Риск и польза при использовании ацетилсалициловой кислоты в первичной профилактике: куда качнутся весы?

Лидирующие причины смерти во всем мире — сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и опухоли. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2008 г. практически две трети смертей (36 из 57 млн) были обусловлены неинфекционными заболеваниями. 47% из них (17 млн) явились следствием ССЗ [1].

В лечении и профилактике ССЗ низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) с успехом применяются уже много лет. При этом клинические преимущества АСК во вторичной профилактике хорошо обоснованы и не вызывают сомнений. Дискуссия относительно роли АСК в первичной профилактике ведется с момента публикации в 1988 г. данных первого клинического исследования, посвященного этому вопросу, по сей день [2, 3]. Текущие руководства по профилактическому применению АСК неодинаковы в разных странах, рекомендации нередко противоречивы, поскольку основаны на различных подходах к интерпретации данных клинических исследований АСК в первичной профилактике (

табл.). Эксперты сходятся в том, что рутинное применение АСК у всех взрослых для профилактики ССЗ не оправдано [4]. Рекомендации по использованию АСК в популяциях высокого риска серьезно отличаются в зависимости от того, как трактуется понятие «высокий риск». Это приводит к неодинаковой оценке экспертами соотношения риска и пользы назначения АСК для первичной профилактики ССЗ.

Поскольку однозначно судить об эффективности и безопасности АСК в первичной профилактике на основании данных какого-либо одного исследования не представляется возможным, экспертам приходится прибегать к мета­анализам или систематизировать имеющиеся разрозненные данные отдельных работ. Наиболее заметными публикациями в этом отношении за последнее время стали два систематических обзора — британский и американский [13, 14].

В более ранний обзор Sutcliffe и соавт. из общедоступных баз данных было отобрано 2572 публикации, касающиеся роли АСК в первичной профилактике и изданные в 2008–2012 гг. Из них, в свою очередь выбрали 27 работ, удовлетворявших самым строгим критериям, позволявшим провести метаанализ. Было показано, что использование АСК приводит к относительному снижению риска смерти на 6%, риска больших сердечно-сосудистых событий на 10%, риска ишемической болезни сердца (ИБС) на 15%.

Более понятными эти данные становятся при выражении в абсолютных цифрах. Расчеты показывают, что АСК позволяет избежать 33–46 смертей, 60–84 больших сердечно-сосудистых события, 47–64 случая ИБС на 100 000 пациенто-лет.

Однако такое благоприятное действие АСК сопровождается и заметным ростом побочных действий (отношение шансов для желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) 1,37, для больших кровотечений 1,54–1,62 и для геморрагического инсульта 1,32–1,38). Другими словами, на 100 000 пациенто-лет при использовании АСК развивается 99–178 кровотечений, 46–49 больших кровотечений, 68–117 ЖКК и 8–10 геморрагических инсультов. Эти расчеты оказываются довольно воспроизводимыми в исследованиях последних десятилетий.

Авторы приходят к заключению, что риск и польза при использовании АСК для первичной профилактики ССЗ практически сопоставимы [13].

В более свежем обзоре, включившем 22 работы, опубликованные в период 2008–2013 гг., Brotons и соавт. приходят к схожим, но несколько более оптимистичным выводам. Подчеркиваются имеющиеся преимущества АСК в отношении первичной профилактики ССЗ у пациентов соответствующих групп риска. Отмечено также отсутствие данных приемлемого качества о приверженности к приему АСК в обобщаемых исследованиях, что позволяет поставить вопрос о возможном увеличении профилактической эффективности препарата при жестком следовании предписанному режиму его приема [14].

Таким образом, абсолютные значения риска и пользы при использовании АСК в первичной профилактике, независимо от применяемого способа оценки, невелики (десятки событий на 100 000 пациенто-лет наблюдения), а их соотношение относительно сбалансировано. Равновесие может быть нарушено при переходе от метаанализов к более доказательным данным проспективных исследований, непосредственно посвященных этому вопросу.

