Оптимизация системной интерферонотерапии рекомбинантным интерфероном альфа-2 в комбинации с антиоксидантами при упорно-рецидивирующем простом герпесе

Интерферон альфа (ИНФ-α) представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 20–30 кД. ИНФ-α иногда называют вирусным ИФН, подчеркивая его выраженную противовирусную активность. В основном ИФН-α продуцируется лейкоцитами, в том числе Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, нейтрофильными гранулоцитами (НГ), эпителиальными клетками, плазмацитоидными дендритными клетками (пДК) и т. д. ИНФ-γ — иммунный, регуляторный ИНФ, в основном продуцируется Т-лимфоцитами и естественными киллерными клетками (ЕКК). ИНФ-α относится к 1-му типу, а ИНФ-γ отнесен ко 2-му типу интерферонов [1]. При первом контакте с вирусами происходит немедленная активация врожденного иммунитета, в частности, продукция интерферонов 1-го типа и провоспалительных цитокинов, которые инициируют последующее более позднее включение в активную работу механизмов противовирусного адаптивного иммунитета. Сенсорами врожденной иммунной системы являются три класса рецепторов, распознающих одно- и двухцепочечную РНК и ДНК вирусов: локализованные на плазматической мембране Toll-подобные рецепторы (TLRs), цитоплазматические рецепторы RLR, подобные продукту гена-I (RIG-I), индуцируемому ретиноевой кислотой (retinoic acid-inducible gene (RIG)-I-like receptors (RLRs)), и NOD-подобные рецепторы цитозоля (NLRs; от nucleotide-binding oligomerisation domain — нуклеотидсвязывающий олигомеризующийся домен). NLRs играют важную роль в продукции интерлейкина 1β (ИЛ-1β) в ответ на стимуляцию РНК вирусов. Роль RLRs и TLRs важна для запуска продукции ИФН 1-го типа и провоспалительных цитокинов в различных типах клеток. RLRs необходимы для распознавания РНК-вирусов в разных клетках, в то время как пДК используют TLRs для детекции вирусной инвазии [2]. За распознавание вирусных антигенов на поверхностной мембране клеток отвечают TLR4, в то время как TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 распознают вирусные нуклеиновые кислоты на эндосомальной мембране пДК. После активации TLRs взаимодействуют с цитозольными адапторными молекулами и активируют внутриклеточный сигнальный каскад, транскрипционные факторы — NF-kВ и семейство ИФН-регулируемых факторов, что ведет к повышению экспрессии нескольких сотен генов провоспалительных цитокинов, в первую очередь ИФН-α/β-отвечающих генов, многие из которых обладают прямым или непрямым противовирусным действием. В то же время показано, что существуют и TLR-независимые пути активации синтеза и продукции ИФН. Выделившиеся из инфицированных вирусами клеток, ИФН 1-го типа воздействуют на соседние незараженные клетки, активируя в них противовирусные защитные механизмы, создавая в них, таким образом, состояние, которое называют «противовирусным статусом». Вирусы, высвобождаемые из первично инфицированных клеток, неэффективно реплицируют в клетках, которые стали находиться в состоянии «противовирусного статуса» [3, 4].

Секретированные ИФН 1-го типа связываются и активируют рецепторы ИФН 1-го типа — гетеродимеры IFNAR1 и IFNAR2 — аутокринным, паракринным и эндокринным путем. Это связывание ведет к активации ИФН-стимулируемого транскрипционного фактора ISGF3 [5]. Сигнал, индуцированный через ИФН-рецептор, запускает активацию латентных сигнальных цитоплазматических факторов — белков семейства STAT. В активацию белков STAT-семейства (STAT1, STAT2) вовлечены члены семейства тирозинкиназы Янус (JAK). STAT действуют совместно с семейством ИФН-зависимых транскрипционных факторов IFR3, IFR7, IFR9, которые транслоцируются в ядро и индуцируют транскрипцию сотен эффекторных молекул, кодируемых ИФН-индуцибельными генами. Именно эти изменения в транскрипционном профиле клеток, т. е. изменения в генной экспрессии, отвечают за биологические активности ИФН, включая и индуцирование противовирусного статуса. По мнению L. Malmgaard [6], ИФН являются краеугольным камнем врожденного противовирусного иммунитета и играют центральную роль в исходе вирусных инфекций. Система ИФН обладает универсальным по своей сути механизмом уничтожения чужеродной ДНК и РНК. Действие ее направлено на распознавание, уничтожение и элиминацию любой генетически чужеродной информации (вирусов, бактерий, хламидий, микоплазм, патогенных грибов, опухолевых клеток и т. д.). Кроме выраженного противовирусного действия, система ИФН обладает также иммуномодулирующим, противоопухолевым, антипролиферативным эффектами. S. Levin и T. Hahn [7] продемонстрировали, что при острой вирусной инфекции значительно повышаются уровни ИФН и более 70% клеток находятся в состоянии антивирусного статуса, т. е. защищены ИФН от заражения вирусами, в то время как при тяжелых вирусных инфекциях система ИФН дефектна, т. е. находится в состоянии функционального дефицита. Описано, что острая вирусная инфекция может приводить к истощению системы ИФН-транзиторной иммуносупресии, что может, в свою очередь, приводить к присоединению вторичной инфекции [8]. Не так давно описаны врожденные дефекты IFNAR-2 и IFNGR, которые сопровождались клиническими проявлениями снижения противовирусной резистентности [6, 9].

