Рациональный выбор дифференцированной антиангинальной (антиишемической) терапии при стабильной ишемической болезни сердца

Актуальность проблемы сердечно-сосудистых заболеваний неоспорима: в 2013 году от болезней системы кровообращения умерло более 1 млн жителей нашей страны, что составило 53,52% смертей от всех причин [1]. Одним из важнейших звеньев сердечно-сосудистого континуума в настоящий момент остаются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения. Несмотря на то, что тема оптимальной терапии стабильной ИБС подробно освещена в регулярно обновляемых рекомендациях (Российского кардиологического общества (РКО), 2009; Европейского общества кардиологов (ESC), 2013), в реальной клинической практике проблема контроля симптомов остается еще нерешенной.

Подходы к фармакотерапии стабильной ИБС

В терапии стабильной ИБС выделяют два основных направления: влияние на прогноз и уменьшение симптомов. К первой группе относят препараты и вмешательства, которые по данным крупных исследований оказали влияние на «жесткие» конечные точки («hard» end-points): общую и сердечно-сосудистую смертность, острые сердечно-сосудистые катастрофы. К таким вмешательствам относятся модификация образа жизни (контроль массы тела, артериального давления, уровня липидов и глюкозы крови, отказ от курения, увеличение физической активности и изменение стереотипа питания) и лекарственные препараты (антиагреганты, статины, ингибиторы АПФ (иАПФ), а также бета-адреноблокаторы (БАБ) в течение 12 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда).

Вторая группа вмешательств — это использование лекарственных средств, снижающих выраженность симптомов стабильной ИБС. На данный момент нет четких доказательств, что снижение частоты ангинозны�� приступов ведет к увеличению длительности жизни или снижению числа сердечно-сосудистых событий, однако оно является важным и необходимым компонентом улучшения качества жизни пациентов.

При выборе препаратов и режимов их дозирования необходимо учитывать также множество факторов, определяющих индивидуальные особенности каждого конкретного пациента, такие как частота сердечных сокращений (ЧСС), уровень артериального давления (АД), наличие избыточной массы тела, наличие коморбидных заболеваний и состояний (хроническая сердечная недостаточность (ХСН), бронхолегочная патология, сахарный диабет и др.).

Число лекарственных препаратов, обладающих антиангинальным действием, непрерывно растет: если в рекомендациях по ведению пациентов со стабильными формами ИБС Российского кардиологического общества 2009 года говорилось о трех классах (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и нитраты) и упоминались ивабрадин и триметазидин, то в зарубежных рекомендациях 2012–2013 года [2–5] рассматривается уже гораздо больше препаратов, сравнительная характеристика которых приведена в табл. 1.

В практической работе важно выбрать, какой из препаратов наиболее подходит конкретному пациенту с учетом сопутствующей патологии и наличия противопоказаний. Если монотерапия каким-либо препаратом недостаточно эффективно контролирует симптомы заболевания, следует назначить комбинированную терапию.

При дифференцированном выборе антиангинальных препаратов в зависимости от клинического состояния пациентов, особенностей гемодинамики, характера сопутствующей патологии можно руководствоваться данными, которые суммированы в табл. 2.

Как видно из табл., наибольшим числом показаний обладают бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция, с другой стороны — довольно быстро расширяются и доказательная база, и терапевтическая ниша для применения относительно новых молекул — в частности, ивабрадина. Во многом это объясняется тем, что одним из основных направлений антиишемической терапии является контроль ЧСС.

В клинической практике на сегодняшний день применяются три группы лекарственных средств, обладающих брадикардитическим действием: бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые антагонисты кальция и ингибитор f-каналов.

Бета-адреноблокаторы. Одни из самых изученных при лечении стабильной стенокардии, как препараты, влияющие на заболеваемость и смертность, включены в клинические рекомендации [2–5]. Для пациентов со стабильной ИБС предпочтительно выбирать высокоселективные, длительного действия средства, желательно обладающие плейотропными эффектами (вазодилатирующими, устраняющими эндотелиальную дисфункцию). Этим требованиям соответствуют метопролол сукцинат модифицированного высвобождения, бисопролол и, в наибольшей степени, небиволол.

Недигидропиридиновые антагонисты кальция. На практике используются пролонгированные формы верапамила и дилтиазема — как альтернатива БАБ при противопоказаниях (например, при бронхиальной астме). С другой стороны, при ХСН их применение ограничено, так как они ухудшают клиническое течение ХСН и повышают риск развития отека легких.