В ближайшем будущем (до 2019 г.) ожидается завершение нескольких больших рандомизированных контролируемых исследований, которые могут прояснить сложившуюся ситуацию: ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events), ASCEND (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes), ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly), ACCEPT-D (Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes), CARING (Chronotherapy with Low-dose Aspirin for Primary Prevention) [14].

В частности, эти исследования помогут уточнить влияние различных режимов дозирования АСК на сердечно-сосудистый прогноз и более глубоко изучить возможности первичной профилактики с помощью АСК в специфических подгруппах пациентов высокого риска, традиционно выделяемых с помощью различных инструментов оценки риска. Кроме того, полученная информация может быть в дальнейшем использована для новых метаанализов с большей статистической мощностью.

По всей видимости, только после получения этих данных возможно формирование более однозначного и единого мнения экспертов во всем мире с последующим изменением клинических рекомендаций. До тех пор каждому практическому врачу придется решать вопрос о назначении АСК для первичной профилактики ССЗ индивидуально для каждого больного, основываясь на его персональных факторах риска.

В такой ситуации большое значение имеет безопасность лечения, поскольку нередко оно должно быть назначено практически бессимптомному пациенту на неопределенно долгий срок. Хорошая безопасность профилактического препарата, с одной стороны, способна благоприятно изменить соотношение риска и пользы, а с другой — обеспечить хорошую приверженность лечению, что особенно важно, учитывая продолжительность терапии. Еще один важный, в случае первичной профилактики нередко выходящий на первый план аспект хорошего комплаенса пациентов — приемлемая стоимость лечения [15].

Основными стратегиями повышения безопасности при длительном лечении препаратами АСК стали снижение ежедневной дозы до минимально эффективной (75–150 мг/сут), создание лекарств в кишечнорастворимой оболочке и т. н. «буферных» форм АСК, являющихся ее фиксированной комбинацией с антацидом или антисекреторным препаратом. При этом последние два направления не привели к существенному снижению частоты геморрагических осложнений. Однако в абсолютном выражении эти драматичные побочные действия относительно редки, гораздо более часто пациенты страдают от поражения желудочно-кишечного тракта, вызванного АСК. И кишечнорастворимые, и буферные ее формы успешно снижают частоту этих неблагоприятных эффектов, хотя некоторые авторы отмечают преимущество последних [16, 17].

При этом отмечено, что фармакокинетические особенности АСК в кишечнорастворимой оболочке могут снижать ее биодоступность по сравнению с желудочнорастворимыми формами АСК [17, 18].

В нашей стране хорошо известен Кардиомагнил — препарат, содержащий 75 или 150 мг АСК в сочетании с невсасывающимся антацидом — гидроокисью магния. Сочетание рекомендованных экспертами дозировок АСК с антацидом обусловили широкую популярность препарата у врачей и пациентов.

Немаловажным аспектом повышения безопасности терапии АСК и улучшения ее переносимости становится свое­временное выявление и рациональная терапия поражений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Поэтому при решении вопроса о необходимости назначения АСК с целью первичной профилактики особенно важно правильно собрать анамнез пациента, провести физикальное обследование, что позволит в ряде случаев обоснованно назначить эндоскопическое исследование. Адекватного лечения требует не только язвенная болезнь, но и атрофический гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс и, нередко, функциональная диспепсия. Современные схемы лечения этих состояний обязательно включают антибактериальную терапию с целью эрадикации H. pylori [19].

Для более выраженного положительного влияния на прогноз, назначение АСК для первичной профилактики ССЗ, безусловно, должно сопровождаться другими, в т. ч. немедикаментозными, мероприятиями: оптимизацией липидного профиля, отказом от курения, снижением потребления соли и животных жиров, достижением контроля над артериальной гипертензией. Последний пункт становится абсолютно необходимым, поскольку нормализация артериального давления способна привести к снижению вероятности развития инсульта, в т. ч. геморрагического — редкого, но наиболее драматичного побочного действия любой антитромботической терапии.