В то же время показано, что вирусы могут не только ускользать от воздействия ИФН, но и ингибировать их действие, нарушать их продукцию посредством разнообразных механизмов [10, 21]. Продемонстрировано, что большое количество вирусов продуцирует белки, способные ингибировать синтез и продукцию ИФН-α и ИФН-γ [11]. Герпесвирусы используют контрмеры для борьбы с системой ИФН, блокируя активацию TLR3, ингибируя систему 2’-5’-олигоаденилатсинтетазы/РНКазы L, препятствуя активации JAK/STAT-сигнального пути, что приводит к нарушению продукции ИФН-α и ИФН-β [12, 13, 14]. Описаны вторичные (приобретенные) дефекты в системе ИФН у лиц, страдающих повторными острыми респираторными вирусными инфекциями и различными герпесвирусными инфекциями; при этом в ряде случаев частота рецидивов хронической герпетической (HSV1) инфекции может достигать 16–24 эпизодов в год [15, 16]. В то же время малоизученным, но чрезвычайно актуальным остается вопрос об особенностях состояния ИФН-статуса и других базисных механизмов противовирусного иммунитета у лиц, страдающих хронической герпетической (HSV1) инфекцией c частыми рецидивами. Не менее актуальным, с нашей точки зрения, является определение значимости роли терапевтического использования ИФН-α и поиск адекватных методов и схем интерферонотерапии при указанной патологии.

Целью данного исследования было изучение состояния системы интерферонов и основных механизмов противовирусного иммунитета при хроническом простом герпесе, характеризующемся упорно-рецидивирующим течением, с дальнейшей разработкой схем и методов интерферонотерапии.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 108 пациентов обоего пола (35 мужчин и 73 женщины), в возрасте от 20 до 55 лет, страдающих хроническим простым герпесом упорно-рецидивирующего течения. Во всех случаях локализация процесса была орофациальной. Частота рецидивов составила от 16 до 24 и более эпизодов в год. Давность заболевания колебалась от 1,5 до 10 и более лет. Ранее все пациенты получали лечение синтетическими противовирусными препаратами (Ацикловир, Валацикловир). Однако проводимое лечение не предупреждало рецидива заболевания. Разработаны клинические критерии, характеризующие клинические особенности проявлений болезни, оценивающие тяжесть болезни, наличие и длительность продромального периода, лихорадку, длительность острого периода, болевой синдром, лимфоаденопатию, количество очагов и общую площадь кожно-слизистых поражений, быстроту выхода в ремиссию и длительность ремиссии. Наличие HSV1 в 100% случаев подтверждено методами полимеразной цепной ��еакции и серодиагностики в периоде обострения заболевания. Оценка состояния пациентов с использованием клинических критериев проводилась трижды: до лечения, сразу же после лечения и через год после окончания курса интерферонотерапии.

