Эффективность комбинированной терапии метотрексатом и сульфасалазином у больных псориатическим артритом

Псориатический артрит (ПсА) сравним с ревматоидным артритом по темпам прогрессирования, инвалидизации и ухудшению качества жизни (КЖ) пациентов [1–3]. Нередко с самого начала ПсА протекает с выраженным экссудативным компонентом в пораженных суставах, максимальной активностью воспалительного процесса, характеризуется быстропрогрессирующим течением с развитием стойкой функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата уже в течение первых двух лет болезни [4, 5]. В связи с этим лечение ПсА должно быть комплексным, включая препараты, способные не только подавлять активность, но и модифицировать течение болезни [6].

Наряду с появлением новых препаратов для лечения хронических эрозивных заболеваний суставов, в том числе биологических агентов, «золотым стандартом» базисной фармакотерапии ПсА является метотрексат. Его отличает к тому же наиболее выгодное соотношение эффективности и переносимости по сравнению с другими цитотоксическими препаратами [7, 8]. Результаты многих исследований свидетельствуют о положительном влиянии метотрексата не только на суставной, но и на кожный синдром [9–11], в то же время низкие дозы препарата не всегда достаточно эффективны в купировании активности и замедлении темпов прогрессирования заболевания [12].

Не вызывает сомнения клиническая эффективность сульфасалазина, особенно у больных с активным периферическим артритом [13, 14], у части больных он способствует разрешению псориатических эффлоресценций [15].

Один из способов повышения эффективности терапии ПсА — применение комбинации нескольких базисных препаратов уже на ранних этапах развития болезни [16]. При этом предполагается получение клинического эффекта через суммацию (при назначении препаратов одной группы) или сочетание различных механизмов действия препаратов, назначаемых в средних или минимальных дозах, без увеличения частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [17]. Комбинированная терапия позволяет снизить риск резистентности к одному из препаратов [18]. Целью настоящего исследования было оценить клиническую эффективность комбинированной терапии метотрексата и сульфасалазина у больных ПсА.

Материалы и методы исследования

Обследовано 50 пациентов с достоверным диагнозом ПсА, согласно критериям CASPAR [19]. Первая группа (n = 20) в качестве базисной терапии получала комбинацию метотрексата 10–15 мг в неделю и сульфасалазина 2 г в сутки (все пациенты с предшествующей недостаточной эффективностью монотерапии метотрексатом или непереносимостью более высоких доз метотрексата). Вторая группа (n = 30) получала только метотрексат 10–15 мг в неделю. Критериями включения в исследование были: достоверный диагноз ПсА, наличие признаков активности заболевания, рентгенологическая стадия I–III, информированное согласие больного на проведение исследования и прием базисных препаратов. Критериями исключения являлись: ПсА без признаков активности, IV рентгенологическая стадия болезни, подозрение на вторичный амилоидоз почек, сопутствующая патология других органов и систем с функциональной недостаточностью, беременность и лактация, инфекционные заболевания, организационные сложности контроля за проводимой терапией. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Основу обследования больных составили общеклинические методы, принятые в ревматологической практике: боль в суставах оценивалась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), выраженность и длительность утренней скованности, число болезненных (ЧБС) и припухших (ЧПС) суставов, суставной индекс, а также оценка больными своего самочувствия и утомляемости оценивались по ВАШ. Выраженность клинического эффекта у больных ПсА оценивали по динамике ACR — критериев, модифицированных для ПсА [13]. Оценка псориатического поражения кожи проводилась с помощью индекса PASI (Psoriasis Area and Severity Index) (от 0 до 72 баллов).

КЖ больных опре��еляли по опроснику SF-36 (Short Form-36-Item Health Survey) с вычислением 8 основных показателей: ФФ — физическое функционирование, РФФ — ролевое физическое функционирование, Б — боль, ОЗ — общее здоровье, Ж — жизнеспособность, СФ — социальное функционирование, РЭФ — ролевое эмоциональное функционирование, ПЗ — психическое здоровье. Оценку функционального статуса проводили при помощи опросника HAQ (Health Assessment Questionnaire). Основные клинические параметры, показатели КЖ определяли до лечения, через 1, 3 и 6 месяцев терапии. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Кировской ГМА.

