Значение РС-вирусной инфекции в эпидемиологии и этиологии ОРВИ у детей младшего возраста

Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (РСВИ) по уровню распространения среди населения и серьезности медицинских последствий для здоровья человека является одной из наиболее актуальных острых респираторных инфекций. РС-вирусу принадлежит лидирующая роль в развитии инфекции нижних дыхательных путей у детей младшего возраста. Он поражает до 65% детей первого года жизни, а к двухлетнему возрасту все дети переносят РСВИ [1]. Доказано, что РСВИ — и в первую очередь бронхиолиты РС-вирусной природы — самая частая причина госпитализации детей первого года жизни [2–4].

Недоношенные дети, дети с хроническими заболеваниями легких наиболее уязвимы для этой инфекции. У них инфекция протекает не только в очень тяжелой форме [5], но и приводит к смертельным исходам [6, 7]. Фактором риска тяжелого течения РСВИ является также патология сердечно-сосудистой системы, в первую очередь, гемодинамически значимые врожденные пороки сердца. По данным разных авторов, летальность среди детей с РСВИ, имеющих такую патологию, колеблется от 2,0% до 5,3% [8–11], а в некоторых развивающихся странах достигает 37% [12].

Второй возрастной группой с повышенной уязвимостью для РСВИ являются лица старше 65 лет. На примере девяти эпидемических сезонов было показано, что летальность от РСВИ у людей старше 65 лет с сопутствующей патологией дыхательной и сердечно-сосудистой системы уступает только летальности от гриппа, вызываемого вирусами субтипа A (H3N2), но выше летальности от гриппа, вызванного вирусами гриппа B или A (H1N1) [13].

У детей 0–12 мес смертельные исходы от РСВИ регистрируются также чаще, чем от гриппа, — 8,4 и 6,7 на 100 000 населения соответственно [14]. В возрасте 1–4 года смертность от РСВИ и гриппа регистрируются почти с одинаковой частотой, соответственно 0,9 и 0,8, и только у детей старше 4 лет грипп как причина смерти преобладает [14].

В целом с гриппом ассоциируется больше смертельных исходов, но среди детей первого года жизни РСВИ превалирует [13].

Ряд особенностей РС-вируса — способность ускользать от иммунного ответа, реплицироваться в клетках иммунной системы, проявляя иммуносупрессивные и иммуномодулирующие свойства, — приводит как к повторным РСВИ, так и к развитию иммунопатологических процессов. РСВИ, перенесенная в младенчестве, ассоциирована с риском развития рецидивирующих обструктивных бронхитов, а в дальнейшем и с развитием бронхиальной астмы [15].

Значение РСВИ в заболеваемости детей младшего возраста, недоношенных детей и детей с сопутствующей патологией отражено во многих зарубежных публикациях и обзорах [12, 16], но в России имеются лишь ограниченные наблюдения, выполненные в отдельных регионах и медицинских учреждениях [17–19].

Цель настоящего исследования состояла в оценке эпидемиологического и этиологического значения РСВИ у детей младшего возраста, проживающих на территории Российской Федерации.

Материалы и методы исследования

Анализу подлежали статистические данные Федерального центра по гриппу (ФЦГ), функционирующего на базе ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, по заболеваемости населения 49 городов Российской Федерации с 2009 по 2013 гг. Все данные по заболеваемости и лабораторной диагностике случаев РСВИ поступали в ФЦГ еженедельно в режиме online. Сбор, хранение и статистическая обработка информации осуществлялись на основе современных компьютерных технологий с применением созданного в НИИ гриппа программного комплекса [20]. Опорные базы — Территориальные управления Роспотребнадзора — представляли еженедельно в ФЦГ данные о числе диагностированных случаев гриппа А разных подтипов, гриппа В, парагриппа, аденовирусной и РСВИ. Диагностика проводилась методами иммунофлуоресценции (ИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) [20]. В рамках традиционного надзора за гриппом и ОРВИ ежегодно лабораторному обследованию методом ИФ подлежало 33–54 тыс. как амбулаторных, так и стационарных больных, методом ПЦР — 39–85 тыс.

При расчете показателей заболеваемости РСВИ использовали процент лабораторного подтверждения РСВИ от числа обследованных больных гриппом и ОРВИ. Полученный процент лабораторного подтверждения экстраполировали на всех заболевших гриппом и ОРВИ, затем на соответствующие возрастные группы населения.

