Варианты возникновения желтухи и холестаза у беременных в современном акушерстве и пути их решения

11-09-2015
Желтухи во время беременности могут быть обусловлены заболеваниями, различными по этиологии, по степени тяжести и прогнозу для матери и плода. Дифференциальный диагноз желтухи у беременных чрезвычайно важен. Рассмотрены возможности применения урсодезоксих

Под желтухой понимают желтое окрашивание кожи, склер и слизистых оболочек в результате пропитывания тканей желчным пигментом — билирубином. Желтуха у беременных встречается с частотой 1 на 1500 родов и является симптомом различных по этиологии и патогенезу заболеваний. У беременных желтухи наиболее часто обусловлены патологией печени (так называемые печеночные желтухи), реже наблюдаются подпеченочные (обтурационные) и надпеченочные (гемолитические анемии) желтухи. Желтухи у беременных принято разделять на две большие группы: желтухи, обусловленные патологией беременности, и желтухи, связанные с сопутствующими заболеваниями, как остро возникшими на протяжении беременности, так и предшествовавшими ей.

Реклама

К первой группе относятся желтухи у беременных, обусловленные патологией беременности: внутрипеченочный холестаз беременных, острая жировая дистрофия печени беременных, желтуха на фоне преэклампсии, желтуха при чрезмерной рвоте беременных.

Желтухи, обусловленные различными сопутствующими заболеваниями, встречающимися на протяжении беременности, возникающие во время беременности: острые гепатиты вирусные (обусловленные вирусами гепатита А, В, С, D, Е, вирусами желтой лихорадки, Эпштейна–Барр, простого герпеса I и II типа, цитомегаловирусом), лекарственные, токсические (алкоголь), обструкция общего желчного протока (механическая желтуха), некоторые бактериальные, паразитарные инфекции, сепсис, а также заболевания, предшествующие беременности: хронические заболевания печени различной этиологии, гемолитические анемии, семейные негемолитические гипербилирубинемии и некоторые другие.

Внутрипеченочный холестаз беременных

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) (ранее применявшиеся термины — «холестатический гепатоз беременных», «доброкачественный рецидивирующий холестаз беременных», «идиопатическая желтуха беременных», «зуд беременных») — вторая по частоте (после острого вирусного гепатита) причина возникновения желтухи у беременных, обусловливающая до 20–25% ее случаев. Этиология ВХБ неизвестна; предполагается, что в основе заболевания лежит генетическая предрасположенность к необычной холестатической реакции на продуцируемые во время беременности эстрогены. ВХБ характеризуется: началом, как правило, в III триместре (реже — во II триместре); нарастанием клинических проявлений к родам и исчезновением их сразу после родов; рецидивирующим характером (не всегда) при повторных беременностях; нередко наличием кожного зуда во время беременностей у матери, сестер. Основное клиническое проявление ВХБ — кожный зуд, опережающий появление желтухи (желтуха может не развиться). Желтуха, как правило, не интенсивная, сопровождается потемнением мочи, осветлением кала. Общее состояние больных не страдает. Характерно не более чем 5-кратное повышение уровня билирубина сыворотки крови, повышение уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) в 7–10 раз, γ-глютамилтрансферазы (γ-ГТ), желчных кислот; лишь небольшое повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ). Гистологические изменения в печени представляют собой простой холестаз. Прогноз состояния благоприятный, однако увеличивается частота преждевременных родов, в связи с нарушением всасывания витамина К возможна гипопротромбинемия и увеличение риска послеродовых кровотечений.

