Опыт лечения артериальной гипертензии I степени низкими дозами блокатора рецепторов ангиотензина II

Артериальная гипертония (АГ) является широко распространенной патологией, повышающей риск развития угрожающих жизни состояний. Поэтому разработка комплексных лечебных мероприятий, включая лекарственную терапию, на ранних стадиях АГ является первостепенной задачей [1]. Необходимость назначения антигипертензивных препаратов больным с АГ I степени при высоком сердечно-сосудистом риске не вызывает сомнения, однако на вопрос об эффективности и целесообразности антигипертензивной терапии у пациентов с АГ I степени при низком и умеренном сердечно-сосудистом риске нет однозначного ответа [2]. Актуальность данной проблемы обусловлена тем, что даже «мягкая» систолическая гипертензия ускоряет прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) [3].

АГ I степени диагностируется при показателях артериального давления (АД) 140–159/90–99 мм рт. ст. Несмотря на достаточную условность этих границ, их выделение важно для принятия решений о дальнейшей лечебно-диагностической тактике и профилактике осложнений, особенно учитывая непрерывный характер связи между АГ и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и ХБП [4]. Проведенные в последние годы мультицентровые исследования (VALUE, ASCOT-BPLA, INVEST, ACCORD) убедительно продемонстрировали снижение риска сердечно-сосудистых и почечных поражений при достижении целевого АД ниже 140/90 мм рт. ст. [5–8].

Транзиторный характер повышения АД и неспецифичность проявлений АГ I степени, особенно в молодом возрасте, затрудняют диагностику и приводят к несвоевременному назначению антигипертензивных препаратов. Кроме того, при лечении лиц молодого возраста не всегда отдается предпочтение метаболически нейтральным препаратам, которые отличаются хорошей переносимостью, обладают наибольшим спектром плейотропных эффектов и наиболее предпочтительны у этой категории пациентов [9].

Цель настоящего исследования заключалась в уточнении распространенности факторов риска ССЗ и ХБП у мужчин трудоспособного возраста с АГ I степени и оценке у них антигипертензивного и органопротективных эффектов блокатора рецепторов ангиотензина II (валсартана) в дозе 40–80 мг.

Материалы и методы исследования

Обследован 41 пациент (мужчины трудоспособного возраста) от 29 до 56 лет (средний возраст 43,2 ± 7,7 года) с впервые выявленной первичной нелеченной АГ I степени. В исследование не включались лица c АГ I степени очень высокого риска, АГ II–III степеней и АГ, ассоциированной с клиническими состояниями (сахарный диабет 1-го и 2-го типов, острое нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность); первичными заболеваниями почек; симптоматическими АГ.

Всем участникам проводилось суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ) с расчетом индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Лабораторные исследования включали в себя: определение общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), креатинина сыворотки крови, мочевой кислоты, уровня инсулина крови с расчетом индекса инсулинорезистентности HOMA (Homeostatic Model Assessment), концентрации С-реактивного белка (СРБ) крови. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формуле Кокрофта–Голта с приведением на стандартную поверхность тела по формуле Дюбуа (2002), оценивалась мочевая экскреция альбумина (МЭА) и суточная экскреция мочевой кислоты. Стадию ХБП определяли согласно рекомендациям K/DOQI (2006).

Всем пациентам в качестве антигипертензивной терапии назначался блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) — валсартан, в стартовой дозе 40 мг в сутки. Перед началом терапии БРА проводилась оценка всех клинических и лабораторных показателей. Затем через 1, 3, 6 и 9 месяцев от начала терапии во время промежуточных осмотров оценивалась эффективность и безопасность применения валсартана с увеличением, при необходимости, дозы препарата в два раза (до 80 мг в сутки) для достижения целевого уровня АД менее 140/90 мм рт. ст.

Таким образом, через 1 месяц от начала терапии доза валсартана была увеличена 13 пациентам, через 3 месяца — еще 2 пациентам. В зависимости от дозы валсартана все пациенты были разделены на две группы: 1-я группа (26 человек) получала валсартан в дозе 40 мг в сутки, 2-я группа (15 человек) — 80 мг в сутки. Через 12 месяцев от начала терапии проводилось полное клинико-лабораторное обследование всем испытуемым, антигипертензивный эффект оценивался по показателям СМАД.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе исследования выявлены следующие модифицируемые факторы риска ССЗ и ХБП: у 39% пациентов — табакокурение, у половины пациентов — повышенное потребление соли, у половины — гиподинамия (аэробные физические нагрузки менее 3 часов в неделю). За время наблюдения образ жизни тестируемых не изменился, следовательно, значимо не влиял на результаты терапии.

