Оценка данных компьютерной томографии легких у больных ревматоидным артритом с и без интерстициального поражения легких и изучение взаимосвязи выявлен

Ревматоидный артрит (РА) — наиболее распространенное воспалительное ревматическое заболевание, характерной особенностью которого является прогрессирующее течение с формированием деформаций и тяжелых функциональных нарушений опорно-двигательного аппарата, наличие широкого спектра внесуставных проявлений [1–3].

К числу внесуставных проявлений РА относится интерстициальное поражение легких (ИПЛ). Риск развития ИПЛ у больных РА составляет около 8% по сравнению с 1% в популяции [4]. По данным российских и зарубежных исследователей поражение легких является непосредственной причиной смерти у 10–20% пациентов с РА [5–7]. Bыживаемость больных с РА при возникновении развернутой клинической картины ИПЛ составляет 3,5 года [8–10].

Использование компьютерной томографии высокого разрешения легких (КТВР) имеет определяющее значение в диагностике ИПЛ, позволяет определить локализацию, степень распространенности и выраженности ИПЛ, а также является важным инструментом мониторинга патологического процесса [11, 12].

Целью настоящего исследования явилось изучение результатов КТВР легких у пациентов с РА с и без ИПЛ и их взаимосвязи с рентгенологическим прогрессированием суставов.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 68 больных РА, соответствующих критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) 1987 г., последовательно поступивших на стационарное лечение в клинику ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой. У 56 (82%) пациентов методом КТВР были выявлены различные признаки ИПЛ [13]. Клиническая характеристика больных РА с и без ИПЛ представлена в табл. 1.

Активность РА определялась по индексу активности болезни (DAS28). Рентгенография кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции проводилась на рентгенодиагностическом комплексе Stephanix Evolution N80HF. Рентгеновское исследование органов грудной клетки больных РА выполнялось на спиральном компьютерном томографе GE «Light Speed VCT» (с толщиной среза 0,65 мм). Для количественной оценки деструктивных изменений в суставах у больных РА использовался модифицированный метод Шарпа–ван дер Хейде (Sharp–van der Heijde) [14]. IgM ревматоидного фактора (РФ) измеряли иммунонефелометрическим методом (BN ProSpec, Siemens, Германия). Количественное определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) в сыворотке крови проводили иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Cobas e411 (Roche, Швейцария).

Результаты

Оценка результатов компьютерной томографии (КТ) легких исходно и в динамике через год была проведена у 56 больных РА с признаками ИПЛ и у 12 больных без ИПЛ. Изменение КТ-картины легких в динамике выявлено у 24 больных (35%), из них три пациента без ИПЛ, у которых при повторном обследовании обнаружили фиброзные тяжи. Таким образом, изменения в динамике по данным КТВР легких выявлялись преимущественно у больных с ИПЛ, из которых у 15 человек (27%) наблюдалось улучшение, а у шести (11%) — ухудшение рентгенологической картины легких, соответственно у 35 (63%) состояние легких оставалось стабильным.

Сравнительный анализ больных без динамики и с ухудшением КТ-картины легких показал, что среди последних достоверно чаще выявлялись больные с поражением нижних базальных сегментов легких (р < 0,05), а также с КТ-признаком «матового стекла» (р < 0,05) (табл. 2).

У всех больных с положительной динамикой КТ-картины имелось интерстициальное поражение нижних базальных сегментов легких и симптом «матового стекла».

Среди больных с положительной КТ-динамикой ИПЛ при первичном обследовании было больше лиц с умеренной и высокой воспалительной активностью РА. При осмотре этих же пациентов через год увеличилось количество обследуемых с низкой и умеренной активностью.

В группе пациентов с отрицательной динамикой КТ-картины при первичном осмотре число больных с низкой, умеренной и высокой активностью не различалось, однако в динамике через год стало достоверно больше лиц с высокой клинической активностью заболевания (р < 0,05). В то же время у больных РА без динамики КТ-картины при первичном и повторном обследовании было выявлено преобладание низкой активности по индексу DAS 28 (табл. 3).