Расчет проводили по формуле:

X = a × c / b × d

Где Х — заболеваемость РСВИ на 100 человек, а — число лабораторно подтвержденной РСВИ, в — число обследованных больных гриппом и ОРВИ, с — число заболевших гриппом и ОРВИ, d — численность населения.

Были также проанализированы клинико-лабораторные данные, полученные в период с 52-й нед 2012 г. по 52-ю нед 2013 г. из детских стационаров 9 городов России. За этот период в базу данных поступила информация о 4263 детях 0–2 лет (59,1% 0–12 мес и 40,9% 1–2 лет), госпитализированных с ОРВИ; у 4076 детей была проведена ПЦР-диагностика острых РСВИ. Собирался анамнез ребенка, сведения о течении беременности и родов у матери. Клиническая тяжесть заболевания оценивалась по выраженности температурной реакции, кашля, одышки, цианоза, а также наличию пневмонии, бронхита и бронхиолита.

Для лабораторной диагностики использовали назофарингеальные мазки и смывы от больных детей, взятые в день поступления в стационар. Диагностика возбудителей ОРВИ у госпитализированных детей проводилась c помощью метода ПЦР с использованием тест-системы: «АмплиСенс® ОРВИ-скрин-FL», набор реагентов для выявления возбудителей ОРВИ: респираторно-синцитиального вируса, метапневмовируса, вирусов парагриппа 1-го, 2-го, 3-го типов, коронавирусов, риновирусов, а также аденовирусов групп B, C и E и бокавируса в клиническом материале с гибридизационно-флуоресцентной детекцией, фирмы «ИнтерЛабСервис». Для диагностики гриппа применялись тест-системы: «АмплиСенс® Influenza virus A/B-FL», «АмплиСенс® Influenza virus A-тип-FL» [20].

Для статистической обработки данных использовалась программа Statistica, version 10, разделы «основы статистики и таблицы», «непараметрическая статистика», критерий χ², а также точный критерий Фишера с учетом поправки на множественность по методу Шидака с применением авторской программы SANCT (кафедра медицинской информатики СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова).

Результаты и обсуждение

Основные подъемы заболеваемости в наблюдаемый период как взрослого, так и детского населения были связаны с эпидемиями гриппа. На период эпидемий приходилось 17,9% годовой заболеваемости всего населения, при этом удельный вес эпидемической заболеваемости был наибольшим у детей 7–14 лет и наименьшим у детей 0–2 лет, что свидетельствует о разной роли вирусов гриппа и вирусов негриппозной природы в этиологии острых респираторных заболеваний у детей школьного и младшего возрастов.

В летний сезон у детей 7–14 лет, по сравнению с другими возрастными группами, была самая низкая заболеваемость, и, наоборот, относительно высокие показатели заболеваемости регистрировались у детей 0–2 лет: 16,7% против 6,2% у детей 7–14 лет, против 11,7% у детей 3–6 лет и против 11,2% у лиц старше 15 лет.

Оценка показателей заболеваемости РСВИ была проведена на основании процента подтверждения этиологии методом ИФ. По этим данным, уровень заболеваемости РСВИ в 2009–2013 гг. колебался среди взрослых (15 лет и старше) от 0,23% до 0,4%; среди детей 7–14 лет — от 1,9% до 3,1%; детей 3–6 лет — от 5,4% до 9,9% и среди детей 0–2 лет — от 7,7% до 14,5% (табл. 1).

В этиологической структуре острых респираторных заболеваний всего населения, по данным ИФ-диагностики, основное место занимали вирусы парагриппа. На втором месте были аденовирусы и/или вирусы гриппа в зависимости от эпидемиологической активности последних. РСВИ составляла 2,7–5,0% от всех случаев заболеваний, при этом ее доля увеличивалась с уменьшением возраста обследованных: от 1,8% у лиц 15 лет и старше до 8,1% у детей 0–2 лет. Аналогичные данные были получены и с использованием метода ПЦР-диагностики. Процент РСВИ в этиологии ОРВИ среди этих возрастных групп составлял соответственно 1,5%, 3,0%, 6,3% и 12,1%. Среди ОРВИ с установленной этиологией на долю РСВИ у детей 0–2 лет приходилось 31% заболеваний, у детей 3–6 лет — 17%, 7–4 лет — 9%, в группе 15 лет и старше — 4%. При этом среди детей 0–2 лет доля РСВИ в структуре ОРВИ с установленной этиологией была выше, чем доля гриппа, вызванного вирусами A (H1N1)pdm, А (H3N2) и В суммарно.

