может протекать в различных формах — от бессимптомных, легких и среднетяжелых до развития острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности, которые приводят к летальному исходу, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Это определяет интерес к ранней диагностике, разработке методов терапии и мер профилактики инфекции, в том числе предотвращения распространения ее в лечебных учреждениях.

История открытия и место MERS-CoV среди коронавирусов

Международный комитет по таксономии вирусов различает четыре рода подсемейства Coronavirinae: Alpha­coronavirus, Betacoronavirus, Gamma­coronavirus и Deltacoronavirus. К роду Alphacoronavirus принадлежат вирусы HCoV-229E и HCoV-NL63, относящиеся к числу эндемических человеческих коронавирусов. Внутри рода Betacoronavirus различают четыре монофилетические линии (A, B, C, D). Линия А включает HCoV-OC43 и HCoV-HKU1, эндемические человеческие коронавирусы, линия В — SARS-CoV, вызвавший вспышки тяжелого острого респираторного синдрома (SARS, ТОРС) в 2003 г. Линии C и D включают вирусы, которые до 2012 г. обнаруживались только у летучих мышей. В июне 2012 г. в результате молекулярно-биологического изучения биопроб пациента, умершего от тяжелой пневмонии и почечной недостаточности в г. Джидда (Саудовская Аравия), был выделен новый коронавирус, который принадлежит к линии С и, таким образом, является первым вирусом рода

Betacoronavirus линии С, который выделен от человека. 15 мая 2013 г. специалисты Международного комитета по таксономии вирусов приняли решение присвоить новому вирусу название Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома.

Распространение инфекции в мире

Первый случай MERS был диагностирован в июне 2012 г. в Саудовской Аравии, однако ретроспективый анализ выявил вспышку, вовлекшую 13 пациентов, в апреле 2012 г. в Иордании. В последующем случаи заболевания регистрировались на Аравийском полуострове, в Азии, Европе, Африке и США. Все пациенты с MERS, выявленные за пределами Ближнего Востока, имели историю недавнего путешествия на Аравийский полуостров или тесный контакт с первичными случаями болезни. К настоящему времени число стран, в которых регистрировались случаи MERS, достигло 25. Это прежде всего страны Ближнего Востока: Египет, Иран, Иордания, Кувейт, Ливан, Оман, Катар, Саудовская Аравия, Объединенные Арабские Эмираты (ОАЭ) и Йемен; а также страны Африки: Алжир и Тунис; Европы: Австрия, Франция, Германия, Греция, Италия, Нидерланды, Турция и Соединенное Королевство; в Азии: Китай, Республика Корея, Малайзия и Филиппины; а также США. С 20 мая 2015 г. болезнью была затронута новая страна — Республика Корея [3]. По данным ВОЗ и Centers for Disease Control and Prevention, первый заболевший MERS-CoV в Южной Корее прибыл в страну после путешествия на Ближний Восток (Бахрейн, ОАЭ, Саудовская Аравия, Катар). По данным эпидемиологического расследования, дальнейшее распространение MERS-CoV произошло в медицинских учреждениях. На 22 сентября 2015 г. Всемирная организация здравоохранения сообщила о 185 п��дтвержденных случаях MERS-CoV-инфекции в Корее, включая 36 случаев (19,5%) с летальным исходом. 26 случаев (14%) было зарегистрировано среди медработников.

Чаще всего MERS-CoV-инфекция регистрируется у взрослых (98%), средний возраст заболевших — 50 лет.

Эпидемиология

В ходе изучения вируса возник вопрос, появился ли MERS-CoV в человеческой популяции недавно или персистировал много лет. Ретроспективный анализ сывороток крови, полученных в 2012 г. от доноров крови и рабочих скотобоен в Саудовской Аравии, не выявил антител к MERS-CoV [9].

Ранее сообщалось, что резервуаром MERS-CoV в природе являются летучие мыши [4–6]. Однако MERS-CoV никогда не изолировались от летучих мышей [7]. В поисках источника инфекции на Аравийском полуострове были проведены серологические исследования других видов животных. Единственным подтвержденным зоонозным источником инфекции сегодня являются верблюды. Антитела к MERS-CoV обнаружены при исследовании сывороток одногорбых верблюдов Camelus dromedarius в Омане в 100% случаев и на Канарских островах (Испания) в 14% [8]. Антитела к вирусу также были выявлены и в архивных образцах сывороток крови верблюдов Camelus dromedarius, полученных в Саудовской Аравии в 1993 г. и Объединенных Арабских Эмиратах в 2003 г. [7, 10]. В Западной и Северной Африке образцы сыворотки были серопозитивны уже с 1992 г. [7], что отражает широкое распространение MERS-CoV в популяции верблюдов на протяжении многих лет. Большинство верблюдов инфицируются новым коронавирусом при рождении и в первые месяцы жизни. Около трети молодых верблюдов впоследствии становятся бессимптомными носителями данной инфекции.

