Бета-адреноблокаторы в терапии артериальной гипертензии

Повышение артериального давления является хорошо известным сердечно-сосудистым фактором риска [1]. В связи с этим основная цель терапии артериальной гипертензии (АГ) заключается в максимальном снижении риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. В последних европейских рекомендациях по лечению артериальной гипертензии подчеркивается, что эта цель достигается не только за счет снижения артериального давления, но и коррекции всех модифицируемых факторов риска, предупреждения, замедления темпа прогрессирования и/или уменьшения поражения органов-мишеней, лечения ассоциированных и сопутствующих заболеваний [2].

Несмотря на сходную антигипертензивную эффективность [3], имеющиеся в распоряжении врача основные группы антигипертензивных препаратов (диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина) и их отдельные представители неодинаково влияют на дополнительные компоненты сердечно-сосудистого риска [4–6].

В ряде статей и отдельных клинических рекомендациях высказываются сомнения относительно использования бета-адреноблокаторов в качестве препаратов первого выбора для лечения неосложненной АГ [7, 8], в связи с чем данный вопрос требует особого рассмотрения.

Бета-адреноблокаторы и прогноз при артериальной гипертензии

В литературных источниках имеются противоречивые данные относительно влияния бета-адреноблокаторов на прогноз больных АГ. Так, по результатам большого метаанализа Bradley и соавт. делают заключение, что при лечении АГ бета-адреноблокаторы не влияют на общую, сердечно-сосудистую смертность, осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) и менее эффективны в отношении мозгового инсульта в сравнении с другими группами антигипертензивных препаратов [7]. Отсутствие положительного влияния бета-адреноблокаторов на риск сердечно-сосудистых осложнений и даже его повышение у больных без ИБС, но с наличием факторов риска (96% имели артериальную гипертензию) было выявлено по данным анализа регистра REACH, включившего более 18 000 пациентов [9]. В исследовании LIFE блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) был достоверно эффективнее бета-адреноблокатора — атенолола по предотвращению конечной сердечно-сосудистой точки (сердечная смерть, инфаркт миокарда, мозговой инсульт) [10], а по данным исследователей ASCOT BPLA комбинация атенолола с тиазидным диуретиком была достоверно менее эффективна в отношении снижения общей смертности, коронарных осложнений и мозговых инсультов, чем ингибитора АПФ и блокатора кальциевых каналов [11].

С другой стороны, по данным еще одного крупного метаанализа терапия бета-адреноблокаторами как препаратами первого выбора больных АГ не уступает основным группам антигипертензивных препаратов в отношении сердечно-сосудистых осложнений и особенно эффективна у больных с недавно перенесенным инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью [12].

Приведенные разногласия, по-видимому, могут быть связаны с включением в большинство сравнительных исследований более старых и менее селективных бета-адреноблокаторов и, соответственно, использованием этих данных в метаанализах, а также с особенностями дизайнов и критериев включения данных исследований. Тем не менее, эта группа препаратов продолжает относиться к основным в большинстве современных рекомендаций [2].

Метаболические эффекты бета-адреноблокаторов

Другим широко обсуждаемым аспектом использования бета-адреноблокаторов являются их негативные метаболические эффекты. Имеется большое количество данных о неблагоприятном влиянии данной группы препаратов на углеводный и липидный обмен. Крупные исследования, такие как ARIC, LIFE, ASCOT BPLA, PEACE, показали, что использование бета-блокатора в качестве препарата сравнения или как компонента комбинированной терапии ассоциируется с повышением риска развития сахарного диабета [11, 13–15]. Это подтверждается и выводами метаанализа, объединившего данные более 90 000 больных АГ [16]. Опять же в большинстве случаев в этих исследованиях использовался бета-адреноблокатор — атенолол. Негативное влияние на углеводный обмен продемонстрировано и для метопролола. В исследовании GEMINI терапия метопрололом приводила к достоверному ухудшению контроля гликемии у больных АГ и сахарным диабетом [17], а в исследовании COMET — к большему увеличению частоты развития сахарного диабета в сравнении с карведилолом у больных сердечной недостаточностью [18]. Механизмы нарушений углеводного обмена при использовании бета-блокаторов связывают с неселективным воздействием традиционных бета-блокаторов на бета2-адренорецепторы, что приводит к вазоконстрикции и снижению потребления глюкозы мышцами за счет ограничения кровотока, нарушению секреции инсулина поджелудочной железой, изменениям активности липопротеинлипазы и увеличению массы тела [19].

Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений, связанных с развитием сахарного диабета на фоне проводимой терапии, было продемонстрировано в ряде исследований. Так, в исследовании Almgren и соавт. с длительным периодом наблюдения (25–28 лет) за больными АГ, получавшими преимущественно бета-блокаторы и диуретики, риск сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, мозговой инсульт) и общая смертность были достоверно выше у лиц с вновь развившимся сахарным диабетом независимо от эффективности контроля уровня артериального давления [20]. При этом среднее время от момента развития сахарного диабета до кардиальных осложнений составляло около 9 лет. Учитывая эти данные и относительно короткую продолжительность основных исследований по антигипертензивной терапии (4–5 лет), потенциальное неблагоприятное влияние негативных метаболических эффектов такой терапии на сердечно-сосудистый прогноз в ходе их проведения не может быть в полной мере оценено.

Отрицательное влияние низкоселективных бета-адреноблокаторов на липидный обмен также хорошо известно [4]. Оно проявляется в снижении липопротеидов высокой плотности и повышении уровня триглицеридов, что может быть связано с потенциированием инсулинорезистентности за счет периферической вазоконстрикции, снижением активности липопротеинлипазы, замедлением скорости основного обмена с последующей прибавкой массы тела.

Нарушения углеводного и липидного обмена не описаны для высокоселективных бета-адреноблокаторов, как, например, для бисопролола (оригинальный препарат — Конкор). Имеются работы, демонстрирующие отсутствие негативного влияния бисопролола на уровень гликемии и липидов крови у здоровых добровольцев и при различной сердечно-сосудистой патологии [21–26].

Таким образом, высокоселективные бета-адреноблокаторы обладают потенциальным преимуществом за счет отсутствия негативного влияния на дополнительные факторы риска у больных артериальной гипертензией.

Бета-адреноблокаторы в рамках комбинированной антигипертензивной терапии

Достижение целевого уровня артериального давления является основным условием эффективной антигипертензивной терапии. Низкая частота достижения оптимального уровня артериального давления на монотерапии хорошо известна, и необходимость комбинированной терапии для большинства больных АГ подчеркивается в современных рекомендациях [2]. При выборе комбинации антигипертензивных препаратов желательно соблюдение определенных условий: препараты должны потенциировать основной и нивелировать нежелательные побочные эффекты друг друга.

Комбинация бета-адреноблокатора с тиазидным диуретиком является наиболее старой и изученной во многих исследованиях [27] Продемонстрирована хорошая гипотензивная эффективность подобной комбинации [11, 27]. Однако также как и низкоселективные бета-адреноблокаторы, тиазидные диуретики обладают негативными метаболическими эффектами в отношении углеводного и липидного обмена [4, 19], что нежелательно, особенно у лиц с исходно имеющимися нарушениями. Комбинация тиазидного диуретика с бета-адреноблокатором использовалась в исследовании ASCOT BPLA. Несмотря на сходный гипотензивный эффект в сравнении с более современной комбинацией ингибитора АПФ с антагонистом кальция, она была менее эффективной по влиянию на прогноз больных. В группе бета-адреноблокатора с тиазидным диуретиком регистрировалось повышение уровня триглицеридов и снижение холестерина липопротеинов высокой плотности и на 30% чаще развивался вновь возникший сахарный диабет [11].