Реклама

Диагностика ВХБ, как правило, не вызывает больших затруднений, особенно при наличии анамнестических данных о рецидивирующем характере холестаза или наследственной предрасположенности. Круг состояний, с которыми должен проводиться дифференциальный диагноз, ограничен заболеваниями, характеризующимися синдромом холестаза: обтурационной желтухой, холестатической формой острого вирусного гепатита, лекарственным гепатитом, некоторыми формами хронических заболеваний печени. Обтурационная желтуха исключается на основании клинической картины (отсутствие при ВХБ болевого абдоминального синдрома) и результатов ультразвукового исследования желчевыводящих путей. Острый вирусный гепатит помогают исключить незначительное при ВХБ изменение показателей цитолиза (АСТ/АЛТ), отсутствие сывороточных вирусных маркеров. Наибольшие трудности представляет дифференциальный диагноз ВХБ с дебютом во время беременности до того латентно протекавшего хронического заболевания печени (ХЗП) (первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, хронического гепатита с синдромом холестаза). Нередко диагноз ХЗП может быть установлен лишь после разрешения беременности на основании нехарактерного для ВХБ сохранения клинических и лабораторных признаков холестаза и на основании морфологического исследования печени. Проведение биопсии печени во время беременности в таких случаях, как правило, не требуется, так как не влияет на тактику ведения беременной (и при ВХБ, и при хроническом заболевании печени прерывание беременности в III ее триместре не показано, уменьшение проявлений холестаза может быть достигнуто назначением холестирамина).

Реклама

Следует подчеркнуть, что при холестатических формах поражения печени, а также хроническом гепатите различной этиологии (аутоиммунном, вирусном или лекарственном), сопровождающемся синдромом холестаза, нарастание проявлений холестаза, обусловленное влиянием эстрогенов, наблюдается во II–III триместрах. Нарастание признаков холестаза у беременных приводит к увеличению риска недонашивания плода, мертворождений.

Внутрипеченочный холестаз беременных характеризуется развитием клинических и лабораторных (с высоким уровнем желчных кислот в сыворотке крови) признаков холестаза, развивающихся, как правило, в III триместре беременности и полностью исчезающих после родов. Известно, что некоторые применявшиеся ранее при этом состоянии симптоматические средства (в том числе холестирамин) облегчали кожный зуд у матери, но никак не влияли на прогноз для плода, то есть не снижали риск преждевременных родов и мертворождений.

В качестве основного патогенетического средства при внутрипеченочном холестазе применяется урсодезоксихолевая кислота.

Урсодезоксихолевая кислота — это естественная нетоксичная гидрофильная желчная кислота, являющаяся составной частью пула желчных кислот человека. Механизмы действия урсодезоксихолевой кислоты многообразны и до конца не изучены. Основными являются цитопротективный и холеретический эффекты, обусловленные изменением пула желчных кислот с вытеснением урсодезоксихолевой кислотой токсичных первичных желчных кислот (таких как хенодезоксихолевая, дезоксихолевая, литохолевая), всасывание которых в кишечнике тормозится. Кроме того, урсодезоксихолевая кислота обладает иммуномодулирующим действием. Показано, что ее применение приводит к снижению экспрессии антигенов системы гистосовместимости I и II классов на гепатоцитах, клетках билиарного эпителия, к снижению продукции провоспалительных цитокинов. Урсодезоксихолевая кислота обладает также антиапоптозным и антиоксидантным эффектами. Благодаря торможению всасывания холестерина в кишечнике, подавлению его синтеза в печени и уменьшению секреции в желчь урсодезоксихолевая кислота снижает насыщенность желчи холестерином; она повышает растворимость холестерина в желчи и снижает литогенный индекс желчи.

Реклама

В последнее десятилетие проведен целый ряд исследований (в том числе контролированных, включивших десятки беременных женщин) клинического и биохимического эффекта урсодезоксихолевой кислоты при этом состоянии. При биохимических исследованиях показано, что общий уровень желчных кислот и, в первую очередь, уровни токсичных конъюгированных холиевой и дезоксихолиевой кислот существенно ниже у леченных урсодезоксихолевой кислотой женщин не только в сыворотке крови, но и в пуповинной крови и амниотической жидкости, а также в молозиве по сравнению с соответствующими уровнями у нелеченных женщин с холестазом беременных. Применение урсодезоксихолевой кислоты в III триместре беременности не только облегчает зуд и улучшает состояние матери, не вызывая при этом нежелательных лекарственных реакций, но и существенно улучшает прогноз для плода.