Заражение человека от верблюда при прямом контакте подтверждено лишь в небольшом проценте случаев, однако заражение возможно при употреблении инфицированного непастеризованного верблюжьего молока, которое весьма распространено в Саудовской Аравии [10]. Эпидемиологическую опасность представляют также моча, кровь и недостаточно термически обработанное мясо верблюдов [7, 11].

Передача от человека к человеку MERS-CoV подтверждена эпидемиологическими и генетическими исследованиями вспышек в медицинских учреждениях и домашних вспышек [12, 13]. Так, в апреле-мае 2013 г. в Аль-Хасе, в Саудовской Аравии, заболело 23 пациента отделения гемодиализа и интенсивной терапии, смертность составила 65% [13]. Считают, что заболевание от человека к человеку передается воздушно-капельным и контактным путем [7]. Передача от человека к человеку MERS-CoV в лечебных учреждениях была также установлена в 2014 г. во время вспышки инфекции Jeddah, Саудовская Аравия [14]. Все случаи заболевания в Южной Корее в 2015 г. MERS-CoV-инфекцией, за исключением первого завозного случая, связаны с одной цепочкой передачи и ассоциируются с медицинскими учреждениями. Таким образом, коронавирусная инфекция в Корее преимущественно возникала как внутрибольничная.

Drosten et al. [15] показали, что индекс контагиозности при контакте 26 пациентов с 280 домашними лицами составил 4%.

Установлено, что заболеваемость MERS носит сезонный характер с пиком в марте–апреле, что связано с заражением от молодых верблюдов, небольшие пики были также отмечены в сентябре и ноябре 2013 г. и 2014 гг.

Патогенез и клиническая картина

Установлено, что MERS-CoV активно проникает и размножается в клетках бронхиального эпителия и альвеолярных пневмоцитах ΙΙ типа человека [1]. Также показано, что клеточным рецептором для MERS-CoV является CD26 (DPP4), который в организме человека экспрессируется преимущественно в клетках бронхиального эпителия, почек и Т-лимфоцитах [2]. Регистрируются деструктивные изменения эпителиальных клеток дыхательных путей, дискинезия ресничек, нарушение мукоцилиарного клиренса. Как и при SARS-CoV-инфекции, при MERS-CoV обнаруживаются диффузные альвеолярные повреждения, сквамозная метаплазия альвеолоцитов, геморрагии и апоптоз, бронхиолит, образование эозинофильных гиалиновых мембран, нарушение функции сурфактанта. Однако MERS-CoV гораздо активнее внедряется в альвеолоциты, вызывает дисрегуляцию 207 генов в клетках легких. Часто развивается пневмония и респираторный дистресс-синдром взрослого типа. Помимо острого альвеолярного повреждения, MERS-CoV способен поражать самые различные органы — печень, почки, кишечник.

Почечная дисфункция или недостаточность возникает нередко и является следствием или гипоксического повреждения, или прямого повреждения вирусом ткани почек. Изучение патогенеза заболевания затрудняется сложностями получения образцов тканей человека по культурным и религиозным соображениям и проводится преимущественно на экспериментально инфицированных животных. У инфицированных макак развиваются легкие формы болезни с очевидной клеточной инфильтрацией в легких при рентгенологическом исследовании. У инфицированных мармазеток, напротив, развивается тяжелая интерстициальная пневмония и в ткани легких выявлены нейтрофильная и макрофагальная инфильтрация и альвеолярный отек [16, 17].

В настоящее время мало известно о протективном иммунном ответе у выздоровевших пациентов с MERS. Показано, что MERS-CoV вызывает ослабленные реакции врожденного иммунитета с задержкой индукции провоспалительных цитокинов в клеточной культуре in vivo, что может способствовать дисрегуляции иммунного ответа [18–22]. Подобные данные были получены и у пациентов с SARS. Неэффективные В- и Т-клеточные ответы с пролонгированной экспрессией цитокинов были выявлены у пациентов с тяжелым заболеванием SARS, тогда как быстрое переключение врожденного иммунного ответа и мощный противовирусный антительный ответ были установлены у выздоровевших пациентов [23].

Предполагают, что вирус может ускользать от действия факторов врожденного иммунного ответа и способен блокировать систему интерферона.