Для статистической обработки материала использовали специализированный статистический пакет SPSS 13.0. В группах вычисляли среднее арифметическое (М), среднеквадратическое отклонение (σ), среднюю ошибку среднего арифметического (m), доверительный интервал. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез p < 0,05.

Результаты

Как видно из табл. 1, в группах среди пациентов преобладали женщины со II степенью активности ПсА. Средний возраст больных, стаж псориаза и суставного синдрома достоверно не отличались. Большинство больных в группах имели полиартритический вариант суставного синдрома, вульгарный очаговый или распространенный псориаз в стационарной или прогрессирующей стадии. Рентгенологически в обеих группах выявлена преимущественно II стадия по Штейнброкеру. У всех пациентов до лечения было выявлено снижение функциональных возможностей периферических суставов.

Лечение проводили в условиях ревматологического отделения, после тщательного клинико-лабораторного обследования для уточнения диагноза и выявления противопоказаний.

У пациентов, получающих комбинированную терапию, положительная динамика параметров суставного синдрома наблюдалась уже к 1-му месяцу терапии. Наибольшего изменения претерпели такие показатели, как ЧБС и ЧПС, достоверно уменьшились и остальные показатели. В процессе поддерживающей терапии клинический эффект метотрексат + сульфасалазин сохранялся к 3-му и 6-му месяцу лечения практически по всем оцениваемым клиническим показателям (табл. 2), к тому же к концу наблюдения достоверно улучшился функциональный статус по HAQ.

В группе больных, получавших метотрексат, к 1-му месяцу терапии достоверно улучшились все показатели, кроме утомляемости. К 6-му месяцу терапии сохранялось достоверное улучшение по всем клиническим показателям, а также показателя HAQ.

Комбинированная базисная терапия приводила к снижению активности, а в ряде случаев к ремиссии заболевания у 20% пациентов, а в группе монотерапии метотрексатом — у 13,3%.

При оценке эффективности терапии согласно критериям ACR было выявлено, что через 1 месяц терапии АСR 20 имели 81,3% пациентов, получающих метотрексат + сульфасалазин, и 69% больных, принимающих метотрексат. Примерно половина пациентов, получающих базисную терапию, соответствовала критериям ACR 50. Через 3 месяца терапии ACR 20 имели 62,5% больных в группе метотрексат + сульфасалазин, 75,9% в группе метотрексат. К концу наблюдения (рис.) в группах больных, получающих базисную терапию, увеличилось число пациентов, имеющих улучшение ACR 70. В целом к 6-му месяцу терапии наибольшее число ответчиков было в группе метотрексат + сульфасалазин — 80,0%, несколько меньше в группе метотрексата — 75,9%.

Переносимость терапии во всех группах была удовлетворительной. НЛР отмечены у 6 человек в группе комбинированной терапии, у 7 — в группе метотрексата. Наиболее часто встречались диспептические расстройства и повышение трансаминаз. НЛР потребовали отмены препарата у 5 пациентов, получающих метотрексат + сульфасалазин, и только у 1 больного, получающего метотрексат. В других случаях они были выражены умеренно и проходили самостоятельно при уменьшении дозы лекарственных средств или увеличении интервала между приемами.

При изучении динамики показателей КЖ было установлено, что на фоне комбинированной терапии к концу стационарного этапа лечения и 3-му месяцу терапии достоверное улучшение произошло только по показателям РФФ и ПЗ. К 6-му месяцу терапии также достоверно увеличились показатели ФФ, Б, Ж и СФ (табл. 3).

В группе больных, получающих метотрексат, к 1-му месяцу терапии улучшились показатели ОЗ, Ж и СФ, к 3-му и 6-му месяцу — все показатели, кроме РЭФ.