Абдоминальное ожирение (окружность талии (ОТ) более 94 см) выявлено у 95% исследуемых, из них у 63,4% — ОТ более 102 см. По индексу массы тела (ИМТ) преобладало ожирение II степени (36,5%), I степени — 24,4%, III степени — 9,7%. У большинства отмечались нарушения липидного профиля: превышение ОХС более 5,6 ммоль/л — у 23 пациентов (56%), ТГ более 1,7 ммоль/л — у 33 (80%), ХС ОНП более 1,00 ммоль/л — у 20 (48,7%). Повышенный индекс инсулинорезистентности НОМА-IR (более 2,7) выявлен у 21 обследуемого (51,3%), что закономерно, учитывая значительную долю пациентов с ожирением.

Низкий сердечно-сосудистый риск, рассчитанный по системе SCORE, констатирован у 9 человек (21,9%), умеренный — у 20 человек (48,8%), высокий — у 12 человек (29,3%).

По данным СМАД повышение АД имело преимущественно систолический характер (среднесуточное САД 143,0 ± 7,3 мм рт. ст, среднесуточное диастолическое АД (ДАД) 86,5 ± 6,0 мм рт. ст.), что, по-видимому, объясняется молодым и средним возрастом пациентов, а также большой долей курящих, склонных к гиперсимпатикотонии. В динамике суточных колебаний АД обращала на себя внимание высокая частота пациентов со степенью ночного снижения АД «non-dipper», зарегистрированной у 46% обследуемых мужчин. ИММЛЖ (103,3 ± 13,2 г/м²) при АГ I степени оказалась выше в сравнении с нормотензивными пациентами (89,3 ± 3 г/м

²) и при высоконормальной гипертензии 102,2 ± 9,2 г/м²) [10]. Увеличение ИММЛЖ отражает процессы ремоделирования миокарда на фоне возросшей нагрузки на сердце из-за повышенного АД и объясняет развитие диастолической дисфункции миокарда, которая выявлялась у 21 нашего пациента (51%).

Поражение почек, развивающееся на фоне АГ, может длительно протекать латентно при нормальной или незначительно сниженной СКФ [11, 12]. На этих стадиях основной трудностью является выявление самой ХБП. Одним из основных маркеров раннего поражения почек при АГ является повышение мочевой экскреции альбумина (МЭА), также рассматриваемой в качестве маркера системной эндотелиальной дисфункции [13, 14]. Среди наших пациентов МЭА была повышена у 27 человек, в целом ее уровень составил 22,4 ± 18,0 мг/сутки (при оптимальном уровне до 10 мг/сутки). Прямая зависимость повышения МЭА от уровня АД демонстрировалась во многих исследованиях, в том числе в нашем предшествующем исследовании констатировано повышение МЭА до 20,3 ± 3,8 мг/сут при высоконормальном АД, тогда как у пациентов с нормальным АД она определялась на уровне 5,4 ± 1,9 мг/сутки [10].

На основании показателей СКФ и МЭА у 16 исследуемых (48,8%) была выявлена ХБП: 1-я стадия ХБП — у 7 человек (17%), 2-я стадия ХБП — у 9 (21,9%).

При проведении ассоциации различных факторов риска (ранговая корреляция по Спирмену) выявлены положительные корреляции (р < 0,05) между ОТ и индексом НОМА (r = 0,48), гиперурикозурией (r = 0,47) и МЭА (r = 0,35); между СКФ и возрастом (r = 0,47); между МЭА и ИМТ (r = 0,35), СРБ (r = 0,20) и среднесуточным САД (r = 0,30); между СРБ и ТГ (r = 0,31), ХС ОНП (r = 0,33); между ОТ и средненочным ДАД (r = 0,37); обратная корреляционная связь слабой силы между СКФ и гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) (r = –0,26), диастолической дисфункцией ЛЖ (r = –0,25).

Таким образом, у большинства исследуемых мужчин трудоспособного возраста с АГ I степени выявлялись метаболические нарушения (ожирение, нарушение липидного обмена, повышение индекса инсулинорезистентности, гиперурикемия), гипертрофия миокарда и диастолическая дисфункция, ХБП (1-й и 2-й стадии), патогенетически связанные между собой и повышенным АД.

В ходе лечения отмечалась хорошая переносимость БРА (валсартана), не было выявлено побочных эффектов или осложнений терапии (лекарственной непереносимости, гипотензии, повышения калия и креатинина сыворотки крови).