Клиническая картина MERS-CoV-инфекции

По данным литературы, у пациентов без сопутствующих заболеваний в большинстве случаев MERS-CoV-инфекция протекает практически бессимптомно или в легкой форме. Серьезная клиническая картина MERS развивается наиболее часто у лиц с сопутствующей патологией, такой как сахарный диабет, почечная недостаточность, ожирение, предшествующая иммуносупрессия, болезни сердца и легких (6–10), а также у лиц старше 65 лет [15, 24, 27, 28].

Инкубационный период, в случае передачи инфекции от человека к человеку, варьирует от 2 до 14 дней (составляя в среднем 5 дней).

MERS в типичных случаях начинается с лихорадки, озноба, кашля, болей в горле, миалгий, артралгий, с последующей одышкой и быстрым развитием пневмонии в течение первой недели болезни, часто требующей респираторной и другой органной поддержки [24, 28–32]. У большинства пациентов с манифестной формой MERS имеет место респираторное заболевание, у иммуноскомпроментированных лиц заболевание может проявиться лихорадкой, ознобом, диареей и лишь затем развитием пневмонии [33]. По аналогии с SARS, у трети пациентов с MERS имеют место гастроинтестинальные симптомы, такие как рвота и диарея [30, 31].

По данным анализа вспышек MERS-CoV в Саудовской Аравии, болезнь характеризовалась острым началом с повышением температуры до 38–39? С (98% случаев), ознобом (87%), головной болью (11%), головокружением и слабостью (38%), миалгиями (32%), болями в глазных яблоках. Ринорея и першение в горле отмечались редко — в 8% и 14% случаев соответственно. Частым симптомом был кашель (у 83% больных). В начальные сроки кашель чаще был сухой (у 56%), порою изнуряющий, имел тенденцию к усилению вечером и ночью. В некоторых случаях наблюдались симптомы поражения желудочно-кишечного тракта — тошнота, диарея, необильная рвота (21–30%). В разгаре заболевания лихорадка сохранялась, появлялся продуктивный кашель (в 44% случаев), стеснение в области грудной клетки, одышка (в 72% случаев), кровохарканье (17%). Среднее время от начала заболевания до госпитализации составляло 0–4 дня, от начала болезни до поступления в палату интенсивной терапии 1–5 дней, от начала болезни до летального исхода — 5–11 дней [7].

Пневмония развивалась у абсолютного большинства пациентов с тяжелым течением MERS-CoV на первой неделе заболевания. В легких с обеих сторон выслушивались влажные крепитирующие, мелкопузырчатые хрипы. При перкуссии определялось притупление легочного звука [34].

Одним из тяжелейших проявлений MERS-CoV, как и SARS-CoV, является острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Для него характерны признаки поражения нижних дыхательных путей — одышка, чувство нехватки воздуха, усиление кашля, значительные физикальные изменения в легких с появлением большого количества хрипов, нарастающая гипоксия и гипоксемия, снижение SaO₂ < 90%.

На 2–3 сутки от начала поражения легких, но иногда немного раньше или позже ОРДС прогрессирует. Больные уже не могут обеспечивать себя самостоятельным дыханием и нуждаются в респираторной поддержке, чаще возбуждены, иногда апатичны, сознание спутано. Резкая одышка, частота дыхания 30–40 в минуту, в дыхании помимо основных начинают принимать участие и вспомогательные мышцы. В легких жесткость дыхания нарастает, и возникает бронхиальный оттенок дыхания и даже «амфорическое» дыхание. В условиях искусственной вентиляции легких (ИВЛ) при аускультации боковых и задних отделов легких создается впечатление, что «воздух продувается через жесткую трубу». Примерно у половины больных в этих зонах обычно начинают выслушиваться влажные хрипы. Также в заднебоковых отделах можно обнаружить участки резко ослабленного дыхания с притуплением перкуторного тона над ними, эти зоны имеют тенденцию к расширению [11].

Характерна стойкая тахикардия, повышение центрального венозного давления. Систолическое давление в легочной артерии (по данным эхокардиографии) выше 30 мм рт. ст. Появляются первые признаки полиорганной недостаточности — нарушение функции почек. Появляются периоды олигурии, но плотность мочи не снижена (1015–1020) и осмолярность нормальна (400–500 мосм/л).