Острая жировая дистрофия печени беременных

Острая жировая дистрофия печени беременных (ОЖДПБ) — синдром Шихана (прежде применявшееся название — «острый жировой гепатоз беременных») — редкое, встречающееся с частотой 1 на 13 000 родов, осложнение беременности. Этиология неизвестна; иногда отмечается связь с применением тетрациклина. Развивается, как правило, у молодых первородящих в III триместре беременности (в сроки от 30 до 38 недель). Характерно внезапное начало с рвоты и болей в животе, затем появляется желтуха, лихорадка, наблюдается развитие фульминантной печеночной и острой почечной недостаточности, нарушений свертывания крови (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) у 75% больных), желудочно-кишечных и маточных кровотечений; состояние часто сочетается с гестозом. При лабораторных исследованиях характерны: лейкоцитоз до 20–30 тыс., значительное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, тяжелая гипогликемия, значительное снижение уровня альбумина, умеренное повышение уровней билирубина, сывороточных аминотрансфераз. Гистологически выявляется мелкокапельное ожирение гепатоцитов без значимых некрозов и воспаления, однако биопсия печени, как правило, невозможна из-за выраженных нарушений свертывания крови. Состояние характеризуется высокой смертностью для матери и плода; прогноз может быть улучшен только как можно более ранней диагностикой состояния и родоразрешением (кесарево сечение). Заболевание может прогрессировать в течение 1–2 дней после родоразрешения, затем состояние улучшается. Повторные беременности не противопоказаны, так как рецидивы ОЖДПБ не наблюдаются.

Реклама

Наиболее важен дифференциальный диагноз с фульминантной формой острого вирусного гепатита, так как тактика ведения при этих заболеваниях различна. Дифференциальный диагноз основывается на клинико-лабораторных особенностях ОЖДПБ (характерны время и симптомы начала болезни, лейкоцитоз и высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови при относительно низких уровнях билирубина и АСТ/АЛТ), отсутствии сывороточных вирусных маркеров. Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени может быть полезным, выявляя картину стеатоза уменьшенной в размерах печени. Это исследование позволяют также исключить обтурационный характер желтухи, наличие которой может подозреваться на основании выраженных болевого абдоминального и диспепсического синдромов, лейкоцитоза.

Желтуха при преэклампсии

При тяжелых гестозах наблюдается поражение печени, причина которого — микроангиопатии как часть генерализованных сосудистых нарушений. Гистологически выявляются фибриновые тромбы в синусоидах, преимущественно центродольковые некрозы и геморрагии; воспалительная реакция отсутствует.

Характерно появление признаков поражения печени на фоне развернутой клинической картины гестоза. Как правило, наблюдаются только лабораторные изменения (повышение ЩФ, АСТ/АЛТ, небольшая тромбоцитопения). В тяжелых случаях развивается умеренная желтуха (гипербилирубинемия в пределах 5–6-кратного превышения нормы за счет конъюгированного и неконъюгированного билирубина), сочетающаяся с развитием ДВС-синдрома, внутрисосудистого гемолиза, тромбоцитопатии, так называемый HELLP-синдром (по первым буквам основных проявлений — haemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count). Максимальные изменения лабораторных показателей отмечаются в первые 2 дня после родов. Клинически состояние проявляется, помимо симптомов преэклампсии и эклампсии, болевым абдоминальным синдромом (у 65–90% больных), тошнотой и рвотой (до 50%), осложнениями ДВС-синдрома и может напоминать ОЖДПБ. Состояние может иногда сочетаться с ОЖДПБ, что доказано морфологически обнаружением (помимо характерных фибриновых тромбов, некрозов и геморрагий) мелкокапельного ожирения гепатоцитов. Редким и очень тяжелым осложнением поражения печени при эклампсии является образование подкапсульной гематомы с разрывом печени, развитием внутрибрюшного кровотечения.