Блокаторы РААС (ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов) являются препаратами с доказанными положительными метаболическими эффектами [4, 19] и потенциально в комбинированной терапии могут нивелировать таковые бета-адреноблокаторов. Известно, что блокада адренорецепторов приводит к снижению выработки ренина в почках, в свою очередь, блокада РААС снижает активность симпатической нервной системы, следствием этого является низкая гипотензивная эффективность подобной комбинации, и она не может считаться оптимальной для лечения АГ [28], однако широко используется у больных с сердечной недостаточностью.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция, такие как амлодипин, являются периферическими вазодилататорами, что в комбинации может приводить к снижению влияния бета-адреноблокаторов на тонус периферических артерий и усилению их гипотензивного эффекта. С другой стороны, за счет вазодилатации дигидропиридиновае антагонисты кальция могут активировать симпатическую нервную систему — эффект, который будет устраняться адреноблокаторами. В дополнение к этому антагонисты кальция являются метаболически нейтральными препаратами [4, 19], доказано их положительное влияние на сердечно-сосудистый прогноз [2] и на обратное развитие поражений органов-мишеней артериальной гипертензии [6]. Эти характеристики обосновывают широкое использование данной комбинации у больных артериальной гипертензией. Особенно привлекательной подобная комбинация может быть у больных с сочетанием АГ и стабильной ИБС, принимая во внимание наличие антиангинального действия у обоих препаратов.

В настоящее время в арсенале врачей появился новый комбинированный препарат антагониста кальция амлодипина и оригинального бета-адреноблокатора бисопролола — Конкор АМ. Преимущества фиксированных комбинаций препаратов в одной таблетке доказаны. По результатам исследования Egan и соавт. использование фиксированной комбинации, в отличие от свободной комбинации тех же препаратов, приводит к значительному улучшению контроля уровня артериального давления [29], а по данным метаанализа Cupta и соавт. к повышению приверженности больных терапии [30]. Более низкая стоимость и удобство применения такой лекарственной формы является дополнительным фактором, обеспечивающим лучшую приверженность больных, а соответственно, и эффективность терапии.

Заключение

Таким образом, при выборе терапии артериальной гипертензии необходимо оценивать не только гипотензивную эффективность, но и дополнительные эффекты антигипертензивных средств. На сегодняшний день бета-адреноблокаторы остаются одной из основных групп препаратов для лечения больных артериальной гипертензией. Предпочтение должно отдаваться препаратам с высокой бета1-селективностью, одним из представителей которых является бисопролол. Появление на рынке фиксированных комбинаций современных препаратов может существенно повысить эффективность и приверженность больных антигипертензивной терапии.