Для оценки интерферонового статуса использовали метод С. С. Григорян и Ф. И Ершова [17] с определением в том числе индуцированной продукции ИФН-α (индуктор — вирус болезни Нью-Кастла) и ИФН-γ (индуктор — стафилококковый энтеротоксин) в культуре мононуклеаров. Тестирование состояния основных клеточных механизмов врожденного и адаптивного противовирусного иммунитета проводили методом проточной цитометрии, используя проточный цитометр FACScan (Becton Dickinson, USA), после пробоподготовки цельной крови. Использовали панели специфических моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов (Immunotech, Beckman Coulter). Определяли количество CD

³⁺, CD³⁺ CD⁴⁺, CD³⁺ CD⁸⁺, CD³⁺ CD⁵⁶⁺, CD⁴⁺ CD²⁵⁺ CD⁴⁺ HLA-DR⁺, CD⁸⁺ HLA-DR⁺, CD⁸⁺ CD²⁵⁺, CD^3- CD¹⁶⁺ CD⁵⁶⁺, CD^3- CD^16- CD⁵⁶⁺, CD⁵⁶⁺ HLA-DR⁺, CD¹⁹⁺. Определение концентрации сывороточных IgG, IgM, IgA проводили методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, активность оксидазных микробицидных систем НГ — методом хемилюминесценции. Исследования ИФН-статуса и состояния иммунной системы проводили дважды: до и после лечения. Весь материал был подвергнут статистической обработке с использованием методов вариационной статистики с расчетом средних величин (М), ошибок средних величин (± m), средних квадратичных отклонений (± s). Достоверность различия между отдельными средними величинами определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Наблюдаемые различия считали не случайными, когда вероятность «p» ошибочного принятия нулевой гипотезы не превышала 0,05. Вычисления проводили с использованием компьютерной программы Biostat 4.0 для Windows и DOS IBM-PC.

Результаты и обсуждение

Проведено клинико-анамнести­ческое исследование, в котором были оценены особенности клинической картины хронического орофациального герпеса, имевшего упорно-рецидивирующее течение. Оценку проводили в соответствии с разработанными нами клиническими критериями. Так, частота обострений хронического орофациального герпеса составила в среднем 19,6 ± 0,5 эпизода в год, при этом длительность продромального периода от 6 до 24 часов имела место у 67,6% пациентов, в то время как более длительный продромальный период, от 25 до 48 часов, был отмечен у 32,4% пациентов. Тяжесть проявлений болезни в остром периоде была различной, однако следует отметить преобладание легкого течения болезни — более чем в 70% случаев. Длительность острого периода колебалась, на фоне лечения синтетическими противовирусными препаратами, от 7 до 14 дней и составила 10,9 ± 0,3 дня. Повышение температуры, познабливание, головная боль, изменение настроения в продромальном периоде и в первые 2–3 суток обострения болезни отмечены у 39,8%, выраженный болевой синдром — у 66,6%, лимфоаденопатия — у 52,8% пациентов. Как правило, кожно-слизистые очаги инфекции локализовались в типичных для пациента местах (верхняя и нижняя губы, крылья носа, носовые ходы, подбородок, щеки, ротовая полость). Количество очагов колебалось от 1 до 3. Общая площадь кожно-слизистых поражений составляла от 2,0 до 6 см

², в среднем — 4,9 ± 0,1 см². Длительность ремиссии колебалась от 11 до 25 дней и составляла в среднем 18,9 ± 0,4 дня. Дефекты ИФН-статуса были выявлены в 100,0% случаев, при этом у всех пациентов имело место значительное нарушение индуцированной продукции ИФН-α, а у 73,1% — ИФН-γ. Различные нарушения Т-клеточного звена иммунной системы (дефицит CD³⁺ и/или CD³⁺ CD⁴⁺, и/или CD³⁺ CD⁸⁺, и/или CD³⁺ CD⁵⁶⁺, повышение количества CD⁴⁺ CD²⁵⁺ лимфоцитов) обнаружены у 76,9% пациентов, дефицит ЕКК (CD^3- CD¹⁶⁺ CD⁵⁶⁺, CD^3- CD^16- CD⁵⁶⁺) — у 47,2%, гуморального звена (дефицит IgG и/или IgM) — у 29,6%, нейтрофильных гранулоцитов (нейтропения и/или дефект оксидазных систем) — у 66,7% пациентов. Таким образом, у всех пациентов имели место комбинированные нарушения ИФН-статуса и иммунной системы в тех или иных комбинациях. Обращает внимание, что нарушения индуцированной продукции ИФН-α in vitro были выявлены во всех наблюдаемых случаях хронического упорно-рецидивирующего орофациального герпеса, вызванного HSV1. Как правило, уровни индуцированного ИФН-α были значительно ниже нижней границы референсных значений. Эта находка свидетельствует о невозможности системы ИФН больных с хронической HSV1 инфекцией при контакте с вирусной нагрузкой in vivo отвечать адекватным синтезом и секрецией ИФН-α, т. е. фактически о блокаде синтеза и секреции ИФН-α. Из этого следует, что система ИФН таких больных не способна адекватно отвечать на индукторы. При этом можно предположить, что даже если в первый момент их использования возможен минимальный ответ, то в дальнейшем система ИФН может быть надолго выведена из строя. Именно поэтому, с нашей точки зрения, просматривается отчетливая необходимость проведения на первых этапах лечения хронической упорно-рецидивирующей герпетической инфекции заместительной интерферонкорригирующей терапии, направленной на восстановление циркулирующего в крови ИФН и ИФН-α до уровня, который был бы достаточен для осуществления полноценной противовирусной защиты и, по возможности, максимальной элиминации вируса. Терапевтический потенциал препаратов интерферонов в настоящее время находится в зоне особого внимания. В первую очередь, речь идет об их использовании при большинстве различных вирус-ассоциированных болезней [18]. Следует отметить, что из всех известных ИФН-α в терапевтических целях преимущественно используется ИФН-α2 [19]. При выраженном дефекте в системе ИФН — сниженных или низких уровнях продукции ИФН-α и/или ИФН-γ в ответ на индукцию в системе in vitro при вирусных инфекциях — показана заместительная и иммуномодулирующая ИФН-терапия. При этом предпочтение отдается безопасному и высокоэффективному отечественному препарату Виферон® [20] для системного и локального использования: рекомбинантному ИФН-α2 в комплексе с антиоксидантами (витаминами Е и С).