Реклама

Как и при ОЖДПБ, наиболее важен дифференциальный диагноз с острым вирусным гепатитом, исключить который помогает четкая связь состояния с прогрессированием гестоза, отсутствие продромального периода, как правило, менее высокий уровень повышения АСТ/АЛТ, отсутствие сывороточных маркеров вирусов. Дифференциальный диагноз тяжелого поражения печени при преэклампсии, эклампсии с ОЖДПБ может быть крайне затруднен (особенно учитывая возможность сочетания этих состояний), однако он не имеет практического значения, так как и в том, и в другом случае тактика ведения беременной одинакова и заключается в срочном родоразрешении.

Желтуха при чрезмерной рвоте беременных

Желтуха при чрезмерной рвоте беременных связана с транзиторными функциональными изменениями печени, обусловленными нарушением питания, катаболизмом белка, обезвоживанием. Механизм гипербилирубинемии не вполне ясен. Какие-либо специфические гистологические изменения в печени при рвоте беременных отсутствуют. Развитие желтухи наблюдается в I триместре беременности на фоне продолжительного периода ежедневной многократной рвоты, похудания, обезвоживания; характерно небольшое повышение уровней билирубина (как конъюгированного, так и неконъюгированного), АСТ/АЛТ, ЩФ, снижение уровня альбумина в сыворотке крови с быстрой нормализацией показателей после прекращения рвоты и восстановления питания. Состояние, как правило, имеет хороший прогноз, не требует прерывания беременности. При типичной клинической картине диагностика состояния не вызывает затруднений. Однако при выраженных отклонениях печеночных проб требуется исключение острого вирусного гепатита или обострения предшествовавшего беременности нераспознанного хронического гепатита. В сложных случаях при подозрении на сочетание рвоты беременных и обострения хронического гепатита показана пункционная биопсия печени, результат которой может повлиять на тактику ведения беременной (определение показаний к прерыванию беременности, к терапии ХЗП).

Реклама

Среди интеркуррентных заболеваний печени, встречающихся на протяжении беременности, основная роль в развитии желтухи принадлежит острому вирусному гепатиту (ОВГ), который обусловливает до 40–50% случаев желтухи у беременных. ОВГ может наблюдаться в любые сроки беременности, клиническая картина его чрезвычайно разнообразна (от безжелтушных клинически латентных форм до тяжелого фульминантного гепатита), что обусловливает трудности дифференциального диагноза и необходимость дифференцировать ОВГ со всеми этиологическими формами желтухи, встречающимися у беременных. В то же время правильная и своевременная диагностика ОВГ имеет особенно важное значение в связи с особенностями тактики ведения беременных при этом состоянии. Известно, что прерывание беременности и роды утяжеляют течение ОВГ, поэтому ведение должно быть направлено на пролонгирование беременности, предупреждение прежде­временных родов.

В диагностике ОВГ могут иметь значение эпидемиологические данные (факторы риска инфицирования), наличие четкого продромального периода, характерный для ОВГ очень высокий уровень сывороточных аминотрансфераз, выявление характерных для острой инфекции сывороточных маркеров вирусов гепатита: анти-HAV IgM при ОВГ-А; HBsAg, HBcAb суммарные и IgM, HBeAg, HBV DNA при ОВГ-В; анти-дельта IgM, HDVRNA при ОВГ-D; HCVRNA при ОВГ-С, анти-HEV при ОВГ-Е (диагностическое значение анти-HEV еще недостаточно изучено), сывороточных и тканевых маркеров других гепатотропных вирусов. Важно тщательное исключение всех других возможных причин желтухи у беременных.

Реклама

Подпеченочные желтухи у беременных

Подпеченочные желтухи у беременных наиболее часто являются следствием обтурации общего желчного протока, другие причины (опухоли, стриктуры) — крайне редки. Во время беременности желчь становится более литогенной, затрудняется опорожнение желчного пузыря; имеются наблюдения образования камней в желчном пузыре во время беременности. Несмотря на это симптомы желчнокаменной болезни относительно редки во время беременности. Холедохолитиаз составляет не более 6% среди причин желтух у беременных. Обтурационная желтуха при желчнокаменной болезни чаще развивается после приступа острой боли в верхней половине живота, часто сопровождающегося рвотой, лихорадкой; при исследовании анализа крови выявляется лейкоцитоз; стеркобилин в кале отсутствует или реакция слабоположительная (при неполной обтурации); в моче определяется билирубин (желчные пигменты); в первые же дни отмечается нарастающий биохимический синдром холестаза, цитолитический синдром (повышение АСТ/АЛТ) может быть резко выраженным. Развитие холестатической желтухи во время беременности (даже в отсутствие типичной клиники желчной колики) всегда требует исключения механической природы холестаза с помощью немедленного применения ультразвукового исследования (УЗИ).

