Клинико-патогенетическое обоснование применения рекомбинантного интерферона альфа-2b с антиоксидантами (витаминами Е и С), суппозитории ректальные в т

Повсеместное распространение герпетической инфекции, пожизненная персистенция вируса простого герпеса (ВПГ) и возможность активации инфекции с многообразием клинических проявлений заболевания определяют актуальность настоящей проблемы [1]. Помимо типичной клинической картины рецидивирующий простой герпес может приводить к тяжелым нарушениям репродуктивного здоровья населения, явиться причиной выкидышей, преждевременных родов у женщин или мертворождения [2]. Исследования последний лет показали, что герпетическая инфекция, вызывающая эрозирование и изъязвления в области гениталий, не только способствует инфицированию ВИЧ-инфекции, но также является кофактором при прогрессировании иммунодефицита [3]. Установлено, что ВПГ играет определенную роль в развитии онкологических заболеваний, таких как рак шейки матки и карцинома предстательной железы [4, 5]. Большое значение имеют также психологические расстройства и психо­эмоциональные стрессы, вызванные хроническим характером течения инфекции и частыми рецидивами [6]. Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers of Disease Control and Preventation, CDC, 2010) уровень заболеваемости ВПГ-2 в США составил 16,2%. ВПГ-2 занимает второе место среди инфекций, передающихся половым путем, уступая лишь вирусу папилломы человека. По прогностическим данным (М. Гомберг, 2007) через 10 лет количество пациентов в возрасте от 15 до 38 лет с клиническими проявлениями герпетической инфекции увеличится и составит у мужчин и женщин 30% и 50% соответственно. Оценить истинную картину заболеваемости герпетической инфекцией довольно сложно, так как в 81,1% случаев ВПГ-2 протекает в виде асимптомной и недиагностируемой формы [7, 8].

Исследования патогенеза простого герпеса (ПГ) в основном направлены на выяснение конкретных нарушений иммунитета, ведущих к развитию клинических проявлений заболевания и степени их влияния на течение вирусного процесса. В 1974 г. L. Rasmussen отметил тот факт, что частые рецидивы заболевания развиваются у людей с низкой интерферонсинтезирующей способностью лейкоцитов. P. A. Fitzgerald (1976) выявил феномен стимуляции цитотоксической активности естественных киллеров под влиянием интерферона-α (ИФН-α). Это явилось важным моментом, так как основная функция этих клеток направлена на подавление активации вируса за счет лизиса инфицированных клеток. Исследования К. Н. Кудратулаева (1991) показали, что дефекты в системе интерферона у больных рецидивирующим герпесом имеют более широкий спектр. В частности, наряду с нарушением синтеза ИФН-α, им было установлено снижение продукции и ИФН-γ лимфоцитами. Также автор отметил взаимосвязь между состоянием интерферонового статуса и клиническим течением заболевания, которая заключалась в нарастании частоты обострений в зависимости от степени выраженности снижения синтеза ИФН-α и γ, а также цитотоксичности естественных киллеров. Полученные данные исследования согласуются с данными других авторов, указывающих на ведущую роль интерферонов в естественном иммунитете при купировании клинических проявлений вирусных заболеваний (Ф. И. Ершов, 1984; T. Chard, P. H. Craig, 1986).

Таким образом, одним из перспективных подходов к комплексной терапии герпесвирусной инфекции является использование интерферонов.

Наиболее изученным к настоящему времени является вопрос о его противовирусной активности. Общие закономерности антивирусного иммунитета заключаются в распознавании и нейтрализации чужеродных организму антигенов, а также подавлении внутриклеточной репликации вируса. Интерферонообразование начинается сразу после проникновения вируса в организм, но конечный результат воздействия на антиген будет определяться интерфероногенной активностью возбудителя и его чувствительностью к интерферону, а также типом инфицированных клеток и скоростью репликации вируса [9]. Впервые человеческий ИФН в терапии простого герпеса использовал офтальмолог V. Tommila в 1963 г. При инстилляциях ИФН в конъюнктивальный мешок он наблюдал сокращение в 2 раза сроков лечения герпетического древовидного кератита у 17 больных. В 1965 г. Н. С. Потекаев и соавт. [10] сообщили об эффективности интерферонотерапии у больных с герпетическим поражением кожи и слизистых. Было отмечено значительное уменьшение рецидива заболевания и быстрое стихание субъективной симптоматики при его местном применении. Позже препараты человеческого ИФН при ПГ стали применять системно в виде внутримышечных инъекций. Показано, что при этом значительно быстрее наступает регресс высыпаний, а курс из 5 инъекций обеспечивал длительное отсутствие клинических манифестаций заболеваний.

Существенным прогрессом в дальнейшей разработке лечения ПГ явилось создание путем генной инженерии рекомбинантного α-2 ИФН, эффективность которого оказалась практически идентичной естественному α-2 ИФН.