Обсуждение

В процессе терапии базисными препаратами отмечена положительная динамика клинических показателей, отражающих выраженность воспалительного процесса в суставах у большинства больных ПсА. Произошло уменьшение ЧБС и ЧПС, боли в суставах по ВАШ, утомляемости, выраженности и длительности утренней скованности. К концу 1-го месяца терапии наиболее эффективной оказалась комбинированная терапия, к 3-му месяцу — терапия метотрексатом. К 6-му месяцу лечения высокоэффективны были оба вида базисной терапии, а также наблюдалось достоверное уменьшение кожного индекса PASI.

Эволюция прогрессирующей стадии псориаза в стационарную, купирование кожного синдрома наблюдались в обеих группах пациентов, получающих болезнь-модифицирующие препараты (p < 0,05), что соответствует данным литературы [7, 9, 11].

Имеются работы, посвященные изучению эффективности комбинированной терапии ПсА базисными препаратами с включением метотрексата. G. Provenzano и соавт. [20] оценивали эффективность комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом в низких дозах у больных, ранее не отвечавших на монотерапию метотрексатом, комбинированную терапию метотрексатом и сульфасалазином, метотрексатом и циклоспорином. Исследователи наблюдали улучшение ACR 20 у 50% больных через 10 недель лечения и у 83,3% больных к 26-й неделе терапии. Клинический эффект на уровне ACR 70 регистрировался у 25% через 2,5 месяца и у 33,3% пациентов к 6-му месяцу лечения. В исследовании О. В. Симоновой, Б. Ф. Немцова [21] эффективность комбинированной терапии проспидином и метотрексатом по ACR 20 была более высокой уже на стационарном этапе (85,7%) и в процессе поддерживающей терапии (88%).

Возможности метода оценки КЖ как критерия эффективности лечения у больных ПсА используются зарубежными и отечественными авторами [21–24]. В данном исследовании изучены показатели КЖ у больных ПсА и их динамика под влиянием базисной терапии.

Было выявлено, что к 1-му и 3-му месяцу терапии большее улучшение по опроснику SF-36 было достигнуто в группе метотрексата. К концу наблюдения статистически значимое улучшение по большинству показателей наблюдалось в обеих группах пациентов, что косвенно указывает на полноту клинического эффекта. Показатель HAQ к 6-му месяцу наблюдения улучшался в обеих группах пациентов.

Таким образом, комбинированная терапия базисными препаратами метотрексатом и сульфасалазином приводит к клиническому улучшению по критериям ACR 20 у большинства больных ПсА (80% пациентов), уменьшает индекс тяжести псориаза (p < 0,05), оказывает положительное влияние на КЖ больных, причем максимальное улучшение показателей происходит к 6-му месяцу терапии (p < 0,05). Однако в нашем исследовании она не превышает по эффективности монотерапию метотрексатом, но чаще требует отмены препаратов (p < 0,05). Это может быть связано с более тяжелым течением заболевания в группе пациентов, получающих метотрексат + сульфасалазин. Следовательно, комбинированная терапия может быть рекомендована больным ПсА с предшествующей недостаточной эффективностью монотерапии метотрексатом или непереносимостью более высоких доз метотрексата.