Виферон® (человеческий рекомбинантный ИФН-α2) в сочетании с антиоксидантным комплексом — витамином Е (α-токоферола ацетатом) и витамином С (аскорбиновой кислотой) в терапевтически эффективных дозах выпускается в форме мази (в 1 г мази содержится 40 тыс. МЕ ИФН-α2), геля (в 1 г геля — 36 тыс. МЕ ИФН-α2) и ректальных суппозиториев в 4 дозировках (150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1 млн МЕ и 3 млн МЕ ИФН-α2). Разработанная нами программа включала проведение базисной интерферонотерапии с последующей реставрацией Т-клеточного звена иммунной системы и восстановления количества ЕКК, НГ и их фагоцитарной активности. В качестве корректоров различных звеньев иммунитета эпизодически применялись иммунные препараты соответствующей направленности.

Проведение базисной интерферонотерапии препаратом Виферон® предусматривало непрерывную системную виферонотерапию (ректальные суппозитории), состоящую из двух этапов с использованием дифференцированных доз. Первый этап терапии (заместительная интерферонкорригирующая терапия) начинался с максимальных доз препарата, далее проводили постепенное снижение дозы препарата каждые 3 недели с последующим переходом на интерферонкорригирующую, а далее интерферонмодулирующую терапию.

Схема применения препарата Виферон® при упорно-рецидивирующем простом герпесе орофациальной локализации:

Виферон® 3 млн МЕ по 1 суп. × 2 раза в день — 3 нед, далее

Виферон® 3 млн МЕ по 1 суп. × 1 раз в день — 3 нед, далее

Виферон® 1 млн МЕ по 1 суп. × 2 раза в день — 3 нед, далее

Виферон® 1 млн МЕ по 1 суп. × 1 раз в день — 3 нед, далее

Виферон® 500 тыс. МЕ по 1 суп. × 1 раз в день — 3 нед, далее

Виферон® 150 тыс. МЕ по 1 суп. × 2 раза в день — 3 нед, далее

Виферон® 150 тыс. МЕ по 1 суп. × 1 раз в день — 3 нед.

При необходимости — возобновление рецидивирования герпетической инфекции — дозу препарата увеличивали в 2 раза на 2–3 нед, а далее вновь продолжали снижение дозы препарата по схеме. Общий курс интерферонотерапии составил 5 месяцев.

С учетом того факта, что возможность элиминировать вирусы группы герпеса существует лишь в период их репликации, т. е. в период обострения, выстраивалась и тактика лечения. В остром периоде в начале проводимой терапии или в периоде обострения герпетической инфекции на первых этапах лечения доза препарата Виферон® удваивалась и подключался дополнительно синтетический противовирусный препарат фамцикловир (750 мг/сутки) на 5–7–10 дней. Параллельно проводилась локальная терапия гелем Виферон® с частотой обработки зоны слизисто-кожных поражений до 5–7 раз в сутки в течение 5–7–10 дней. Длительность терапии, проводимой в остром периоде, зависела от быстроты регрессии клинических проявлений.