При рентгенологическом исследовании у больных MERS выявляются признаки вирусной пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома. Видны сливающиеся тени с обеих сторон, диффузный интерстициальный отек с обильными пятнистыми тенями, разной степени понижения прозрачности средних и нижних легочных полей. Проявляется симптом «воздушной бронхографии» — видны просветления по ходу крупных и средних бронхов. Наблюдается снижение прозрачности легочных полей по типу «матового стекла». Может появляться небольшой выпот в плевральной полости [7]. При прогрессировании процесса затемнение легочных полей в ряде случаев может быть столь интенсивным, что бывает трудно дифференцировать тень средостения. Поражение легких, как правило, двустороннее, больше бывает выраженным в средних и нижних отделах легочных полей; рисунок легочной ткани не дифференцируется [11]. Рентгенологическая картина при MERS ухудшается быстрее, чем при SARS [29, 30, 35, 36].

В периферической крови у части больных MERS выявляется лейкопения, лимфопения менее 1,5 × 10

⁹/л, тромбоцитопения менее 140 × 10⁹/л. При биохимическом анализе крови у половины больных регистрируется повышение активности лактатдегидрогеназы (в 48%), реже — аланинаминотрансферазы (в 11%), аспартатаминотрансферазы (в 14%). У части пациентов выявляется коагулопатия потребления и повышение креатинина крови [7, 11, 35, 38, 34].

У детей MERS возникает редко. Так, из 11 лабораторно подтвержденных случаев инфицирования детей в Саудовской Аравии, у 9 человек инфекция протекала бессимптомно, а у 2 заболевание протекало в манифестной форме на фоне врожденной генетической патологии: синдрома Дауна и муковисцидоза [39].

Критерии диагностики

Критерии диагностики MERS разработаны ВОЗ, Центром по контролю и предотвращению болезней США и Министерством здравоохранения Саудовской Аравии. В дополнение к лихорадке, пневмонии и острому респираторному дистресс-синдрому, в диагностике важную роль играет эпид­анамнез, в частности, факт пребывания в эндемичных районах Ближнего Востока и других стран, в которых были зафиксированы случаи MERS, контакт с больными, посещавшими страны Аравийского полуострова, или с теми, у кого подозревали MERS [7]. Для верификации случаев MERS-CoV-инфекции используются лабораторные методы диагностики.

ВОЗ рекомендует использовать два метода лабораторной диагностики этого заболевания — двухэтапную обратно-транскриптазную полимеразную цепную реакцию в реальном времени (ОТ-ПЦР-РВ) и иммуноферментный анализ [40]. Материал для исследования берется как из верхних, так и из нижних дыхательных путей: мазок из носа, носоглотки и/или горла; мокрота, аспират из трахеи, бронхоальвеолярный лаваж. Наибольшая концентрация вируса MERS-CoV содержится в секрете нижних дыхательных путей, поэтому контагиозность инфекции не столь высока, как при гриппе. Установлено, что в бронхоальвеолярном лаваже даже через месяц от начала заболевания в некоторых случаях можно выделить MERS-CoV [7]. Последний может содержаться в крови, моче и кале пациентов, но в более низкой концентрации, чем в дыхательных путях [7, 11]. Для улучшения этиологической диагностики исследования клинического материала из разных отделов дыхательных путей проводят в динамике через каждые 2–3 дня. Материалы отправляют в лабораторию как можно раньше. В случае задержки требуется замораживание с применением сухого льда.

В мире лишь 23 лаборатории способны выявить MERS-CoV. В ФГБУ «НИИ гриппа» МЗ РФ имеются все необходимые компоненты, а также положительные контроли для постановки ПЦР на наличие MERS-CoV [11].

Метод иммуноферментного анализа (ИФА) применяется ретроспективно с целью определения наличия вирусоспецифических антител в сыворотках крови реконвалесцентов. ИФА-анализ проводится двухкратно: на первой неделе заболевания и через 14–21 день. При однократном проведении анализа сыворотка крови берется не ранее 14-го дня от начала заболевания [7, 15, 41]. Результаты ИФА должны тщательно интерпретироваться, так как возможны перекрестные реакции с другими коронавирусами [42].

Тактика ведения больных

Госпитализации подлежат [11]:

1. Лица с лихорадкой и пневмонией или ОРДС (установленных на основании клинических или рентгенологических данных), посещавшие страны Аравийского полуострова за 14 дней до появления первых симптомов заболевания или имевшие тесный контакт с больным, который посещал Аравийский полуостров.
2. Лица с наличием лихорадки и симптомов респираторного заболевания при условии, если они находились в медицинском учреждении (в качестве пациента, работника или посетителя), где были выявлены случаи заболевания MERS-CoV.