Одним из ярких представителей рекомбинантных интерферонов альфа-2b является препарат Виферон® суппозитории ректальные, выпускаемый в четырех дозировках: 150 000 МЕ, 500 000 МЕ, 1 000 000 МЕ и 3 000 000 МЕ. Его преимуществом бесспорно является наличие в составе высокоактивных антиоксидантов, витаминов Е и С. Благодаря наличию этих потенцирующих действие интерферона антиоксидантов Виферон®, помимо прямого противовирусного, иммуномодулирующего и опосредованного антибактериального действия, способствует восстановлению продукции собственного интерферона организма.

Особенностью препарата Виферон® является основа в виде масла какао, которое обладает рядом следующих преимуществ:

• благодаря наличию в составе стеариновой кислоты, обладает превосходными скользящими свойствами, обеспечивая безболезненное и атравматичное введение;
• за счет наличия линолевой и олеиновой кислот обладает противовоспалительным и ранозаживляющим действиями, активизирует липидный обмен;
• полифенолы, в составе масла какао, обладают противоаллергическим действием, при этом, в отличие от порошка какао, масло не содержит естественных аллергенов;
• быстро плавится, обусловливая отсутствие дискомфорта от наличия инородного тела в прямой кишке;
• обеспечивает быстрое всасывание всех компонентов суппозитория и, в отличие от различных синтетических жиров, обладающих дегидратирующими свойствами и высокой температурой плавления, не оказывает раздражающего действия.

В качестве примера клинико-иммунологической эффективности препарата Виферон® приводим результаты нашего исследования.

Под нашим наблюдением находились 24 пациента с рецидивирующим простым герпесом, от 18 до 65 лет. Продолжительность заболевания варьировала от 1 года до 7 лет. Степень тяжести заболевания определялась частотой рецидивов и длительностью обострений (В. Н. Гребенюк, 1983). С учетом этих данных у всех пациентов была диагностирована тяжелая форма заболевания с обострениями 6 и более раз в год. Пациенты получали Виферон® суппозитории ректальные в суточной дозе 3 000 000 МЕ через день, в течение 3 месяцев.

Обследование пациентов включало: 1) определение миграционной активности макрофагов в модифицированном тесте «Кожное окно» по J. Rebuck, J. Growley; 2) определение активности количественных и качественных показателей клеточного иммунитета с использованием проточной цитометрии и метода Y. Hashimoto; 3) содержание интерферонов методом индукции фитогемагглютинина по В. Д. Соловьеву и Т. А. Бектимирову; 4) иммуноферментный метод (ИФА) определения спонтанной продукции интерлейкинов.

Исследование активности мононуклеарных фагоцитов и продукции интерферонов проводили в активную фазу заболевания и после окончания терапии. Первичное тестирование Т-клеточного звена иммунитета и интерлейкинового статуса оценивали в период ремиссии, не менее чем через 10 дней после купирования рецидива. Вторичное — после окончания курса терапии.

Результаты терапии оценивались по влиянию ее на динамику показателей системы мононуклеарных фагоцитов, иммунного, интерферонового статусов и показателей интерлейкинового профиля; клинической эффективности, критериями которой были:

• клиническое излечение — отсутствие рецидивов в течение всего срока наблюдения;
• значительное улучшение — сокращение частоты рецидивов в 2 и более раза;
• улучшение — уменьшение числа обострений менее чем в 2 раза;
• отсутствие эффекта.

Результаты исследований, проведенных у больных с тяжелой формой заболевания, свидетельствовали о глубокой депрессии фагоцитарной системы: показатели хемотаксиса макрофагальных клеток снижались в среднем до 27,5 ± 4,3% (здоровые 75 ± 1,1). В зоне асептической воспалительной реакции (АВР) накапливалось большое количество экссудата и грубых волокнистых структур на фоне структурной деградации клеток, что свидетельствовало о выраженном фибробластическом процессе в зоне воспаления.

Указанным нарушениям фагоцитарной активности клеток системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) соответствовали нарушения в Т-клеточном звене иммунитета, в системе интерферонов и интерлейкиновом статусе (рис. 1).

Эти изменения характеризовались в основном тенденцией к снижению субпопуляции Т-хелперов и повышению Т-супрессоров и активированных киллеров. В то же время отмечалось значительное снижение продукции ИФН-α и γ и регистрировалась отчетливая тенденция к активации спонтанной продукции интерлейкинов. Наблюдалась тенденция к снижению уровня NK-клеток и повышению их активности. Отмечались выраженные изменения в функционировании цитокиновой сети, проявляющиеся в подавлении продукции ИФН-α и γ в 4,5 и 11,7 раза соответственно и гиперпродукции исследуемых интерлейкинов.

Нарушения фагоцитарной активности клеток СМФ при рецидивирующем простом герпесе способствуют развитию иммунокомплексного процесса. Надо полагать, что по причине подавленности макрофагального звена иммунитета не происходит полноценной презентации информации о вирусе простого герпеса на Т-систему иммунитета, что характеризует иммунологический статус больных рецидивирующим герпесом как состояние иммунологической депрессии. На фоне дисбаланса Т-клеточной иммунорегуляции наблюдается повышение провоспалительных интерлейкинов в сыворотке крови, что является отражением адаптивных реакций организма на вирусную персистенцию и характеризуется как острофазный ответ. Но несмотря на высокие концентрации не происходит адекватной активации эффекторных клеток и, следовательно, не реализуется полноценный клеточный цитолиз.