Стоит отметить, что снижение ЧСС до целевых значений зачастую требует назначения высоких доз БАБ или антагонистов кальция, что сопряжено с нарастанием числа нежелательных явлений, или дозирование может быть лимитировано состоянием пациента (низкое АД, ухудшение бронхиальной проводимости).

Относительно недавно в практике врачей появился препарат, который обладает специфическим брадикардитическим действием, — ингибитор If-каналов ивабрадин. Несмотря на свою «молодость» препарат подробно изучен в крупных хорошо спланированных клинических исследованиях разных дизайнов и в России (АЛЬТЕРНАТИВА, ЛИНКОР), и международных (BEAUTIFUL, REDUCTION, SIGNIFY, SHIFT).

Возможности ивабрадина

Большая часть больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения в рутинной клинической практике не получает полноценной антиишемической и антиангинальной терапии в силу объективных трудностей и ограничений в назначении лекарственных средств, в первую очередь БАБ [7]. Также при выборе того или иного препарата следует учитывать, помимо его непосредственного антиангинального эффекта, дополнительные свойства, которыми обладают отдельные препараты.

В частности, если говорить о ивабрадине, то это способность препарата положительно влиять на биохимические маркеры повреждения сердечно-сосудистой системы и уменьшать выраженность эндотелиальной дисфункции. Несмотря на то, что механизм действия ивабрадина напрямую не предполагает подобных влияний, имеется ряд экспериментальных и клинических работ, свидетельствующих о достаточно широком спектре положительных эффектов данного препарата, таких как обратное развитие ремоделирования левого желудочка, уменьшение фиброза, выраженности активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, симпато-адреналовой системы, улучшение функции эндотелия [8–11].

С этих позиций несомненный интерес представляют результаты открытого проспективного контролируемого исследования без применения плацебо по изучению фармакодинамических эффектов ингибитора If-каналов ивабрадина в составе комбинированной терапии у больных стабильными формами ИБС с последующим фармако­экономическим анализом, проведенного на нашей кафедре.

В исследование были включены 43 больных ИБС, стенокардией напряжения I–III функционального класса. Все больные получали комплексную антиишемическую и антиангинальную терапию: антиагреганты (100%), статины (84,3%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — иАПФ (73,8%), БАБ (86%), антагонисты кальция (35%), нитраты (37,2%). Больные произвольным образом были распределены в две группы: больным 1-й группы (n = 22) к базисной терапии добавили ингибитор If-каналов ивабрадин (Кораксан, Servier, Франция) в начальной дозе 5,0–7,5 мг 2 раза в день; больные 2-й группы продолжали принимать подобранную терапию без изменений. Среднесуточная доза ивабрадина составила 14,54 ± 3,05 мг, длительность наблюдения — 6 мес.

Методы контроля эффективности и безопасности терапии включали электрокардиографию в покое, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (СМ ЭКГ), пробу с дозированной физической нагрузкой на тредмиле, суточное мониторирование АД (СМАД), Эхо-КГ, оценку качества жизни по опросникам SF-36.

Из биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы определяли sP-селектин, тканевой плазминогеновый активатор (t-PA), моноцитарный хемотаксический фактор-1 (MCP-1) и растворимую изоформу лиганда CD40 (sCD40L). Исследования проводили в лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ. Использовали набор для исследования концентрации цитокинов и растворимых адгезионных молекул человека в биологических жидкостях производства Bender MedSystem (Австрия).

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ SPSS (17,0 for Windows). Сравнение данных проводилось с использованием t-теста для парных выборок (сравнение в группе до и после) и t-теста для непарных выборок (сравнение между двумя группами). Различия считали достоверными при уровне значимости р < 0,05; различия расценивали как тенденцию при 0,05 ≤ р ≤ 0,1.

Результаты исследования показали, что добавление ивабрадина к проводимой, но недостаточно эффективной антиангинальной и антиишемической терапии больных ИБС, стабильной стенокардией позволяет улучшить функциональное состояние больных, оправдано с точки зрения соотношения эффективности и безопасности. Фармакодинамические эффекты ивабрадина в составе комбинированной терапии у больных стабильными формами ИБС заключаются в снижении количества приступов стенокардии на 75,4% (р < 0,05), ФК стенокардии на 16,7% (р < 0,05), среднесуточной ЧСС с 75,65 ± 5,81 до 63,5 ± 7,1 уд./мин (р < 0,05), а также степени и длительности эпизодов депрессии сегмента ST. По результатам тестов с дозированной физической нагрузкой на тредмиле выявлено достоверное увеличение выполненной нагрузки с 5,86 ± 2,43 до 7,68 ± 1,98 METs (р < 0,05), а также ее длительности с 4,13 ± 1,79 до 6,9 ± 1,84 мин (р < 0,05).