Этиотропные лекарственные средства должны быть назначены как можно раньше (в первые часы/дни заболевания). В качестве противовирусного препарата широкого спектра действия рекомендован Рибавирин. Дозировка препарата зависит от клиренса креатинина:

• при клиренсе креатинина > 60 мл/мин — по 400 мг в/в каждые 8 часов в течение 3 дней, затем перорально по 1200 мг 2 раза в день в течение еще 7 дней;
• при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин — по 300 мг в/в каждые 12 часов в течение 3 дней, затем перорально по 600 мг два раза в день в течение еще 7 дней;
• при клиренсе креатинина < 30 мл/мин — по 300 мг в/в каждые 24 часа в течение 3 дней, затем перорально по 600 мг 1 раз в день 7 дней.

В экспериментальных исследованиях на модели макак-резусов, инфицированных MERS-CoV, была показана эффективность применения комбинации Рибавирина и Интерферона-α2b (ИФН-α2b) [43], что позволило сделать вывод о перспективности такого метода лечения MERS-CoV. Данная комбинация применялась у тяжелобольных пациентов (Рибавирин 400–600 мг каждые 8 часов в сочетании с ИФН-α2b в дозе 100 мкг 2 раза в день подкожно), установлено повышение их выживаемости [44]. Несколько препаратов ингибируют MERS-CoV в клеточной культуре, включая интерфероны 1-го типа (ИФН-α и особенно ИФН-β), циклоспорин, хлорохин, хлорпромазин, лоперамид, лопинавир [7, 44–47], но эффективны ли эти препараты in vivo, пока неизвестно.

В лечении больных MERS с успехом использовались моноклональные антитела anti-MERS-CoV и сыворотка крови выздоровевших больных [48–51].

Системные кортикостероиды назначались эмпирически в некоторых случаях, для подавления иммунопатологических реакций, но не влияли на выживаемость пациентов [29, 52]. Кроме того, у больных SARS во время эпидемии 2002–2003 гг. они даже ухудшали состояние [7, 53], поэтому должны использоваться с осторожностью.

Профилактика

В целях предупреждения заражения MERS-CoV гражданам Российской Федерации рекомендуется воздержаться от поездок в Саудовскую Аравию, Катар, ОАЭ без острой необходимости. При выезде в указанные страны рекомендуется использовать защитные маски и воздержаться от посещения мест массового скопления людей и контактов с больными людьми. Следует избегать контактов с верблюдами, а также употребления сырых продуктов питания, полученных от верблюдов (молоко, мясо). При появлении респираторных симптомов необходимо практиковать «кашлевой этикет» (соблюдать дистанцию, прикрывать рот и нос при кашле и чихании с использованием одноразовых платков или верхней части рукава и мыть руки) и обратиться за медицинской помощью. При появлении лихорадки или гриппоподобных симптомов при возвращении из поездки необходимо своевременно обратиться к врачу, предоставив информацию о посещенных странах и сроках пребывания [11].

При госпитализации больного с подозрением на MERS предусмотрена профилактика внутрибольничной инфекции:

• пациент должен быть изолирован в бокс инфекционного стационара (при перемещении пациентов необходимо применять маски-респираторы);
• медперсонал должен применять средства индивидуальной защиты (перчатки, халат, очки для защиты глаз, средства защиты органов дыхания), должна соблюдаться гигиена рук (мыть с мылом под проточной водой или с помощью антисептических средств на спиртовой основе);
• за состоянием здоровья медицинских работников должен осуществляться контроль в течение 14 дней после последнего контакта с больным.

Посещения больного родственниками и знакомыми должны быть ограничены, а также должно быть сокращено количество персонала, имеющего прямой контакт с пациентом.

Заключение

Появление и распространение MERS-CoV-инфекции является достаточно серьезным явлением в мире. Расшифрован генетический код возбудителя, оказалось, что MERS-CoV, подобно вирусу SARS, является разновидностью коронавируса, резервуаром которого являются животные. Данный зооноз преодолел межвидовой барьер и стал передаваться от человека человеку. Изучены основные пути распространения болезни, механизмы повреждающего действия возбудителя, типичные клинические проявления заболевания, разработана тактика лечения, ведется интенсивный поиск препаратов прямого противовирусного действия. Высокие патогенные свойства вируса, охват заболеваемостью многих стран, вовлечение в сферу распространения новых регионов таят угрозу прогрессирования эпидемии этого потенциально особо опасного заболевания. Возможность завоза MERS-CoV-инфекции в разные регионы мира и высокий риск внутрибольничного инфицирования требуют особой бдительности эпиднадзора, диагностических и лечебных служб, знаний врачей основных профилактических мероприятий. Масштаб распространения данной инфекции нам еще предстоит узнать.