В связи с тем, что нарушения функционального состояния иммунной системы при рецидивирующей герпетической инфекции носят комплексный характер, затрагивая все звенья иммунного ответа, очевидно, что и методы коррекции должны быть направлены, с одной стороны, на подавление реакций иммунного воспаления, а с другой стороны, на восстановление реакций иммунологического реагирования.

Проведенный анализ динамики клинических параметров после терапии сопровождался быстрым купированием клинических проявлений обострения. Сроки регресса высыпаний в среднем сократились на 5–7 дней. Клиническое излечение диагностировалось у 4% больных, значительное улучшение и улучшение у 58% и 38% соответственно.

При клиническом наблюдении больных в течение года после окончания терапии отмечено, что Виферон® при длительном применении оказывает и профилактическое действие. В случае развития очередного рецидива они не сопровождались общими продромальными явлениями, высыпания обычно занимали меньшую площадь, а продолжительность обострения значительно сокращалась.

Полученные данные подтверждают, что Виферон® наиболее эффективен в период обострения ПГ благодаря способности быстро купировать клинические проявления. Быстрота действия свечей определяется способом введения препарата. Прямая кишка имеет густую сеть кровеносных сосудов, через которую лекарственное вещество незамедлительно всасывается в кровь. Профилактическое же действие препарата достигается лишь при его длительном применении.

Результаты иммунологического обследования больных на фоне применения препарата Виферон® показали, что после окончания курса терапии наблюдались положительные лабораторные сдвиги, характеризующиеся улучшением показателей функционального состояния макрофагов, нарастанием общего уровня Т-клеток с тенденцией к повышению уровней Т-хелперов и понижению Т-супрессоров и, следовательно, выравниванию их соотношений, а также регистрировалась тенденция к положительной динамике показателей цитокинового профиля.

На рис. 2. приведены результаты иммунологических исследований у больных рецидивирующим ПГ с частотой обострения 6 и более раз в год после лечения препаратом Виферон®.

Таким образом, проведенное исследование позволило резюмировать, что выраженные клинические результаты купирования рецидивов простого герпеса у пациентов с тяжелым течением заболевания были достигнуты благодаря применению препарата Виферон® суппозитории ректальные с высокой дозой альфа-2b-интерферона (3 млн ЕД). При этом профиль безопасности препарата сохранялся, что подтверждалось отсутствием нежелательных лекарственных реакций. Также было отмечено, что длительное назначение препарата Виферон® в суточной дозе 3 000 000 МЕ в течение 3 месяцев позволило достичь профилактического эффекта различной степени выраженности у 62% пациентов, что проявлялось в удлинении периодов ремиссии между обострениями простого герпеса. Полученные данные свидетельствуют о высоком профилактическом потенциале препарата Виферон® в суточной дозе 3 000 000 МЕ, но, по-видимому, требуется более длительный его прием и увеличение суточной дозы до 6 000 000 МЕ. Для выбора оптимальных сроков терапии и суточной дозы препарата Виферон®, с целью достижения более выраженного и стойкого профилактического результата, требуется проведение дополнительных клинических исследований.

Литература

1. Xu F., Sternberg M. R., Kottiri B. J. et al. Trends in herpes simplex virus type 1 and type 2 seroprevalence in the United States // JAMA. 2006; 296: 964–973.
2. Behar E., Carp H., Livneh A., Gazit E. Anti-idiotypic Ig antibodies to anti-HLA class 1 antibodies in habitual abortion // Am J Rep Immunol. 1991, 26 (4): 143–146.
3. Freeman E. E., Weiss H. A., Glynn J. R., Cross P. L., Whitworth J. A., Hayes R. J. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies // AIDS. 2006; 20: 73–83.
4. Shuka A., Das K., Mathur A. Hepes simplex virus 2 in carcinoma cervix: a controlled serological study // J Obstet and Ginecolog. 1984, vol. 34, № 2, p. 315–318.
5. Koffa M., Koumantakis E., Ergazaki M. Association of herpesvirus infection with the development of genital cancer // Int J Cancer. 1995: 63 (1): 58–62.
6. Marchant J., Roe A. Herpes. 1997, vol. 4, p. 36–41.
7. CDC. Sexually transmitted disease treatment guidelines // MMWR. 2006; 55 (№ RR-11).
8. Corey L., Wald A., Patel R. et al. Valacyclovir HSV Transmission Study Group. Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes // N Engl J Med. 2004; 350: 11–20.
9. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-медиа, 2005. 368 с.
10. Потекаев Н. С., Константинов А. В., Вильнер Л. М. Актуальные вопросы вирусных инфекций. Материалы ХII научной сессии Института полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН. М., 1965. С. 390–391.

А. А. Халдин*, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Полеско**^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Малиновская***, доктор биологических наук, профессор

* ГБУ МНПЦДК ДЗМ, Москва
** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
*** ФГБУ ФНИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: polesko@list.ru