В последние годы в медицинской литературе активно обсуждается вопрос эффективности и безопасности применения синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) у больных РА с ИПЛ. Имеющиеся сведения довольно противоречивы. Существуют данные как об ухудшении рентгенологической картины легких на фоне применения БПВП и ГИБП [15–18], так и об улучшении или стабилизации ИПЛ [19–22]. Несмотря на то, что нами специально не изучалось влияние БПВП и ГИБП на прогрессирование или развитие ИПЛ у больных РА, мы проанализировали терапию пациентов в зависимости от динамики КТ-картины легких. При этом обращает на себя внимание то, что в группе больных с отрицательной динамикой КТ-изменений легких не оказалось больных, получающих ритуксимаб. Соотношение пациентов с терапией ингибиторами фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и абатацептом в группах с динамикой КТ-картины легких и без нее было приблизительно одинаковым. Больные РА с ИПЛ, которые в качестве терапии ГИБП использовали тоцилизумаб, оказались в группе пациентов с отсутствием динамики КТ-изменений легких. Соотношение больных, получающих метотрексат и лефлуномид, в группах с динамикой КТ-картины легких и без нее значительно не различалось, что исключало их воздействие на рентгенологическое прогрессирование ИПЛ (табл. 4).

В группе больных РА с отсутствием динамики КТ-картины легких на фоне проводимого лечения через год индекс DAS 28 снизился с 5,23 ± 0,29 до 3,61 ± 0,77 балла (p < 0,05) (удовлетворительный эффект терапии), у пациентов с положительной КТ-динамикой наблюдалось снижение индекса DAS 28 с 6,21 ± 0,28 до 3,01 ± 0,78 балла (p < 0,003) (хороший эффект терапии), при отрицательной КТ-динамике легких отмечался рост индекса активности DAS 28 с 4,02 ± 0,58 до 5,34 ± 0,67 балла (неэффективность терапии).

Для оценки деструктивных изменений в суставах у больных РА с динамикой КТ-картины легких и без нее определяли суммарный счет Шарпа–ван дер Хейде. При первичном осмотре пациентов достоверных различий по среднему суммарному счету Шарпа–ван дер Хейде не выявлено (p > 0,05). При повторном обследовании больных через 12 месяцев отмечалась тенденция к рентгенологическому прогрессированию независимо от динамики КТ-картины легких, причем достоверного различия между группами не обнаружено (табл. 5).

Обсуждение

Анализ данных КТВР легких больных РА с и без ИПЛ исходно и в динамике через год показал, что улучшение КТ-картины легких при ИПЛ происходило за счет уменьшения или исчезновения зон «матового стекла». Отрицательная динамика проявилась как увеличением зон «матового стекла», так и появлением или увеличением количества КТ-признаков ИПЛ.

Несмотря на многочисленные исследования, значение КТ-симптома «матового стекла» до настоящего времени остается неясным. Вопрос о его преимущественно воспалительной природе широко обсуждается. Работы, посвященные изучению идиопатических интерстициальных пневмоний, при морфологическом исследовании в большинстве случаев указывают на клеточную инфильтрацию в участках этого КТ-симптома, а также частую обратимость изменений на фоне лечения [23, 24].

Полученные в нашей работе результаты показали ассоциацию КТ-признака «матового стекла» с высокими показателями индекса воспалительной активности РА, при этом отмечалось преимущественное поражение нижних базальных сегментов. Оценка больных в динамике выявила улучшения КТ-картины легких у пациентов с симптомом «матового стекла». Это свидетельствует в большей степени о воспалительном характере этого признака, чем о фиброзном, что отражает активный процесс. Воспалительный характер симптома «матового стекла» был показан и в работах других авторов [25, 26].

Среди пациентов с отсутствием динамики по результатам КТ-исследования только 7% оказались с симптомом «матового стекла», вероятно, для них терапия оказалась недостаточно эффективной. Хотя, может быть, этот факт подтверждает мнение тех исследователей, которые считают КТ-симптом «матового стекла» следствием уже фиброзных изменений мелких легочных структур [27, 28].