На фоне проводимой терапии имела место позитивная клинико-иммунологическая динамика. Так, через год после окончания курса заместительной интерфероно- и иммунотерапии количество рецидивов хронического орофациального герпеса уменьшилось в 6,3 раза: с 19,6 ± 0,5 до 3,4 ± 0,08 (р ≤ 0,001). При этом более чем у 50% пациентов частота обострений составила не более 1–2 раз за год. Длительность продромального периода уменьшилась в 3,5 раза, а в ряде случаев (47,2%) он не имел какой-либо выраженности вообще. Отмечено, что повышение температуры, познабливание, головная боль, изменение настроения в продромальном периоде и в первые 2–3 суток обострения болезни, выраженный болевой синдром, лимфаденопатия, наблюдаемые ранее, регрессировали полностью. Значительно уменьшилась выраженность клинических проявлений в остром периоде и его длительность. Так, если ранее длительность острого периода колебалась на фоне лечения синтетическими противовирусными препаратами от 7 до 14 дней и составляла в среднем 10,9 ± 0,3 дня, то через год после лечения она уменьшилась до 4,2 ± 0,3 дня (р ≤ 0,05). Площадь кожно-слизистых очагов поражений уменьшилась в 2–2,5 раза. Значительно увеличилась длительность ремиссии с 18,9 ± 0,4 до 113,9 ± 3,7 дня (р ≤ 0,001).

Полное восстановление индуцированной продукции ИФН-α имело место у 66,7% пациентов, выраженная тенденция к восстановлению — у 24,1%, а сохраняющееся нарушение ответа на индукцию в системе

in vitro — у 9,2% пациентов. По всей видимости, в последних случаях наблюдались врожденные дефекты синтеза ИФН-α, что коррелировало с клиническими проявлениями болезни: эти пациенты болели с детства, хуже всех ответили на лечение и нуждались в проведении дальнейшей заместительной интерферонотерапии. Восстановление уровней индуцированной продукции ИФН-γ продемонстрировали 81,5% больных. Позитивная динамика восстановления Т-клеточного звена иммунной системы отмечена в 84,3% случаев, ЕКК — в 81,5%, гуморального звена — в 76,9%, количества и фагоцитарной активности НГ — в 86,1 и 91,6% случаев соответственно. С нашей точки зрения, базисная пролонгированная терапия препаратом Виферон® является патогенетически обоснованным методом лечения хронического орофациального герпеса, имеющего упорно-рецидивирующее течение, поскольку хронизация и упорное рецидивирование инфекционного процесса связаны, в первую очередь, с дефектами функционирования системы ИФН и сочетающимися с ними различными повреждениями Т-клеточного звена иммунитета, ЕКК, гуморального звена, системы НГ, что можно трактовать как первичный или вторичный иммунодефицит (ИД) с вирусным инфекционным синдромом.

В случаях приобретенного иммунодефицита, базисная интерферонотерапия — дифференцированная виферонотерапия высокими, средними и низкими дозами при комбинированных ИД — должна сочетаться с направленной иммуномодулирующей терапией, способствующей оптимизации восстановления дефектных звеньев противовирусного иммунитета. При этом, с нашей точки зрения, необходимо учитывать и различную степень выраженности вирусного инфекционного синдрома, и особенности нарушений иммунной системы при ИД. Заместительная интерферонотерапия показана лицам, имеющим первичные, генетически обусловленные, врожденные или приобретенные нарушения в системе ИФН. В случаях наличия первичных нарушений в системе ИФН пациенты нуждаются в проведении базисного курса восстановительной терапии, дающего возможность максимально элиминировать вирусные антигены, а далее необходимо осуществить подбор доз для проведения постоянной заместительной терапии препаратом Виферон®. Лицам с приобретенными поражениями в системе ИФН после проведения курса базисной терапии, как правило, показана иммунопрофилактика в критические для пациента периоды. В таких случаях иммунопрофилактика должна проводиться более низкими дозами препарата.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что применение препарата Виферон® у пациентов с упорно-рецидивирующими инфекциями, вызванными HSV1, имеет серьезное этио- и иммунопатогенетическое обоснование. Именно эти пациенты имеют глубокие нарушения в системе ИФН, выражающиеся, в первую очередь, в дефектах индуцированного синтеза ИФН-α и ИФН-γ, что диктует необходимость проведения заместительной интерферонотерапии адекватными дозами, с последующим переходом на поддерживающие дозы препарата Виферон®, оказывающие интерферонкорригирующий, а впоследствие интерферономодулирующий эффекты. Использование у таких пациентов индукторов ИФН, по нашим наблюдениям, как правило, не оказывает должного долгосрочного позитивного клинического эффекта и зачастую не восстанавливает на длительный период нарушенный индуцированный синтез ИФН-α и ИФН-γ.