Литература

1. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. 2002; 360 (9349): 1903–1913.
2. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. 2013; 34 (28): 2159–2219.
3. Neal B., MacMahon S., Chapman N. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials // Lancet. 2000; 355: 1955–1964.
4. Brook R. D. Mechanism of Differential Effects of Antihypertensive Agents on Serum Lipids // Curr Hypertens Rep. 2000; 2: 370–377.
5. Ram C. V. Beta-blockers in hypertension // Am J Cardiol. 2010; 106 (12): 1819–1825.
6. Klingbeil A. U., Schneider M., Martus P. et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension // Am J Med. 2003; 115 (1): 41–46.
7. Bradley H. A., Wiyonge C. S., Volmink V. A. et al. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first line therapy for hypertension? // J Hypertens. 2006; 24: 2131–2141.
8. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension (CG127): clinical management of primary hypertension in adults. http://www.nice.org.uk/guidance/CG127.
9. Bangalore S., Steg G., Deedwania P. et al. β-Blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease // JAMA. 2012; 308 (13): 1340–1349.
10. Dahlöf B., Devereux R. B., Kjeldsen S. E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002; 359 (9311): 995-10-03.
11. Dahlöf B., Sever P. S., Poulter N. R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005; 366 (9489): 895–906.
12. Law M. R., Morris J. K., Wald N. J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009; 338: b1665.
13. Gress T. W., Nieto F. J., Shahar E., Wofford M. R., Brancati F. L. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus // Atherosclerosis Risk in Communities Study. NEJM. 2000; 342 (13): 905–912.
14. Lindholm L. H., Ibsen H., Borch-Johnsen K. et al. Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study // J Hypertens. 2002; 20 (9): 1879–1886.
15. Vardeny O., Uno H., Braunwald E. et al. Opposing effects of β blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors on development of new-onset diabetes mellitus in patients with stable coronary artery disease // Am J Cardiol. 2011; 107 (12): 1705–1709.
16. Bangalore S., Parkar S., Grossman E., Messerli F. H. A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus // Am J cardiol. 2007; 100 (8): 1254–1262.
17. Bakris G. L., Fonseca V., Katholi R. E. et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial // JAMA. 2004; 292 (18): 2227–2236.
18. Torp-Pedersen C., Metra M., Charlesworth A. et al. Effects of metoprolol and carvedilol on pre-existing and new onset diabetes in patients with chronic heart failure: data from the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) // Heart. 2007; 93 (8): 968–973.
19. Karnes J. H., Cooper-DeHoff R. M. Antihypertensive medications: benefits of blood pressure lowering and hazards of metabolic effects // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009; 7 (6): 689–702.
20. Almgren T., Wilhelmsen L., Samuelsson O. et al. Diabetes in treated hypertension is common and carries a high cardiovascular risk: results from a 28-year follow-up // J Hypertens. 2007; 25 (6): 1311–1317.
21. Kovacic D., Marinsek M., Gobec L. et al. Effect of selective and non-selective beta-blockers on body weight, insulin resistance and leptin concentration in chronic heart failure // Clin Res Cardiol. 2008; 97 (1): 24–31.
22. Heinemann L., Heise T., Ampudia J. et al. Four week administration of an ACE inhibitor and a cardioselective beta-blocker in healthy volunteers: no influence on insulin sensitivity // Eur J Clin Invest. 1995; 25: 595–600.
23. Haneda T., Ido A., Fujikane Т. et al. Effect of bisoprolol, a beta 1-selective beta-blocker, on lipid and glucose metabolism and quality of life in elderly patients with essential hypertension // Jpn J Geriat. 1998; 35: 33–38.
24. Frithz G., Weiner L. Effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids and HDL-cholesterol in essential hypertension // Eur J Clin Pharmacol. 1987; 32 (1): 77–80.
25. Шилов А. М., Авшалумов A. Ш., Марковский B. Б. и др. Кардиоселективные бета-блокаторы, артериальная гипертония и ожирение в практике врача первичного звена // Лечащий Врач. 2008. № 7. С. 68–72.
26. Saku K., Liu K., Takeda Y. et al. Effects of lisinopril and bisoprolol on lipoprotein metabolism in patients with mild-to-moderate essential hypertension // Clin Ther. 1995; 17 (6): 1136–46.
27. Hansson L., Lindholm L. H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet. 1999; 354: 1751–1756.
28. Richards T. R., Tobe S. W. Combining other antihypertensive drugs with β-blockers in hypertension: a focus on safety and tolerability // Can J Cardiol. 2014; 30 (5 Suppl): S42–46.
29. Egan B. M., Bandyopadhyay D., Shaftman S. R. et al. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year // Hypertension. 2012; 59 (6): 1124–1131.
30. Gupta A. K., Arshad S., Poulter N. R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis // Hypertension. 2010; 55 (2): 399–407.

А. А. Семенкин, доктор медицинских наук, профессор
Г. И. Нечаева¹, доктор медицинских наук, профессор
М. И. Шупина, кандидат медицинских наук
Н. И. Фисун, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: profnechaeva@yandex.ru