В 1-й группе пациентов среднесуточное САД до начала терапии валсартаном составило 139,8 ± 5,1 мм рт. ст., тогда как во 2-й группе — 148,5 ± 7,5 мм рт. ст. (табл. 1). Через один год терапии валсартаном в 1-й группе пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг в сутки, среднесуточное САД снизилось на 7,9 мм рт. ст. (5,7%, р < 0,001), а среднесуточное ДАД на 6,9 мм рт. ст. (8%, р < 0,001). Во 2-й группе пациентов, получавших валсартан в дозе 80 мг в сутки, среднесуточное САД снизилось на 18,2 мм рт. ст. (12,3%, р < 0,001), а среднесуточное ДАД — на 9,1 мм рт. ст. (10,2%, р < 0,001). В 1-й группе целевых значений САД удалось достичь у 21 пациента (80,7%), ДАД — у 20 (76,9%); во 2-й группе целевые значения САД получены у 12 больных (80%), ДАД — у 13 (86,6%). В ходе лечения выявлено достоверное снижение «нагрузки давлением» в обеих группах. В 1-й группе дневное САД снизилось на 23,5% (р = 0,001), дневное ДАД на 18,1% (р = 0,003), ночное САД на 34,3% (р = 0,001); во 2-й группе дневное САД снизилось на 28,6% (р < 0,001), дневное ДАД на 24% (р = 0,005), ночное САД на 25% (р = 0,006), ночное ДАД на 17,5% (р = 0,018). Количество пациентов с суточным ритмом «dipper» в 1-й группе увеличилось на 2 человека (15,3%), соответственно, количество пациентов с ритмом «non-dipper» уменьшилось на 2 (15,3%). Во 2-й группе количество пациентов с ритмом «dipper» увеличилось на 3 человека (42%), а с ритмом «non-dipper» снизилось на 1 (16%).

ИММЛЖ на фоне лечения валсартаном у пациентов 1-й группы снизился на 3 г/м² (р = 0,01) и составил 102,2 ± 11,6 г/м², во 2-й группе — на 5,3 г/м² (р = 0,001) и составил 102,9 ± 9,1 г/м². Показатели ИММЛЖ практически сравнялись в обеих группах на фоне терапии валсартаном, при том что до лечения в 1-й группе определялся ИММЛЖ 105,2 ± 12,7 г/м², а во 2-й — 107,7 ± 4,2 г/м² (р = 0,09). Вероятно, эти различия обуславливались более высоким значением ИМТ (32,1 ± 3,8 кг/м во 2-й группе, против 29,2 ± 3,7 кг/м² в 1-й группе, р = 0,02) и более высокими цифрами АД, которые были нивелированы в ходе терапии. В 1-й группе на фоне терапии валсартаном число пациентов с диастолической дисфункцией миокарда снизилось на 15,4%, во 2-й — на 26,7% (р < 0,05), что коррелировало со снижением среднесуточного САД (на 7,9 и 18,2 мм рт. ст. соответственно). Эти данные соответствуют результатам исследования VALIDD, которое продемонстрировало, что наиболее значимое улучшение диастолической функции миокарда наблюдается при снижении САД более чем на 10 мм рт. ст. [15].

Таким образом, лечение БРА в течение одного года привело к достоверной и значимой нормализации АД у абсолютного большинства пациентов с АГ I степени, нормализации суточного ритма АД и снижению нагрузки на сердечную мышцу, что отразилось в нормализации состояния и функции миокарда.

Положительная динамика наблюдалась и в показателях МЭА. Так, среднее значение МЭА снизилось на 4,2 мг/сут (р = 0,017) в 1-й группе и на 7 мг/сут (р = 0,028) во 2-й группе. На фоне лечения число пациентов с МЭА более 30 мг/сутки снизилось в 2 раза (табл. 2). Отмечалось снижение СРБ (6,3 ± 3,5 г/л до лечения и 3,8 ± 1,8 г/л после, р = 0,034) во 2-й группе и тенденция к снижению СРБ в 1-й группе (5,7 ± 3,7 г/л и 4,3 ± 2,2 г/л, р = 0,08).

На фоне терапии БРА выявлялась тенденция к нормализации СКФ. Так, у пациентов с гипофильтрацией отмечено среднее повышение СКФ с 68,4 ± 5,8 до 71,3 ± 7,1 мл/мин/1,73 м² (р = 0,21), у пациентов с гиперфильтрацией — снижение средних значений СКФ со 130,2 ± 5,2 до 113,3 ± 14,8 мл/мин/1,73 м

² (р = 0,14). Количество пациентов с гиперфильтрацией уменьшилось на 1, а с гипофильтрацией — на 2 человека, таким образом, СКФ нормализовалась у 12% из числа 25 пациентов с изначальными нарушениями.