При анализе терапии больных РА с и без динамики КТ-картины легких обнаружилось, что среди пациентов с РА с отрицательной динамикой не оказалось лиц, получающих ритуксимаб. В то же время в группе с отсутствием динамики КТ-изменений легких 43% больных в качестве терапии ГИБП использовали ритуксимаб, а при положительной динамике КТ-картины легких пациентов, лечившихся ритуксимабом, оказалось 67%. Ритуксимаб является анти-В?клеточным препаратом — химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов [29]. Препарат применяется в медицине с 1997 года для лечения В?клеточных неходжскинских лимфом, а в последние годы — широкого круга аутоиммунных заболеваний [30].

В двух недавно проведенных исследованиях была оценена эффективность и безопасность применения ритуксимаба у пациентов с РА с ИПЛ (19 и 48 пациентов соответственно). Было показано, что терапия ритуксимабом безопасна и не приводит к прогрессированию ИПЛ [20, 31]. Вышеизложенное свидетельствует о перспективах применения данного ГИБП у больных РА с ИПЛ. Динамика КТ-картины легких у пациентов с РА с и без ИПЛ оказалась взаимо­связана с эффективностью проводимой антивоспалительной терапии. У больных, обнаруживших при динамическом обследовании улучшение КТ-изменений легких, проводимая антивоспалительная терапия оказалась с хорошим эффектом по критериям Европейской антиревматической лиги (European League against Rheumatism, EULAR) [32], в то время как при ухудшении рентгенологической картины легких у пациентов была определена неэффективность терапии.

Изучение взаимосвязи рентгенологических изменений в суставах и легких у больных РА с и без ИПЛ показало, что прогрессирование эрозивно-деструктивных процессов в суставах происходило независимо от динамики КТ-картины легких.

Заключение

Таким образом, у больных РА прогрессирование ИПЛ связано с активностью иммуновоспалительного процесса. Адекватная антивоспалительная терапия может как улучшить КТ-картину ИПЛ, так и стабилизировать рентгенологическое прогрессирование КТ-изменений. Кроме того, полученные данные свидетельствуют об отсутствии взаимо­связи между динамикой изменений КТ-картины легких и деструктивных процессов в суставах, а также существовании различных иммунопатогенетических механизмов повреждения легочной ткани и суставов у больных РА.