Литература

1. Стовба Л. Ф., Лебедев В. Н., Петров А. А., Ручко В. М., Кулиш В. С., Борисевич С. В. Новый коронавирус, вызывающий заболевание человека // Проблемы особо опасных инфекций. 2015; 2: 68–74.
2. Raj V. S., Mou H., Smits S. L., Dekkers D. H., Müller M. A., Dijkman R. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC // Nature (ScienceNews). 2013; 495 (7440): 251–254.
3. Surveillance for human infection with Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) Interim guidance. WHO. 2015; 3.
4. Ithete N. L., Stoffberg S., Corman V. M., Cottontail V. M., Richards L. R., Schoeman M. C. et al. Close relative of human Middle East respiratory syndrome coronavirus in bat, South Africa // Emerg Infect Dis. 2013; 19 (10): 1697–1699.
5. Memish Z. A., Mishra N., Olival K. J., Fagbo S. F., Kapoor V., Epstein J. H. et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus in bats, Saudi Arabia // Emerg Infect Dis. 2013; 19 (11): 1819–1823.
6. Corman V. M., Ithete N. L., Richards L. R., Schoeman M. C., Preiser W., Drosten C. et al. Rooting the phylogenetic tree of middle East respiratory syndrome coronavirus by characterization of a conspecific virus from an African bat // J Virol. 2014; 88 (19): 11297–11303.
7. Alimuddin Zumla, David S Hui, Stanley Perlman. Middle East respiratory syndrome. Lancet. 2015; 13. [cited 2015 Aug 20] Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60454-8.
8. Reusken C. B., Haagmans B. L., Müller M. A., Godeke G. J., Meyer B., Muth D. et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus neutralising serum antibodies in dromedary camels: a comparative serological study // Lancet Infect Dis. 2013; 13 (10): 859–866.
9. Aburizaiza A. S., Mattes F. M., Azhar E. I., Hassan A. M., Memish Z. A., Muth D. et al. Investigation of anti-middle East respiratory syndrome antibodies in blood donors and slaughterhouse workers in Jeddah and Makkah, Saudi Arabia, fall 2012 // J Infect Dis. 2014; 209 (2): 243–246.
10. Meyer B., Müller M. A., Corman V. M., Reusken C. B., Ritz D., Godeke G. J. et al. Antibodies against MERS coronavirus in dromedary camels, United Arab Emirates, 2003 and 2013 // Emerg Infect Dis. 2014; 20 (4): 552–559.
11. Методические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ближневосточного респираторного синдрома, обусловленного коронавирусной инфекцией (MERS-CoV) / Под ред. Киселева О. И. СПб, 2014.
12. Drosten C., Muth D., Corman V. M., Hussain R., Al Masri M., HajOmar W. et al. An observational, laboratory-based study of outbreaks of Middle East respiratory syndrome coronavirus in Jeddah and Riyadh, kingdom of Saudi Arabia, 2014 // Clin Infect Dis. 2015; 60 (3): 369–377.
13. Assiri A., McGeer A., Perl T. M., Price C. S., Al Rabeeah A. A., Cummings D. A. et al., and the KSA MERS-CoV Investigation Team. Hospital outbreak of Middle East respiratory syndrome coronavirus // N Engl J Med. 2013; 369 (5): 407–416.
14. Oboho I. K., Tomczyk S. M., Al-Asmari A. M., Banjar A. A., Al-Mugti H., Aloraini M. S. et al. 2014 MERS-CoV outbreak in Jeddah-A link to health care facilities // N Engl J Med. 2015; 372 (9): 846–854.
15. Drosten C., Meyer B., Müller M. A., Corman V. M., Al-Masri M., Hossain R. et al. Transmission of MERS-coronavirus in household contacts // N Engl J Med. 2014; 371 (9): 828–835.
16. Yao Y., Bao L., Deng W., Xu L., Li F., Lv Q. et al. An animal model of MERS produced by infection of rhesus macaques with MERS coronavirus // J Infect Dis. 2014; 209 (2): 236–242.
17. Falzarano D., de Wit E., Feldmann F., Rasmussen A. L., Okumura A., Peng X. et al. Infection with MERS-CoV causes lethal pneumonia in the common marmoset // PLoS Pathog. 2014; 10 (8): e1004250.
18. Chan R. W., Chan M. C., Agnihothram S., Chan L. L., Kuok D. I., Fong J. H. et al. Tropism of and innate immune responses to the novel human betacoronavirus lineage C virus in human ex vivo respiratory organ cultures // J Virol. 2013; 87 (12): 6604–6614.
19. Chu H., Zhou J., Wong B. H., Li C., Cheng Z. S., Lin X. et al. Productive replication of Middle East respiratory syndrome coronavirus in monocyte-derived dendritic cells modulates innate immune response // Virology. 2014; 454–455: 197–205.