РСВИ носила выраженный сезонный характер, подъемы регистрировались в зимний период и ранней весной (рис. 1, 2). Наибольшее число случаев РСВИ среди всего населения регистрировали в зимний период — 38,5%. Осенью, весной и летом доля РСВИ была меньше: 34,8%, 18,3% и 8,4% соответственно. Выраженная зимняя сезонность этой инфекции проявлялась среди всех возрастных контингентов (рис. 3).

В течение сезона 2012–2013 г. дополнительно было обследовано методом ПЦР 4076 госпитализированных детей 0–2 лет. При этом РСВИ была установлена у 21,2% госпитализированных, в том числе у 24,8% детей 0–12 мес и у 15,9% детей 1–2 лет (p < 0,001).

В обеих возрастных группах детей 0–1 и 1–2 лет РСВИ как причина заболевания, потребовавшего госпитализации, была выше, чем других наиболее значимых возбудителей ОРВИ и гриппа. Даже в смешанную эпидемию гриппа, обусловленную вирусами А (H1N1)pdm09, A (H3N2) и типа В, которая была зарегистрирована в России в период с 3-й по 17-ю неделю 2013 г., частота диагностирования РСВИ у госпитализированных детей в возрасте 0–2 лет достигала 30% подтвержденных случаев ОРВИ и была достоверно выше суммарной частоты диагностирования гриппа — 18% (р < 0,001) (рис. 4). У детей до года ПЦР-подтвержденные случаи РСВИ выявлялись в 38%, тогда как частота диагностирования гриппозной инфекции суммарно составляла 12% (р < 0,0001), в том числе гриппа A (H1N1)pdm09 — 7%, гриппа A (H3N2) — 3%, гриппа типа В — 2% от числа всех подтвержденных случаев ОРВИ. У детей в возрасте 1–2 лет РСВИ диагностировали реже (18%), чем грипп в целом (27%), но чаще, чем случаи гриппа по каждому эпидемически значимому вирусу гриппа в отдельности (p < 0,01).

Если исключить ОРВИ с неустановленной этиологией, то доля РСВИ, как этиологического агента в период эпидемии гриппа, составляла от 32% у детей 1–2 лет до 63% случаев у детей первого года жизни. Безусловно, это следует учитывать, так как одинаковая сезонность РСВИ с гриппом и похожие симптомы, особенно в начале заболевания, часто являются причиной ошибочного диагноза и, соответственно, тактики лечения.

Из приведенных данных очевидно, что дети первого года жизни чаще подлежали госпитализации по поводу РСВИ, чем дети второго года жизни. Вторым фактором риска развития РСВИ, потребовавшей госпитализации, помимо возраста, был недостаточный вес при рождении (табл. 2).

Среди госпитализированных детей 0–2 лет с недостатком веса при рождении (до 2,5 кг) частота РСВИ достигала 28,4%. У детей без недостатка веса РС-вирусная причина ОРВИ была подтверждена в 21,0% случаев, т. е. дети до года с недостаточным весом при рождении в 1,3 раза чаще имели РСВИ, чем дети с весом ≥ 2,5 (p < 0,0001). Эта тенденция прослеживалась как на первом, так и на втором году жизни. Низкий вес новорожденного часто коррелирует с недоношенностью плода и, по многочисленным наблюдениям, именно недоношенность является фактором риска тяжелого течения РСВИ [16, 17].

Такой параметр как «патология беременности и родов» в наблюдаемой нами категории детей существенно не влиял на частоту РСВИ. Так, у матерей детей 0–2 лет с РСВИ патология в родах была выявлена в 194 случаях (22,4%), не выявлена — в 660 случаях — 21% (p > 0,05), у детей до года это соотношение было 26,9% и 24,2% (p > 0,05).

Из сопутствующей патологии у госпитализированных детей с РСВИ и на первом, и на втором году жизни достоверно чаще регистрировали хронические заболевания легких (табл. 3).

Регистрировались также существенные различия частоты РСВИ среди детей с иммунодефицитом и без него: 20,5 против 13% (p < 0,0001). Сопутствующая патология центральной нервной системы (ЦНС) была определена у 366 госпитализированных детей. Из них дети с РСВИ составили 15%, тогда как среди детей без патологии ЦНС доля детей с РСВИ составляла 21,9% (р = 0,0004).