Ферментопатические гипербилирубинемии редко являются проблемой во время беременности. При наиболее частой форме ферментопатических гипербилирубинемий — болезни Жильбера, характеризующейся повышением уровня неконъюгированного билирубина, во время беременности наблюдается снижение уровня билирубинемии. Это объясняют индукцией печеночной глюкоронилгрансферазы эстрогенами. В редких случаях, когда неконъюгированная гипербилирубинемия впервые выявляется во время беременности, дифференциальный диагноз должен проводиться с неактивным хроническим гепатитом, стертой формой гемолитической анемии. Другие формы семейных негемолитических билирубинемий крайне редки у беременных. Из них только при синдроме Дабина–Джонсона, характеризующемся повышением уровня конъюгированного и неконъюгированного билирубина, билирубинемия увеличивается к концу беременности, а латентные формы могут впервые проявиться желтухой во время беременности. Диагноз достоверен только при подтверждении данными биопсии печени (структура долек сохранена, в гепатоцитах — отложения пигмента темно-кирпичного цвета).

Реклама

Надпеченочные желтухи

Надпеченочные желтухи (гемолитические анемии) нередко встречаются во время беременности. Дифференциальный диагноз от других форм желтухи, как правило, не сложен, основывается на наличии анемии различной степени выраженности, признаках раздражения красного ростка костного мозга с ретикулоцитозом, гипербилирубинемий за счет повышения уровня неконъюгированного билирубина (уровень конъюгированного билирубина может быть слабо повышен), темной окраски кала за счет стеркобилиногена, не измененных уровнях показателей холестаза и цитолиза. Следует иметь в виду возможность аутоиммунной гемолитической анемии на фоне аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, возможность развития гемолитических кризов при болезни Вильсона–Коновалова.

Хронические заболевания печени

Хронические заболевания печени (хронические гепатиты и циррозы печени различной этиологии — вирусные ХЗП, аутоиммунный гепатит, лекарственные и алкогольные поражения печени, первичный билиарный цирроз, поражение печени при первичном склерозирующем холангите, болезнь Вильсона–Коновалова и некоторые другие) могут длительно протекать латентно или проявляться только внепеченочными синдромами, что часто затрудняет их своевременную диагностику. Нередки наблюдения манифестации во время беременности предшествовавшего ей, но нераспознанного ХЗП.

Реклама

Для первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита характерно обострение или появление впервые клинических признаков холестаза (кожного зуда, желтухи) во время беременности, что обусловлено действием эстрогенов. Дифференциальный диагноз проводится с ВХБ, лекарственным гепатитом, холестатической формой ОВГ. В отличие от холестатической формы желтухи при некоторых ХЗП, которая не связана с риском для жизни беременной, нехолестатическая (печеночно-клеточная) желтуха при обострении ХЗП вирусной этиологии, аутоиммунном гепатите свидетельствует о тяжелом поражении паренхимы печени, является неблагоприятным прогностическим признаком (возможность развития печеночной недостаточности, комы). Дифференциальный диагноз проводится с ОВГ, ОЖДПБ, гемолитической желтухой и другими заболеваниями.

ХЗП может быть заподозрено на основании данных анамнеза, ретроспективной оценки некоторых симптомов, которые могли бытъ проявлением нераспознанного к моменту беременности заболевания печени (ОВГ, эпизоды желтухи в анамнезе, наличие суставного синдрома, рецидивов сосудистой пурпуры или других наиболее частых внепеченочных проявлений ХЗП), выявления увеличенной плотной печени, спленомегалии, свойственных циррозу печени признаков портальной гипертензии при УЗИ, эзофагогастроскопии. В сложных дифференциально-диагностических случаях, особенно когда результат исследования может повлиять на тактику ведения больной, для уточнения диагноза ХЗП показано проведение пункционной биопсии печени.