Литература

1. Lindqvist U. R., Alenius G. M., Husmark T. et al. The Swedish early psoriatic arthritis register — 2-year followup: a comparison with early rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2008. Vol. 35. № 4. P. 668–673.
2. Rahman P. Current Challenges in the Genetics of Psoriatic Arthritis: A Report from the GRAPPA 2009 Annual Meeting // J. Rheumatol. 2011. Vol. 38. № 3. P. 564–566 (217).
3. Sokoll K. B., Helliwell P. S. Comparison of disability and quality of life in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis // J. Rheumatol. 2001. Vol. 28. P. 1842–1846.
4. Бaдокин В. В., Корсакова Ю. Л. Интенсивная терапия псориатического артрита. I. Влияние на основные синдромы заболевания // Научно-практическая ревматология. 2006. № 4. С. 70–79.
5. McHugh N. J., Balachrishnan C., Jones S. M. Progression of peripheral joint disease in psoriatic arthritis: a 5-yr prospective study // Rheumatology. 2003. Vol. 42. P. 778–783.
6. Ritchlin C. T., Kavanaugh A., Gladman D. D. Treatment recommendations for psoriatic arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. № 9. P. 1387–1394.
7. Бадокин В. В. Клиника и диагностика псориатического артрита. В кн. Псориаз и псориатический артрит / Под ред. В. А. Молочкова. М.: Товарищество науч. изданий КМК. Авторская академия. 2007. С. 197–276.
8. Шостак Н. А., Клименко А. А. Современные подходы к диагностике и лечению псориатического артрита // Тер. архив. 2008. Т. 80. № 10. С. 82–87.
9. Ceponis A., Kavanaugh A. Use of methotrexate in patients with psoriatic arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2010. Vol. 28 (Suppl 61). P. 132–137.
10. Malesci D., Tirri R., Buono R., LaMontagna G. Leflunomide of psoriatic arthritis: a retrospective study of discontinuation rate in daily clinical practice compared with methotrexate // Clin. Exp. Rheumatol. 2007. Vol. 25. № 6. P. 881–884.
11. Marquerie L., Flipo R. M., Grardel B. et al. Use of disease-modifying antirheumatic drugs in patients with psoriatic arthritis // Rev. Rheum. 2002. Vol. 69. P. 498–504.
12. Бaдокин В. В. Современная терапия псориатического артрита // Consilium medicum. 2005. Т. 3. № 7. С. 181–188.
13. Braun J. Therapy of spondyloarthritides // Adv. Exp. Med. Biol. 2009. Vol. 649. P. 133–147.
14. Nash P., Clegg D. O. Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and traditional DMARDs // Ann. Rheum. Dis. 2005. Vol. 64 (Suppl. 2). P. 74–77.
15. Clegg D. O., Reda D. J., Mejias E. et al. Comparison of sulfasalazin and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study // Arthr. Rheum. 1996. Vol. 39. № 12. P. 2013–2020.
16. Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита — современные рекомендации // Врач. 2007. № 1. С. 38–42.
17. Насонов Е. Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии. М.: Филоматис, 2005. 196 с.
18. Бадокин В. В., Корсакова Ю. Л, Барскова В. Г. и др. Терапия псориатического артрита инфликсимабом // Современная ревматология. 2009. № 1. С. 29–34.
19. Taylor W., Gladman D., Helliwell P. et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54. P. 2665–2673.
20. Provenzano G., Termini A., Le Moli C. et al. Efficcy of infliximab in psoriatic arthritis resistant to treatment with disease modifying antirheumatic drugs: an open pilot study // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. P. 4–9.
21. Симонова О. В., Немцов Б. Ф. Комбинированное лечение проспидином и метотрексатом больных псориатическим артритом // Тер. архив. 2005. Т. 77. № 8. С. 60–64.
22. Пчелинцева О. А., Коротаева Т. В., Корсакова Ю. Л. и др. Эффективность и переносимость лефлуномида при псориатическом артрите // Рус. мед. журнал. 2006. Т. 14. № 25. С. 1852–1858.
23. Cantini F., Niccoli L., Nannini C. et al. Frequency and duration of clinical remission in patients with peripheral psoriatic arthritis requiring second-line drugs // Rheumatology (Oxford). 2008. Vol. 47. P. 872–876.
24. Gladman D., Mease P., Ritchlin Ch. et al. Adalimumab for Long-Term Treatment of Psoriatic Arthritis. Forty-Eight Wek Data From the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial // Arthr. Rheum. 2007. Vol. 56 (2). P. 476–478.

О. Г. Филимонова¹, кандидат медицинских наук
О. В. Симонова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО КГМА МЗ РФ, Киров

¹ Контактная информация: fioks24@mail.ru