Существенных отличий в частоте сопутствующих болезней сердца и ЛОР-органов среди госпитализированных детей с РСВИ в настоящем наблюдении не было выявлено, хотя, согласно ряду публикаций, именно сердечно-сосудистая патология (гемодинамически значимые врожденные пороки сердца) наряду с бронхолегочной дисплазией является одним из факторов риска тяжелой РСВИ у детей [10, 18].

У детей в возрасте 0–12 мес симптомы, указывающие на повышенную тяжесть течения заболевания, определялись значительно чаще, чем у детей 1–2 лет (табл. 4).

Цианоз был выявлен у 121 ребенка (14,1%) с подтвержденной РС-вирусной этиологией ОРВИ. Значительно чаще — в 103 случаях (17,2%) он был выражен у детей 0–12 мес, чем у детей 1–2 лет — в 18 случаях (6,9%). У детей первого года жизни также чаще регистрировалась одышка. Температурная реакция была более выражена у детей второго года жизни. У значительной доли детей в возрасте 0–12 мес (32,9%) РСВИ протекала с температурой ниже 37 °C, тогда как у детей второго года жизни температура ниже 37 °C отмечалась только у 8,5%.

Наиболее частыми диагнозами при госпитализации были бронхиты: 55,9% у детей первого года жизни и 56,4% у детей второго года. Пневмония была диагностирована соответственно у 22,5% и 12,7% (p < 0,0001) детей. Бронхиолит был диагностирован только у 40 (4,7%) детей с подтвержденной РСВИ. Вместе с тем, согласно клиническим наблюдениям отечественных и зарубежных исследователей, именно бронхиолит является наиболее частым проявлением РСВИ у детей младшего возраста [17, 21]. Малое количество диагностированного бронхиолита в настоящем наблюдении указывает, вероятнее всего, на низкий уровень диагностики в регионах. Этот диагноз чаще ставили в Санкт-Петербурге и крайне редко в других городах, откуда поступала информация в ФЦГ.

Дополнительные критерии, указывающие на особую тяжесть течения ОРВИ (кислородотерапия, помещение в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), искуственная вентиляция легких), также чаще выявлялись у детей с РСВИ в возрасте 0–12 мес. Всего проведение кислородотерапии понадобилось 147 (3,8%) детям 0–2 лет. Из них у 49 (33,3%) была диагностирована РС-вирусная этиология заболевания, при этом частота диагностирования РС-вируса была значительно выше у детей 0–12 мес: 40,0 против 19,1%.

В ОРИТ было помещено 149 (3,7%) госпитализированных детей 0–2 лет, из них у 33 (22,1%) был выявлен РС-вирус. Среди детей 0–12 мес, нуждавшихся и не нуждавшихся в помещении в ОРИТ, частота РС-вирусной инфекции была практически одинакова, тогда как среди детей 1–2 лет, помещенных в ОРИТ, доля РСВИ была в 1,6 раза меньше, чем среди детей, не находившихся в ОРИТ.

Искусственная вентиляция легких понадобилась 25 (0,6%) детям, в том числе 6 из 25 (24,0%) детям с подтвержденной РС-вирусной этиологией заболевания. При этом 5 детей имели возраст до 1 года.

Таким образом, проведенный анализ показал, что РСВИ составляет существенную часть респираторных инфекций у детей младшего возраста и имеет зимне-весеннюю сезонность. Среди девяти наиболее значимых возбудителей респираторных инфекций на ее долю у детей первого года жизни приходится до 63%. Даже в период эпидемии гриппа частота РСВИ у госпитализированных детей 0–2 лет превышает частоту гриппа. Факторами риска тяжелой РСВИ, потребовавшей госпитализации, были возраст 0–12 мес, низкий вес при рождении, сопутствующие хронические заболевания легких, иммунодефицит. У детей первого года жизни инфекция протекала наиболее тяжело: с одышкой, цианозом, как правило, на фоне нормальной или субфебрильной температуры, им чаще требовалась кислородотерапия и искусственная вентиляция легких, по сравнению с более старшими детьми.