Реклама

Менее изучено применение урсодезоксихолиевой кислоты у беременных по поводу хронических заболеваний печени. Наблюдений применения препарата на протяжении первого триместра беременности пока недостаточно, чтобы делать выводы о полной его безопасности. Мы располагаем лишь единичными собственными наблюдениями применения на протяжении всей беременности у больных первичным склерозирующим холангитом без отрицательных эффектов для плода.

Следует подчеркнуть, что при холестатических формах поражения печени, а также хроническом гепатите различной этиологии (аутоиммунном, вирусном или лекарственном), сопровождающемся синдромом холестаза, нарастание проявлений холестаза, обусловленное влиянием эстрогенов, наблюдается во II–III триместрах. Нарастание признаков холестаза у беременных приводит к увеличению риска недонашивания плода, мертворождений. Данные литературы и наш собственный опыт позволяют утверждать, что при этих и некоторых других формах поражения печени, сопровождающихся нарастанием признаков холестаза во время беременности, урсодезоксихолевая кислота может успешно применяться по крайней мере во II–III триместрах.

Таким образом, желтухи во время беременности могут быть обусловлены заболеваниями, различными не только по этиологии, но и по степени тяжести и, соответственно, прогнозу для матери и плода. Дифференциальный диагноз желтухи у беременных чрезвычайно важен, так как тактика ведения и лечения, обеспечивающая успешный для матери и плода исход беременности, при различных заболеваниях, протекающих с желтухой, различна.

Реклама

Литература

  1. Кузьмин В. Н., Адамян Л. В. Варианты клинического течения, диагностика и лечебная тактика острого жирового гепатоза беременных // Акушерство и гинекология. 2009, № 1, с. 25–29.
  2. Кузьмин В. Н., Серобян А. Г. Острый жировой гепатоз беременных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008, т. 7, № 1, с. 83–87.
  3. Шерлок Ш., Дули Дж. Печень при беременности. В кн: Заболевания печени и желчных путей. М., 1999. С. 540–549.
  4. Шехтман М. М. Экстрагенитальная патология и беременность. Медицина, 1987. 295 с.
  5. Aggarwal R., Ranjan P. Preventing and treating hepatitis В infection // BMJ. 2004. Vol. 329. P. 1080–1086.
  6. Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in pregnancy // Clin Liver Dis. 2007, Nov; l l (4): p. 945–963.
  7. Riely C. A. Liver disease in pregnant patient // Am. J. Gastroenterol. 1999. Vol. 94. P. 1728–1732.
  8. Steven M. M. Pregnancy and liver disease // Gut. 1981. Vol. 22. P. 592–614.
  9. Lorente S., Montoro M. A. Cholestasis of pregnancy // Gastroenterol Hepatol. 2007, 30 (9), p. 541–548.
  10. Pusi T., Beuers U. Intrahepatic cholestasis in pregnancy // Orphanet. J. Rare. Dis. 2007, 2, p. 26.
  11. Glantz A. et al. Intrahepatic Cholestasis of pregnancy: amelioration of pruritus by UDCA is associated with decreased progesterone disulphates in urine // Hepatology. 2008, vol. 47, № 2, p. 544–551.
  12. Ropponen A. Intrahepatic Cholestasis of pregnancy. University of Helsinki, Finland, 2006, p. 58.
  13. Hay J. E. et al. Liver disease in pregnancy // Hepatology. 2008, March, p. 1067–1076.
  14. Juling L. et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy // Journal of Huazing University of Science and technology. 2006, p. 350–359.
  15. Gurung V. et al. Pilot study for a trial of ursodeoxycholic acid and/or early delivery for obstetrics cholestasis // BMC pregnancy and Childbirth. 2009, p. 1–12.

В. Н. Кузьмин, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: vnkuzmin@rambler.ru


Купить номер с этой статьей в pdf

Реклама