Литература

1. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е., Балабанова Р. М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматология. Национальное рук-во. Под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 290–331.
2. Klareskog L., Cartina A. I., Paget S. Rheumatoid arthritis // Lancet. 2009; 373: 659–672.
3. Scott D. L., Wolfe F., Huizinga T. W. J. Rheumatoid arthritis // Lancet. 2010; 376; 1094–1108.
4. Bongartz T., Nannini C., Medina-Velasquez Y. F. et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a population-based study // Arthritis Rheum. 2010; 62 (6): 1583–1591.
5. Suzuki K., Sawada T., Murakami A. et al. High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis // Scandinavian Journal of Rheumatology. 2003; 32 (4): 197–204.
6. Thurlbeck W. M. Lung structure and function in cigarette smokers // Thorax. 1994; 49 (12): 1276.
7. Мазуров В. И., Богданов А. Н. Диагностика и лечение поражений легких у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2003; 1: 52–56.
8. Bernscherer G., Karabelyos C., Tarjan Z. The pulmonological manifestations of rheumatoid arthritis // Orvosi Hetilap. 2008; 149 (29): 1355–1361.
9. Koduri G., Norton S., Young S. ERAS (Early Rheumatoid Arthritis Study). Interstitial lung disease has a poor prognosis in rheumatoid arthritis: results from an inception cohort // Rheumatology (Oxford). 2010; 49 (8): 1483–1489.
10. Saadia M. Interstitial Lung Disease in Rheumatoid Arthritis: An Update on Diagnosis and Management // International Journal of Clinical Rheumatology. 2012; 7 (3): 297–308.
11. Tanaka N., Kim J. S., Newell J. D. et al. Rheumatoid arthritis-related lungs diseases: CT findings // Radiology. 2004; 232 (1): 81–91.
12. Mohd Noor N., Mohd Shahrir M. S., Shahid M. S. et al. Clinical and high resolution computed tomography characteristics of patients with rheumatoid arthritis lung disease // Int J Rheum Dis. 2009; 12 (2): 136–144.
13. Юдин А. Л., Афанасьева Н. И., Абович Ю. А., Георгиади С. Г. Компьютерная томография высокого разрешения в диагностике интерстициальных пневмоний // Медицинская визуализация. 2002; 4: 40–48.
14. Van der Heijde D. How to read radiografhs according to the Sharp/van der Heijde method // The Journal of Rheumatology. 2000; 27 (1): 261–263
15. Conway R., Low C., Coughlan R. J. et al. Methotrexate and interstitial lung disease in rheumatoid arthritis — a systematic literature review and meta-analysis (abstract) // Arthritis & Rheumatology. 2012; 64 (10): 918.
16. Imokawa S., Colby T. V., Leslie K. O. et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. 2000; 15 (2); 373–381.
17. Khasnis A. A., Calabrese L. H. Tumor necrosis factor inhibitors and lung disease: a paradox of efficacy and risk // Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2010; 40 (2): 147–163.
18. Koike T., Harigai M., Inokuma S. et al. Postmarketing surveillance of the safety and effectiveness of etanercept in Japan // The Journal of Rheumatology. 2009; 36 (5): 898–906.
19. Antoniou K. M., Mamoulaki M., Malagari K. et al. Infliximab therapy in pulmonary fibrosis associated with collagen vascular disease // Clinical & Experimental Rheumatology. 2007; 25 (1): 23–28.
20. Becerra G., Cambridge M. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis and lung involvement // Annals of the Rheumatic Diseases. 2013; 72 (3): 450.
21. Beyeler C., Jordi B., Gerber N. J. Pulmonary function in rheumatoid arthritis treated with low-dose methotrexate: a longitudinal study // British Journal of Rheumatology. 1996; 35 (5): 446–452.
22. Vassallo R., Matteson E., Thomas C. F. Jr. Clinical response of rheumatoid arthritis-associated pulmonary fibrosis to tumor necrosis factor-alpha inhibition // Chest. 2002; 122 (3): 1093–1096.
23. Диссеминированные заболевания легких / Под ред. М. М. Ильковича. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 470 с.
24. Тюрин И. Е. Компьютерная томография органов грудной полости. СПб: ЭЛБИ-СПб, 2003. 371 с.
25. Mohd Noor N., Mohd Shahrir M. S., Shahid M. S. et al. Clinical and high resolution computed tomography characteristics of patients with rheumatoid arthritis lung disease // International Journal of the Rheumatic Diseases. 2009; 12 (2): 136–144.
26. Rajasekaran A. B., Shovlin D., Lord P. Interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis: a comparison with cryptogenic fibrosing alveolitis // Rheumatology (Oxford). 2001; 40 (9): 1022–1025.
27. Arakawa H., Sasaka K., Lu W. M. et al. Comparison of axial high-resolution CT and thin-section multiplanar reformation (MPR) for diagnosis of diseases of the pulmonary parenchyma: preliminary study in 49 patients // Journal of Thoracic Imaging. 2004; 19 (1): 24–31.
28. Dawson J. K., Fewins H. E., Desmond J. et al. Predictors of progression of HRCT diagnosed fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. 2002; 61 (6): 517–521.
29. Reff M. E., Carner K., Chambers K. S. et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20 // Blood. 1994; 83: 435–445.
30. Boye J., Elter T., Engert A. An overview of the current clinical use of the anti–CD20 monoclonal antibody rituximab // Ann Oncol. 2003; 14: 520–535.
31. Dass S., Atzeni F., Vital E. et al. Safety of rituximab in patients with rheumatoid arthritis and concomitant lung disease // Annals of the Rheumatic Diseases. 2011; 70 (3): 71.
32. Smolen J. S. et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice //Rheumatology (Oxford). 2003; 42 (2): 244–257.

Д. В. Бестаев¹, кандидат медицинских наук
Л. А. Божьева

ФГБУ НИИР им. В. А. Насоновой РАМН, Москва

¹ Контактная информация: davidbestaev@rambler.ru