Резюмируя, можно сказать, что даже при самом консервативном подходе вопрос о назначении АСК с целью первичной профилактики ССЗ должен решаться положительно у довольно большого количества пациентов. Отсутствие у них симптоматики заболевания выводит вопросы безопасности терапии на первый план и обуславливает плохую приверженность к лечению. Одним из способов достижения компромисса между эффективностью и хорошей переносимостью лечения является применение Кардиомагнила, сочетающего рекомендованные дозы АСК и невсасывающийся антацид.

Литература

1. World Health Organization. NCD mortality and morbidity. http://www.who.int/gho/ncd/mortality_morbidity/en. Accessed 12 Mar 2014.
2. Остроумова О. Д., Фомина В. М., Шорикова Е. Г. Ацетилсалициловая кислота в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений: все ли вопросы решены? // Атмосфера. Новости кардиологии. 2012, № 3.
3. Самородская И. В. Актуальные вопросы применения ацетилсалициловой кислоты с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых событий // Лечащий Врач. 2014, № 10.
4. Мелехов А. В., Рязанцева Е. Е. Ацетилсалициловая кислота для первичной профилактики у пациентов с артериальной гипертензией // Лечащий Врач. 2014, № 2.
5. Goldstein L. B., Bushnell C. C. D., Adams R. J., Appel L. J., Braun L. T., Chaturvedi S. et al. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke, 2011; 42: 517–584. http://dx.doi.org/10.1161/STR.0b013e3181fcb238.
6. Vandvik P. O., Lincoff A. M., Gore J. M. et al. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2012; 141: e637S–68S.
7. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U. S. Preventive Services Task Force recommendation statement // Ann Intern Med. 2009; 150: 396–404.
8. Ringleb P. A., Bousser M. G., Ford G., Bath P., Brainin M., Caso V. et al. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee // Cerebrovasc Dis. 2008; 25: 457–507.
9. Perk J., De Backer G., Gohlke H. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version, 2012), et al. The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) // Eur Heart J. 2012; 2012 (33): 1635–701.
10. JBS 2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice // Heart. 2005; 91 (Suppl. 5): v1–52.
11. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Type 2 diabetes. The management of type 2 diabetes. NICE clinical guideline 66, 2008. Accessed on 1 October 2012.
12. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2013 // Diabetes Care. 2013; 36 (Suppl 1): S11–66.
13. Sutcliffe P., Connock M., Gurung T., Freeman K., Johnson S., Kandala N.-B., Grove A., Gurung B., Morrow S., Clarke A. Aspirin for prophylactic use in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: a systematic review and overview of reviews // Health Technology Assessment. 2013, vol. 17, is. 43.
14. Brotons C., Benamouzig R., Filipiak K. J., Limmroth V., Borghi C. A Systematic Review of Aspirin in Primary Prevention: Is It Time for a New Approach? // Am J Cardiovasc Drugs. 2015, 15: 113–133.
15. Емелина Е. И. Кардиомагнил: улучшение приверженности к лечению за счет снижения частоты побочных эффектов // Атмосфера. Новости кардиологии. 2011, № 1.
16. Hirata Y., Kataoka H., Shimura T., Mizushima T., Mizoshita T., Tanida S. et al. Incidence of gastrointestinal bleeding in patients with cardiovascular disease: buffered aspirin versus entericcoated aspirin // Scand J Gastroenterol. 2011; 46: 803–809. http://dx.doi.org/10.3109/00365521.2011.568522
17. Баркаган З. С., Котовщикова Е. Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты // Клиническая фармакология и терапия. 2004, 13 (3), 1–3.
18. Grosser T., Fries S., Lawson J. et al. Drug Resistance and Pseudoresistance: An Unintended Consequence of Enteric Coating Aspirin // Circulation. Published online before print. 2012, December 4, doi: 10.1161.
19. Цуканов В. В., Амельчугова О. С., Щербаков П. Л. Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori // Лечащий Врач. 2010, № 2.

---

А. В. Мелехов, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО РНИМУ им. И. Н. Пирогова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: avmelekhov@gmail.com

---