Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефрактерная к терапии ингибиторами протонной помпы. Клинические наблюдения

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) остается актуальной проблемой для здравоохранения в связи с высокой распространенностью заболевания, низким качеством жизни пациентов [1]. Учитывая, что в основе заболевания лежат нарушения двигательной функции нижнего пищеводного сфинктера и грудного отдела пищевода, приводящие к появлению и длительной экспозиции агрессивных субстанций из желудка и двенадцатиперстной кишки в пищеводе, лечение направлено на снижение объема и агрессивности свойств рефлюксата, в связи с чем на сегодняшний день ингибиторы протонной помпы (ИПП) остаются «золотым стандартом» терапии [2].

Однако, как показывает практика, большинству пациентов недостаточно 4-недельного курса терапии ИПП. Только 32% пациентов принимают ИПП однократно, остальные — два и более раз в день [3]. За период с 1997–2014 годы число пациентов, принимающих ИПП в двойной дозе, увеличилось на 50% [4]. При этом немалая доля больных ГЭРБ остается рефрактерной к лечению ИПП, свидетельствуя тем самым о необходимости учитывать другие (кроме воздействия кислоты желудочного сока) факторы патогенеза ГЭРБ.

Принято считать, что рефрактерной к терапии ГЭРБ является в случае не­удовлетворительного или не полного ответа на двойную дозу ИПП после 8 недель терапии [5, 6].

Основными причинами неэффективной терапии, как правило, являются: быстрый метаболизм ИПП (выраженность антисекреторного эффекта у быстрых метаболизаторов в 5 раз ниже, чем у медленных метаболизаторов) [7], низкий комплайнс (приверженность пациентов к лечению обратно коррелирует с частотой симптомов), психологическая коморбидность, наличие у пациента функциональной изжоги или гиперсенситивного пищевода, наличие слабокислого рефлюкса, дуоденоэзофагеального рефлюкса, «кислотного кармана», задержки опорожнения желудка [8–10].

Алгоритм ведения пациентов с рефрактерной ГЭРБ представлен на рис. 1.

Приводим несколько клинических наблюдений пациентов с рефрактерной ГЭРБ.

Клиническое наблюдение 1. Пациентка А., 32 лет, менеджер, при поступлении в клинику жаловалась на изжогу, горечь во рту, боли в эпигастрии, отрыжку. Жалобы беспокоили постоянно, не купировались приемом ИПП в стандартной дозе 2 раза в день. При проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) через 8 недель лечения ИПП были обнаружены единичные эрозии дистального отдела пищевода (степень тяжести эзофагита — A). Для изучения влияния ИПП на кислотообразующую функцию желудка пациентке была проведена 24-часовая рН-метрия пищевода, результаты которой оказались в пределах нормы. Число гастроэзофагеальных рефлюксов продолжительностью > 5 мин — 0. Максимальный гастро­эзофагеальный рефлюкс (время) — 1 мин 22 сек. Обобщенный показатель DeMester составил 6,91 (норма < 14,72). Показатели рН-метрии свидетельствовали об эффективности ИПП.

Как показывают клинические исследования, от 40% до 60% всех эпизодов рефлюксов не являются кислыми, среди них 30–50% — кислые рефлюксы с желчным компонентом, 10% — желчные рефлюксы [11]. Именно слабокислые и слабощелочные рефлюксы являются причиной неэффективности стандартной антисекреторной терапии. Выявить слабокислые и слабощелочные рефлюксы позволяет рН-импендансометрия [12]. В основу метода положено измерение сопротивления переменному электрическому току (импеданса), которое изменяется в случае попадания в пищевод жидких или газообразных субстанций. В комбинации с рН-метрией возможно характеризовать рефлюксы по уровню кислотности (кислый, слабокислый, слабощелочной), определять время осуществления химического и объемного клиренса и, таким образом, назначать наиболее рациональную терапию. Показаниями для проведения рН-импедансометрии являются: сохранение симптомов ГЭРБ, несмотря на прием антисекреторных препаратов; наличие симптомов ГЭРБ при гипо/анацидных состояниях (резекция желудка, атрофический гастрит); атипичные формы и внепищеводные проявления ГЭРБ: хронический кашель, бронхиальная астма, хронический фарингит, выраженная отрыжка; оценка эффективности антисекреторной терапии ГЭРБ без отмены препарата у пациентов с постоянными симптомами болезни; оценка эффективности хирургического лечения ГЭРБ. Чувствительность рН-импедансометрии в диагностике рефлюксов превышает традиционную рН-метрию на 20% [12].