20. Faure E., Poissy J., Goffard A., Fournier C., Kipnis E., Titecat M. et al. Distinct immune response in two MERS-CoV-infected patients: can we go from bench to bedside? // PLoS One. 2014; 9: e88716.
21. Zhou J., Chu H., Li C., Bosco Ho-Yin Wong B. H., Cheng Z., Poon V. K. et al. Active replication of Middle East respiratory syndrome coronavirus and aberrant induction of inflammatory cytokines and chemokines in human macrophages: implications for pathogenesis // J Infect Dis. 2014; 209: 1331–1342.
22. Lau S. K., Lau C. C., Chan K. H., Li C. P., Chenet H., Jin D. al. Delayed induction of proinflammatory cytokines and suppression of innate antiviral response by the novel Middle East respiratory syndrome coronavirus: implications for pathogenesis and treatment // J Gen Virol. 2013; 94: 2679–2690.
23. Cameron M. J., Ran L., Xu L., Danesh A., Bermejo-Martin J. F., Cameron C. M. et al, and the Canadian SARS Research Network. Interferon-mediated immunopathological events are associated with atypical innate and adaptive immune responses in patients with severe acute respiratory syndrome // J Virol. 2007; 81: 8692–8706.
24. Saad M., Omrani A. S., Baig K. et al. Clinical aspects and outcomes of 70 patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a single-center experience in Saudi Arabia // Int J Infect Dis. 2014; 29: 301–306.
25. Lee N., Hui D., Wu A., Chan P., Cameron P., Joynt G. M. et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong // N Engl J Med. 2003; 348 (20): 1986–1994.
26. Memish Z. A., Al-Tawfiq J. A., Makhdoom H. Q., Al-Rabeeah A. A., Assiri A., Alhakeem R. F. et al. Screening for Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in hospital patients and their healthcare worker and family contacts: a prospective descriptive study // Clin Microbiol Infect. 2014; 20 (5): 469–474.
27. Memish Z. A., Zumla A. I., Assiri A. Middle East respiratory syndrome coronavirus infections in health care workers // N Engl J Med. 2013; 369 (9): 884–886.
28. Al-Tawfiq J. A., Hinedi K., Ghandour J., Khairalla H., Musleh S., Ujayli A. et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: a case-control study of hospitalized patients // Clin Infect Dis. 2014; 59 (2): 160–165.
29. Arabi Y. M., Arifi A. A., Balkhy H. H., Najm H., Aldawood A. S., Ghabashi A. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection // Ann Intern Med. 2014; 160 (6): 389–397.
30. Assiri A., Al-Tawfiq J. A., Al-Rabeeah A. A., Al-Rabiah F. A., Al-Hajjar S., Al-Barrak A. et al. Epidemiological, demographic, and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study // Lancet Infect Dis. 2013; 13 (9): 752–761.
31. Assiri A., McGeer A., Perl T. M., Price C. S., Al Rabeeah A. A., Cummings D. A. et al., and the KSA MERS-CoV Investigation Team. Hospital outbreak of Middle East respiratory syndrome coronavirus // N Engl J Med. 2013; 369 (5): 407–416.
32. Al-Abdallat M. M., Payne D. C., Alqasrawi S., Rha B., Tohme R. A., Abediet G. R. al., and the Jordan MERS-CoV Investigation Team. Hospital-associated outbreak of Middle East respiratory syndrome coronavirus: a serologic, epidemiologic, and clinical description // Clin Infect Dis. 2014; 59: 1225–1233.
33. Lambeir A. M., Durinx C., Scharpe S., De Meester I. Dipeptidyl-peptidase IV from bench to bedside: an update on structural properties, functions, and clinical aspects of the enzyme DPP IV // Crit Rev Clin Lab Sci. 2003; 40 (3): 209–294.
34. Memish Z. A., Zumla A. I., Al-Hakeem R. F., Al-Rabeeah A. A., Stephens G. M. Family cluster of Middle East respiratory syndrome coronavirus infections // N Engl J Med. 2013; 368 (26): 2487–2494.
35. Zaki A. M., van Boheemen S., Bestebroer T. M., Osterhaus A. D., Fouchier R. A. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia // N Engl J Med. 2012; 367 (19): 1814–1820.
36. Ajlan A. M., Ahyad R. A., Jamjoom L. G., Alharthy A., Madani T. A. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) infection: chest CT findings // AJR Am J Roentgenol. 2014; 203 (4): 782–787.