Литература

1. Samuel C. E. Antiviral Actions of Interferons // Clin. Microbiol. Rev. 2001. Vol. 14. P. 778–809.
2. Takeuchi O., Akira S. Innate immunity to virus infection // Immunol Rev. 2009. Vol. 227, № 1. P. 75–78.
3. Galiana-Arnoux D., Imler J. L. Toll-like receptors and innate antiviral immunity // Tissue Antigens. 2006. Vol. 67, № 4. P. 267–276.
4. Randall R. E., Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures // J. Gen. Virol. 2008. Vol. 89. P. 1–47.
5. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity // Cell. 2006. Vol. 124, № 4. P. 783–801.
6. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections // J. Interferon Cytokine Res. 2004. Vol. 24, № 8. P. 439–454.
7. Levin S., Hahn T. Evaluation of the human interferon sys- tem in viral disease // Clin. Exp. Immunol. 1981. Vol. 46. P. 475–483.
8. Alsharifi M., Alsharifi M., Lobigs M. et al. Interferon following an acute viral infection // The Journal of Immunology. 2006. Vol. 177. P. 3235–3241.
9. Zhang S. Y., Boisson-Dupuis S., Chapgier A. et al. Inborn errors of interferon (IFN)-mediated immunity in humans: insights into the respective roles of IFN-alpha/beta, IFN-gamma, and IFN-lambda in host defense // Immunol. Rev. 2008. Vol. 226. P. 29–40.
10. Weber F., Kochs G., Haller O. Inverse interference: how viruses fight the interferon system // Viral Immunol. 2004. Vol. 17, № 4. P. 498–515.
11. Guidotti L. G., Chisari F. V. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response // Annu. Rev. Immunol. 2001. Vol. 19. P. 65–91.
12. Melchjorsen J., Matikainen S., Paludan S. R. Activation and Evasion of Innate Antiviral Immunity by Herpes Simplex Virus // Viruses. 2009. Vol. 1. P. 737–759.
13. Mossman K. L., Ashkar A. A. Herpesviruses and the innate immune response // Viral Immunol. 2005. Vol. 18, № 2. P. 267–281.
14. Paladino P., Mossman K. L. Mechanisms Employed by Herpes Simplex Virus 1 to Inhibit the Interferon Response // Journal of Interferon & Cytokine Research. 2009. Vol. 29, № 9. P. 599–608.
15. Нестерова И. В., Малиновская А. В., Тараканов В. А., Ковалева С. В. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. Capricorn Publishing Inc., 2004. 160 c.
16. Nesterova I. Local and system interferon therapy in treatment of immunocompromised patients with allergic rhinitis and bronchial asthma // J. Asthma. 2009. Vol. 10, № 1. P. 37–38.
17. Григорян С. С., Ершов Ф. И. Методические принципы определения интерферонового статуса. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996. С. 147–155.
18. Le Page C., Genin P., Baines M. G., Hiscott J. Interferon activation and innate immunity // Rev. Immunogenet. 2000. Vol. 2, № 3. P. 374–386.
19. Pestka S. The Interferons: 50 years after their discovery there is much more to learn // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282, № 28. P. 20047–20051.
20. Нестерова И. В. Препараты Интерферона альфа в клинической практике // Российский аллергологический журнал. 2010. № 2. C. 43–52.
21. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference I. The interferon. // Proc. R. Soc. London Ser. B Biol. Sci. 1957. Vol. 147. P. 258–267.

---

И. В. Нестерова*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Ковалева**, кандидат медицинских наук
Г. А. Чудилова**, кандидат биологических наук
Л. В. Ломтатидзе**, кандидат биологических наук

* ФГБОУ ВПО РУДН, Москва
** ГБОУ ВПО КубГМУ МЗ РФ, Краснодар

¹ Контактная информация: inesterova1@yandex.ru