Пациентке выполнена 24-часовая рН-импендансометрия, по результатам которой число слабокислых рефлюксов составило 89 (норма до 33), число слабощелочных рефлюксов — 24 (норма до 15), число газовых рефлюксов — 64 (норма до 30).

Таким образом, клиническое наблюдение демонстрирует, что причинами рефрактерной к терапии ИПП могут быть слабокислые и слабощелочные рефлюксы. При персистенции симптомов ГЭРБ и наличии эндоскопических признаков эзофагита на фоне двукратного приема стандартных доз ИПП в течение 8 недель показано проведение рН-импедансометрии пищевода. Исследование проводится на фоне продолжающегося приема ИПП.

Клиническое наблюдение 2. Пациентка В., 37 лет, экономист, предъявляет жалобы на ежедневную изжогу, тяжесть, чувство «переполнения» в эпигастрии после приема обычного объема пищи. Симптомы беспокоят пациентку около года. При ЭГДС изменений в верхних отделах пищеварительного тракта не выявлено. Выставлен диагноз: «Неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (НЭРБ). Функциональная диспепсия (постпрандиальный дистресс-синдром)». Пациентка принимает ИПП в стандартной дозе два раза в день, прокинетики. По данным рН-импендансометрии не зарегистрировано патологических рефлюксов (число слабокислых рефлюксов — 29, число слабощелочных рефлюксов — 14, число газовых рефлюксов — 14. Отсутствовала связь имеющихся жалоб с эпизодами рефлюксов (отрицательный индекс симптома). По данным рентгенологического исследования пищевода с барием не выявлено ахалазии кардии и нарушений моторики пищевода. Результаты морфологического исследования позволили исключить наличие эозинофильного эзофагита.

Имеющиеся у пациентки клинические симптомы соответствовали Римским критериям (2006) А4: функциональная изжога.

Клинические исследования показывают, что число пациентов с функциональной изжогой среди больных с НЭРБ составляет около 25%. Чаще болеют женщины. Характерен перекрест функциональной изжоги с другими функциональными заболеваниями, в частности с функциональной диспепсией, синдромом раздраженного кишечника. Для пациентов характерен преморбидный психопатологический фон. По данным импедансометрии не регистрируются патологические рефлюксы. Следует отметить, что исследование проводится без ИПП, которые отменяют за 7 дней до исследования. В отличие от гиперсенситивного пищевода не регистрируется связь жалоб с эпизодами рефлюксов (отрицательный индекс симптома). Хороший терапевтический эффект дают трициклические антидепрессанты (амитриптилин).

Таким образом, у пациентов с наличием симптомов ГЭРБ и отсутствием признаков эзофагита по данным эзофагогастродуоденоскопии необходимо исключить наличие гиперсенситивного пищевода и функциональной изжоги.

Клиническое наблюдение 3. Пациент 48 лет, начальник отдела. Предъявляет жалобы на ежедневную изжогу, боли в эпигастрии после приема пищи, усиливающиеся в горизонтальном положении. Болен около года, когда при ЭГДС выявлены единичные эрозии дистального отдела пищевода (степень тяжести эзофагита — A), признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) [15]. При рентгеноскопии пищевода с барием подтверждено наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. В течение года постоянно принимает ИПП. Последний курс лечения в течение 8 недель. Принимает ИПП в стандартной дозе два раза в день, без эффекта.

Клинические исследования показывают, что определяющим фактором кислотности рефлюксата у пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы является наличие и положение «кислотного кармана» (КК) [13]. «Кислотный карман» — область в верхней части полости желудка и/или в зоне пищеводно-желудочного перехода, образующаяся после приема пищи, отличающаяся относительно высокой кислотностью. Кислотный карман формируется примерно через 15 минут после еды и сохраняется около 2 часов [13]. Кислотный карман является резервуаром кислоты, забрасываемой в пищевод гастроэзофагеальными рефлюксами. Установлено, что 74–85% всех эпизодов пищеводных рефлюксов были кислотными при расположении «кислотного кармана» выше или на одном уровне с диафрагмой, в то время как при его положении ниже диафрагмы кислотными были лишь 7–20% рефлюксов. С эпизодами повышенной кислотности в пищеводе и повреждением пищевода коррелирует и размер ГПОД [14]. Уменьшение размера ГПОД снижает риск развития кислотного рефлюкса в 2–4 раза, что объясняет более дистальное размещение «кислотного кармана» относительно диафрагмы [16, 17]. Таким образом, положение «кислотного кармана» и размер ГПОД тесно связаны друг с другом и являются основными факторами риска развития кислотного рефлюкса и ГЭРБ.