Важное значение имеет доказанное влияние ивабрадина на биохимические маркеры, свидетельствующие о повреждении сердечно-сосудистой системы. Влияние ивабрадина на биомаркеры повреждения сердечно-сосудистой системы представлено в табл. 3. В большей степени в группе ивабрадина снизился уровень sP-селектина — на 64%, степень снижения t-PA составила 48%, MCP-1 — 34,5%, sCD40 L — на 27,6% (р < 0,01 во всех случаях). В группе контроля также отмечена положительная динамика исследованных биомаркеров, однако степень изменений была меньше, чем в группе ивабрадина, и для sP-селектина статистически недостоверной: –5,8%; 45,2%; 26,7% и 15,8% соответственно (рис.). Выявлена прямая корреляционная связь между степенью снижения ЧСС в группе ивабрадина и динамикой sP-селектина (r = 0,63), t-PA (r = 0,57), МСР-1 (r = 0,55) и sCD40 L (r = 0,41). Значимых корреляционных связей между этими показателями в группе контроля получено не было.

Фармакоэкономический анализ двух режимов терапии показал, что несмотря на то, что добавление ивабрадина в значительной степени удорожает прямые затраты на лечение, такая комбинация является оправданной и экономически более выгодной [12].

Заключение

Таким образом, использование лекарственных средств, снижающих выраженность симптомов стабильной ИБС, хоть и не ведет к увеличению длительности жизни или снижению числа сердечно-сосудистых событий, однако является важным и необходимым компонентом улучшения качества жизни пациентов.

При выборе препаратов и режимов их дозирования необходимо учитывать множество факторов, определяющих индивидуальные особенности каждого конкретного пациента, наличие коморбидных заболеваний и состояний.

Фармакодинамические эффекты ивабрадина заключаются не только в урежении ЧСС, антиангинальных и антиишемических эффектах. Он также позволяет устранять негативные последствия повышенной ЧСС, в частности, снижать активность биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы, что расширяет возможности его применения.

Включение ивабрадина в комбинированную антиангинальную и антиишемическую терапию больным с ИБС является экономически обоснованным подходом.

Литература

1. Российский статистический ежегодник-2014, Федеральная служба государственной статистики.
2. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease, 2013.
3. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Клинические рекомендации МЗ РФ, 2013 г. http://cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii.
4. National Institute for Health and Clinical Excellence. Management of stable angina. (Clinical guideline 126.) 2011. http://guidance.nice.org.uk/CG126.
5. ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons // J Am Coll Cardiol. 2012; 60: e44–164.
6. Jones Daniel A., Timmis А., Wragg А. Novel drugs for treating angina // BMJ. 2013; 347: f4726 doi: 10.1136/bmj.f4726 (Published 9 September 2013).
7. Гурова А. Ю., Дурнецова О. С., Морозова Т. Е., Цветкова О. А. Возможности бета-адрено­блокаторов у больных с сочетанной патологией // КардиоСоматика. 2011. Т. 2, № 4. С. 48–54.
8. Мусихина Н. А., Гапон Л. И., Утешева А. Б., Петелина Т. И., Колесникова С. Н. Церебральный кровоток, функциональная активность эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией на фоне терапии ивабрадином в комбинации с периндоприлом // Тер. архив. 2012, № 12. С. 30–34.
9. Custodis F., Baumhäkel M., Schlimmer N. et al. Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice // Circulation. 2008; 117 (18): 2377–2387.
10. Drouin A., Gendron M. E., Thorin E., Gillis M. A., Mahlberg-Gaudin F., Tardif J. C. Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice // Br J Pharmacol. 2008; 154 (4): 749–757.
11. Busseuil D., Shi Y., Mecteau M. et al. Heart rate reduction by ivabradine reduces diastolic dysfunction and cardiac fibrosis // Cardiology. 2010; 117 (3): 234–242.
12. Дурнецова О., Морозова Т. Клинико-экономические аспекты применения ингибитора If-каналов ивабрадина в составе комплексной терапии у больных стабильными формами ишемической болезни сердца // Врач. 2012. № 7. С. 44–48.

Т. Е. Морозова*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
О. С. Дурнецова**, кандидат медицинских наук
О. А. Вартанова*, кандидат медицинских наук
С. С. Андреев*

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ГБУЗ ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова ДЗМ, Москва

1 Контактная информация: temorozova@gmail.com