Нами констатировано снижение индекса инсулинорезистентности при приеме валсартана: в 1-й группе НОМА-IR снизился с 3,4 ± 1,9 до 2,9 ± 1,2 (р = 0,02), во 2-й группе — с 3,7 ± 2,1 до 3,3 ± 1,5 (р = 0,08). Этот факт подтверждает влияние валсартана на PPAR-гамма (пероксимальные) рецепторы, участвующие в регуляции метаболизма глюкозы посредством улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину, особенно у лиц с первичной АГ [16]. В обеих группах выявлена тенденция к улучшению липидного профиля, причем более отчетливая во 2-й группе: уровень ТГ снизился на 0,4 ммоль/л (р = 0,06), ХС НП на 0,3 ммоль/л (р = 0,12). Однако в целом изменения НОМА-IR и показателей липидного обмена нельзя назвать значительными, что, вероятно, связано с сохранением пациентами прежнего образа жизни и довольно высокой распространенностью ожирения в группах.

Выводы

1. Артериальная гипертензия I степени у мужчин трудоспособного возраста ассоциирована с высоким риском формирования ХБП, метаболическими нарушениями, гипертрофией и дисфункцией миокарда.
2. Пациентам с артериальной гипертензией I степени показана терапия низкими дозами блокатора рецепторов ангиотензина II (валсартана) — в дозе 40 мг в сутки с возможным повышением до 80 мг в сутки до достижения нормотензии (менее 140/90 мм рт. ст.).
3. Применение блокатора рецепторов ангиотензина II в течение года позволяет у абсолютного большинства больных артериальной гипертензией I степени добиться нормализации артериального давления, снижения «нагрузки давлением», нормализации суточного профиля артериального давления, улучшения состояния и функционирования сердечной мышцы.
4. На фоне приема блокатора рецепторов ангиотензина II у значительной части больных артериальной гипертензией I степени отмечается улучшение показателей скорости гломерулярной фильтрации и снижение проявлений эндотелиальной дисфункции, включая мочевую экскрецию альбумина.
5. Применение блокатора рецепторов ангиотензина II (валсартана) оказывает положительный эффект по снижению инсулинорезистентности и нормализации липидного обмена, что позволяет рекомендовать его для комплексной терапии больных артериальной гипертензией I степени с метаболическим синдромом.

Литература

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz R., Redon J., Zanchetti A., Bohm M. et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESN) and the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESN/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2013. Vol. 31, № 7. Р. 1281–1357.
2. Sipahi I., Swamiinathan A., Natesan V., Debanne S. M. et al. Effect of antihypertensive therapy on incident stroke in cohorts with prehypertensive blood pressure levels: a meta-analysis of randomized controlled trials // Stroke. 2012. Vol. 43, № 2. Р. 432–440.
3. Sarafidis P. A., Li S., Chen S. C. Hypertension awareness, treatment, and control in chronic kidney diseseas // Am. J. Med. 2008; 121: 332–340.
4. Mangia G., Fagard R., Narkiewicz R., Redon J., Zanchetti A., Bohm M. et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ECN) and the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESN/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2013. Vol. 31, № 7. P. 1281–1357.
5. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial // Lancet. 2004. Vol. 363. P. 2022–2031.
6. Pepine C. J., Handberg E. M., Cooper-DeHoff R. M. et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. 2003; 290: 2805–2816.
7. Dahlof B., Sever P. S., Poulter N. R., Wedel H. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 895–906.
8. The ACCORD Study Group: effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus // N Engl J Med. 2010; 17: 1575–1585.
9. Конради А. О. Молодой и пожилой пациент с артериальной гипертензией: особенности лечения // Артериальная гипертензия. 2014. 20 (5): 406–414.
10. Бурмагина А. Г., Николаев А. Ю. Ассоциация предгипертензии с факторами риска хронической болезни почек, гипертонической болезни, атеросклероза // Клиническая нефрология. 2012. 5–6: 15–18.
11. Pontremoli R., Nicolella C., Viazzi F. et al. Microalbyminuria is an early marker of target organ damage in essential hypertension // Am. J. Hypertens. 1998; 11 (4): 430–438.
12. Шарипова Г. Х., Чазова И. Е. Особенности поражения почек при артериальной гипертонии с наличием и отсутствием метаболического синдрома // Российский кардиологический журнал. 2008; 6: 1–10.
13. Bakris G. L. Microalbyminuria: what is? // Clin Hypertens. 2001; 3: 99–102.
14. Шишкин А. Н., Лындина М. Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия //Артериальная гипертензия. 2008; 4: 315–319.
15. Solomon S. D., Janardhanan R., Verma A. et al. For the Valsartan In Diastolic Dysfunction (VALIDD) Investigators. Effect of angiotensin receptor blockade and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction: a randomized trial // Lancet. June 23, 2007; 369: 2079–2087.
16. The NAVIGATOR study Group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events // N. Eng. J. Med. 2010. Vol. 362, № 16. P. 1440–1490.

---

А. Г. Бурмагина
А. Ю. Николаев, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Малкоч¹, кандидат медицинских наук

ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: malkoch@mail.ru