В случае наличия ГПОД намного больше терапевтических возможностей открывает применение альгинатов в комбинации с ИПП. Поскольку в настоящее время в России единственным представителем альгинатов, в лекарственной форме, пригодной для воздействия на КК, является препарат Гевискон®, то следует подробнее рассмотреть данные о его механизме действия, эффективности и безопасности и формах его выпуска.

Альгинаты локализуются в области кислотного кармана и позволяют уменьшить кислотный рефлюкс (рис. 2, А, В, С).

Исследования последних лет демонстрируют высокую эффективность альгинатов, а у пациентов с НЭРБ — даже в виде монотерапии, сравнимую с эффективностью ИПП [18, 19].

Высокая клиническая эффективность альгинатов при наличии «кислотного кармана» обусловлена их основными фармакологическими эффектами [20]. Основной механизм действия — антирефлюксный, который заключается в формировании барьера-плота, предупреждающего заброс содержимого желудка в пищевод. При этом гидрокарбонат калия, являясь источником СО2, придает плоту «плавучесть», тогда как карбонат кальция связывает друг с другом длинные молекулы альгината для укрепления образовавшегося защитного барьера. Создавая защитный барьер на поверхности желудочного содержимого, альгинат способен значительно и длительно (до 4 ч) уменьшать количество как патологических гастроэзофагеальных рефлюксов, так и дуоденогастроэзофагеальных, создавая тем самым условия физиологического «покоя» для слизистой оболочки пищевода. Вместе с тем альгинат обусловливает также сорбционные свойства в отношении желчных кислот и лизолецитина [20]. В случае регургитации альгинат попадает в пищевод, где он уменьшает раздражение слизистой оболочки.

Большой интерес в свете обсуждаемой проблемы заслуживает препарат Гевискон® Двойное Действие, в состав которого помимо альгината входят невсасываемые компоненты — гидрокарбонат натрия и карбонат кальция. Комбинация альгината и антацида (Гевискон® Двойное Действие) сочетает физический антирефлюксный эффект альгината и нейтрализацию «кислотного кармана» антацидом. В результате Гевискон® Двойное Действие помогает не только быстро устранить изжогу (в среднем через 3,0 мин), но и проявления диспепсии (дискомфорт, тяжесть в эпигастрии) [20].

Каждая таблетка содержит 250 мг альгината натрия, 106,5 мг гидрокарбоната натрия и 187,5 мг карбоната кальция, а 10 мл суспензии — 500 мг альгината натрия, 213 мг гидрокарбоната натрия и 325 мг карбоната кальция. Важной характеристикой антацидного препарата, которая позволяет оценить его эффективность, является кислотонейтрализующая активность, количество соляной кислоты, которую способна связать определенная доза препарата in vitro. Доза суспензии препарата Гевискон® 20 мл обладает высокой нейтрализующей емкостью — 18,1 мэкв.

Немаловажно, что одним из свойств альгинатов является отсутствие системных и резорбтивных эффектов, поскольку они не перевариваются и не всасываются из пищеварительного тракта в кровоток, выделяясь в неизменном виде. Данное свойство обеспечивает высокую степень безопасности применения препарата Гевискон®. Таким образом, к преимуществам терапии КК препаратом Гевискон® относятся быстрое начало, высокая эффективность и селективность воздействия. Их можно назначать для курсового лечения, в том числе и на постоянной основе, или в режиме «по требованию». А отсутствие системных эффектов при их использовании обеспечивает хороший профиль безопасности [20].

Заключение. Таким образом, литературные данные и собственные клинические наблюдения демонстрируют широкий спектр причин формирования резистентной к терапии ГЭРБ. Клиницист должен располагать четким алгоритмом диагностического поиска при наличии неудовлетворительного или неполного ответа на двойную дозу ИПП после 8 недель терапии. У пациентов с ГЭРБ и признаками эзофагита следует исключить наличие слабокислых и слабощелочных рефлюксов. При отсутствии признаков поражения пищевода по данным ЭГДС необходимо исключить наличие гиперсенситивного пищевода и функциональной изжоги. Основным методом диагностики является 24-часовая рН-импедансометрия с оценкой индекса симптомов. При подтверждении диагноза гиперсенситивного пищевода или функциональной изжоги показана терапия трициклическими антидепрессантами (при гиперсенситивном пищеводе — в комбинации с ИПП, при функциональной изжоге — в виде монотерапии). У пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы ключевым патологическим фактором является наличие «кислотного кармана», в связи с чем лечение ИПП следует комбинировать с приемом альгината (Гевискон®).