Литература

1. Glezen W. P., Taber L. H., Frank A. L. et al. Risk of primery infection and reinfection with respiratory syncytial virus // Am. J. Dis. Child. 1986. Vol. 140, p. 543–546.
2. Leader S., Kohlhase K. Recent trends in severe respiratory syncytial virus (RSV).
3. McLaurin K, Leader S. Growing impact of RSV hospitalizations among infants in the US, 1997–2002 // Pediatric Academic Societies’ Meeting. 2005, May 14–17; Washington, DC.
4. Iwane M. K., Edwards K. M., Szilagyi P. G. et al. Population-based surveillance for hospitalizations associated with respiratory syncytial virus, influenza virus, and parainfluenza viruses among young children // Pediatrics. 2004; 113: 1758–1764.
5. Respiratory syncytial virus. In: Pickering L. K. ed. Red Book: 2006 Report of the Committee on Infectious Diseases. 29 th edn. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2009: 560–569.
6. Thorburn K. Pre-existing disease is associated with a significantly higher risk of death in severe respiratory syncytial virus infection // Arch Dis Child. 2009; 94: 99–103.
7. Buckingham S. C., Quasney M. W., Bush A. J. et al. Respiratory syncytial virus infections in the pediatric intensive care unit: clinical characteristics and risk factors for adverse outcomes // Pediatr Crit Care Med. 2001; 2: 318–323.
8. Lee J. T., Chang L. Y., Wang L. C. et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus infection in northern Taiwan, 2001–2005 — seasonality, clinical characteristics, and disease burden // J Microbiol Immunol Infect. 2007; 40: 293–301.
9. Moler F. W., Khan A. S., Meliones J. N. et al. Respiratory syncytial virus morbidity and mortality estimates in congenital heart disease patients: a recent experience // Crit Care Med. 1992; 20: 1406–1413.
10. Navas L., Wang E., de Carvalho V. et al. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in a high-risk hospitalized population of Canadian children. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada // J Pediatr. 1992; 121: 348–354.
11. Wang E. E., Law B. J., Stephens D. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada (PICNIC) prospective study of risk factors and outcomes in patients hospitalized with respiratory syncytial viral lower respiratory tract infection // J Pediatr. 1995; 126: 212–219.
12. Welliver R. C. Sr., Checchia P. A., Bauman J. H., Fernandes A. W., Mahadevia P. J., Hall C. B. Fatality rates in published reports of RSV hospitalizations among high-risk and otherwise healthy children // Curr Med Res Opin. 2010 Sep; 26 (9): 2175–2181.
13. Thompson W. W., Shay D. K., Weintraub E., Brammer L., Cox N., Anderson L. J., Fukuda K. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States // JAMA. 2003 Jan 8; 289 (2): 179–186.
14. Fleming D. M., Pannell R. S., Cross K. W. Mortality in children from influenza and respiratory syncytial virus // J Epidemiol Community Health. 2005 Jul; 59 (7): 586–590.
15. Wright M., Piedimonte G. Respiratory syncytial virus prevention and therapy: past, present, and future // Pediatr. Pulmonol. 2011. Vol. 46, № 4. Р. 324–347.
16. Resch B., Kurath S., Manzony P. Epidemiology of Respiratory Syncytial Virus Infection in Preterm Infants // The open Microbiology Journal. 2011, 5 (Suppi 2-M3), 135–143.
17. Баранов А. А., Намазова-Баранова Л. С., Куличенко Т. В., Бакрадзе М. Д., Дегтярева Е. А. и др. Факторы, определяющие деятельность госпитализации детей с тяжелой респираторной синцитиальной вирусной инфекцией в России // Педиатрическая фармакология. 2011; 8 (6): 61–66.
18. Корсунский А. А., Овсянников Д. Ю., Дегтярев Д. Н., Яковлева И. Н., Дегтярева Е. А. и др. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей групп риска тяжелого течения: первые результаты Московской программы // Педиатрическая фармакология. 2012; 9 (3): 28–36.
19. Овсянников Д. Ю., Дегтярев Д. Н., Корсунский А. А., Кршеминская И. В., Рюмина И. И. и др. Респираторно-синцитиальный вирусный бронхиолит у недоношенных детей в клинической практике // Педиатрия. 2014; 93 (3); 34–40.
20. Сборник методических рекомендаций по выделению вирусов, ИФ и ПЦР-диагностике гриппа и вводу данных сигнального надзора в системе on-line. СПб, 2011, 60 с.
21. Hummer J., Numa A., Newth C. J. Acute respiratory distress syndrome caused by respiratory syncytial virus // Pediatr Pulmonol. 1997; 23: 176–183.

---

Л. М. Цыбалова¹, доктор медицинских наук
Е. А. Смородинцева, кандидат медицинских наук
Л. С. Карпова, доктор медицинских наук
К. А. Столяров
Т. И. Сысоева
О. И. Киселев, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ, Санкт-Петербург

¹ Контактная информация: sovet@influenza.spb.ru