37. Коронавирус Ближневосточного респираторного синдрома // Информационный бюллетень ВОЗ. 2015; 401: 4.
38. Guery B., Poissy J., el Mansouf L., Séjourné C., Ettahar N., Lemaire X. et al., and the MERS-CoV study group. Clinical features and viral diagnosis of two cases of infection with Middle East Respiratory Syndrome coronavirus: a report of nosocomial transmission // Lancet. 2013; 381 (9885): 2265–2272.
39. Memish Z. A., Al-Tawfiq J. A., Assiri A., AlRabiah F. A., Al Hajjar S., Albarrak A. et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus disease in children // Pediatr Infect Dis J. 2014; 33 (9): 904.
40. Стовба Л. Ф., Лебедев В. Н., Петров А. А., Кулиш В. С., Борисевич С. В. Диагностика ближневосточного респираторного синдрома человека // Проблемы особо опасных инфекций. 2014; 4: 56–60.
41. Laboratory testing for Middle East Respiratory Syndrome coronavirus. WHO. 2013. [cited 2015 Aug 20] Available from: http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/MERS_Lab_recos_16_Sept_2013.pdf.
42. Chan K. H., Chan J. F., Tse H., Chen H., Lau C. C., Cai J. P. et al. Cross-reactive antibodies in convalescent SARS patients’ sera against the emerging novel human coronavirus EMC (2012) by both immunofluorescent and neutralizing antibody tests // J Infect. 2013; 67 (2): 130–140.
43. Falzarano D., de Wit E., Rasmussen A. L., Feldmann F., Okumura A., Scott D. P. et al. Treatment with interferon-a2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus macaques // Nature Medicine. 2013; 19: 1313–1317.
44. Zielecki F., Weber M., Eickmann M., Spiegelberg L., Zaki A. M., Matrosovich M. et al. Human cell tropism and innate immune system interactions of human respiratory coronavirus EMC compared to those of severe acute respiratory syndrome coronavirus // J Virol. 2013; 87 (9): 5300–5304.
45. De Wilde A. H., Jochmans D., Posthuma C. C., Zevenhoven-Dobbe J. C., van Nieuwkoop S., Bestebroer T. M. et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture // Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58 (8): 4875–4884.
46. Dyall J., Coleman C. M., Hart B. J., Venkataraman T., Holbrook M. R., Kindrachuk J. et al. Repurposing of clinically developed drugs for treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection // Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58 (8): 4885–4893.
47. Chan R. W., Chan M. C., Agnihothram S., Chan L. L., Kuok D. I., Fong J. H. et al. Tropism of and innate immune responses to the novel human betacoronavirus lineage C virus in human ex vivo respiratory organ cultures // J Virol. 2013; 87 (12): 6604–6614.
48. Jiang L., Wang N., Zuo T., Shi X., Poon K.-M. V., Wu Y. et al. Potent neutralization of MERS-CoV by human neutralizing monoclonal antibodies to the viral spike glycoprotein // Sci Transl Med. 2014; 6: 234 ra59.
49. Tang X. C., Agnihothram S. S., Jiao Y., Stanhope J., Graham R. L., Peterson E. C. et al. Identification of human neutralizing antibodies against MERS-CoV and their role in virus adaptive evolution // Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111 (19): 2018–2026.
50. Ying T., Du L., Ju T. W., Prabakaran P., Lau C. C., Lu L. et al. Exceptionally potent neutralization of Middle East respiratory syndrome coronavirus by human monoclonal antibodies // J Virol. 2014; 88 (14): 7796–7805.
51. Hui D. S., Memish Z. A., Zumla A. Severe acute respiratory syndrome vs. the Middle East respiratory syndrome // Curr Opin Pulm Med. 2014; 20 (3): 233–241.
52. Al-Tawfiq J. A., Momattin H., Dib J., Memish Z. A. Ribavirin and interferon therapy in patients infected with the Middle East respiratory syndrome coronavirus: an observational study // Int J Infect Dis. 2014; 20: 42–46.
53. Stockman L. J., Bellamy R., Garner P. SARS: systematic review of treatment effects // PLoS Med. 2006; 3 (9): e343.

---

Е. И. Краснова¹, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Проворова, кандидат медицинских наук
Н. И. Хохлова, кандидат медицинских наук
И. В. Куимова, доктор медицинских наук

ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

¹ Контактная информация: krasnova-inf@rambler.ru