Исследования показали, что комбинация альгината и антацида является более эффективным средством для нейтрализации «кислотного кармана», чем антациды без альгината, при постпрандиальном кислом пищеводном рефлюксе [21].

Литература

1. Ливзан М. А., Кононов А. В. Клинические и фармакоэкономические аспекты антисекреторной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004, № 4. С. 55–61.
2. Осипенко М. Ф., Холин С. И., Кулыгина Ю. А. Подходы к выбору ингибитора протонной помпы (пример использования на практике имеющихся международных рекомендаций) // Русский медицинский журнал. 2014. Т. 22. № 6. С. 470–473.
3. Weijenborg et al. // Neurogastroenterol Motil. 2012, Aug: 24 (8): 747–757.
4. Inadomi J. M., McIntyre L., Bernard L. et al. Step-down from multiple- to single-dose proton pump inhibitors (PPIs): a prospective study of patients with heartburn or acid regurgitation completely relieved with PPIs. // Am. J. Gastroenterol. 2003, 98:1940–1944.
5. Dean B. B., Gano A. D. Jr., Knight K. et al. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2: 656–64.
6. Furuta T., Shirai N., Watanabe F. et al. Effect of cytochrome P4502 C19 genotypic differences on cure rates for gastroesophageal reflux disease by lansoprasole // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. Vol. 72. P. 453– 460.
7. Dent J. et al. Symptom evaluation in reflux disease: workshop background, processes, terminology, recommendations, and discussion outputs // Gut. 2004; 53 Suppl. 4: 1–24.
8. Кайбышева В. О., Трухманов А. С., Ивашкин В. Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, резистентная к терапии ингибиторами протонной помпы // РЖГГК. 2011. № 4. С. 4–13.
9. Лялюкова Е. А., Ливзан М. А., Орлова Н. И. Изменения органов пищеварения, ассоциированные с синдромом дисплазии соединительной ткани Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы Семнадцатой Российской гастроэнтерологической недели 10–12 октября. М., 2011 г. Т. ХХI, № 5. С. 180.
10. Hemmink et al. // Am. J. Gastroenterol. 2008, 103; 2446–2453.
11. Трухманов А. С., Кайбышева В. О. рН-импедансометрия пищевода. Пособие для врачей / Под ред. акад. РАМН, проф. В. Т. Ивашкина. М.: ИД «Медпрактика-М», 2013. 32 с.
12. Beaumont H., Bennink R. J., de Jong J. et al. The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with GORD // Gut. 2010; 59: 441–451.
13. Sgouros S. N., Mpakos D., Rodias M. et al. Prevalence and axial length of hiatus hernia in patients, with nonerosive reflux disease: a prospective study // J Clin Gastroenterol. 2007; 41: 814–818.
14. Scheffer R. C., Bredenoord A. J., Hebbard G. S. et al. Effect of proximal gastric volume on hiatal hernia // Neurogastroenterol Motil. 2010; 22: 552–556.
15. Rohof W. O., Bennink R. J., de Ruigh A. A., Hirsch D. P., Zwinderman A. H., Boeckxstaens G. E. Effect of azithromycin on acid reflux, hiatus hernia and proximal acid pocket in the postprandial period // Gut. 2012, Jan 20.
16. Chiu C. T. I., Hsu C. M., Wang C. C., Chang J. J., Sung C. M., Lin C. J., Chen L. W., Su M. Y., Chen T. H. Randomised clinical trial: sodium alginate oral suspension is non-inferior to omeprazole in the treatment of patients with non-erosive gastroesophageal disease // Aliment Pharmacol Ther. 2013 Nov; 38 (9): 1054–1064.
17. Денисова О. А., Ливзан М. А. Возможности использования альгинатного теста в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015. № 5 (117). С. 67–70.
18. Бордин Д. С., Машарова А. А., Дроздов В. Н., Фирсова Л. Д., Кожурина Т. С. Диагностическое значение альгинатного теста при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 12. Р. 102–107.
19. www.vidal.ru.
20. De Ruigh A., Roman S., Chen J., Pandolfino J. E., Kahrilas P. J. Gaviscon Double Action Liquid (antacid & alginate) is more effective than antacid in controlling post-prandial oesophageal acid exposure in GERD patients: a double-blind crossover study // Aliment Pharmacol Ther. 2014. 40 (5). Р. 531–537.

М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Лялюкова¹, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: Lyalykova@rambler.ru