Первичная профилактика ишемического инсульта: антитромботическая терапия

Сосудистые заболевания головного мозга являются актуальной медицинской 0и социальной проблемой. В структуре общей смертности цереброваскулярные заболевания занимают 21,4% [1, 2]. Смертность от инсульта увеличилась более чем на 30% за последние 10 лет [1]. Инсульт во всем мире ежегодно поражает от 5,6 до 6,6 млн человек и уносит 4,6 млн жизней. Каждые 1,5 мин в России у кого-то впервые развивается инсульт [2]. Помимо высокой летальности, инсульт приводит к стойким нарушениям трудоспособности — от 15% до 30% больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), остаются стойкими инвалидами [2].

Повышение эффективности первичной профилактики инсульта является важнейшей проблемой, стоящей перед современной системой здравоохранения, поскольку более 77% всех инсультов являются первичными [2]. Современные рекомендации обществ кардиологов и неврологов по предупреждению сердечно-сосудистых событий (СС-событий) — под СС-событиями понимают инсульт, инфаркт миокарда или коронарную смерть — основываются на обоснованных предположениях, что снижение заболеваемости и смертности от болезней системы кровообращения, ассоциированных с атеросклерозом (ASCVD — atherosclerotic cardiovascular disease, БСКАА), достигается путем решения следующих задач:

• адекватного и своевременного прогнозирования вероятности СС-событий;
• реализации координированного комплекса мер, направленных на коррекцию негативного влияния на здоровье человека факторов риска (ФР);
• применения лекарственных средств с доказанной превентивной эффективностью [3].

Принято считать, что вероятность СС-событий определяется влиянием на состояние здоровья человека следующих важнейших ФР: возраст, пол, уровень холестерина, сахарный диабет, артериальная гипертензия (АГ), курение. Основанием для этих предположений стали результаты самого продолжительного научного исследования по определению влияния ФР на течение БСКАА — Framingham Heart Study [4]. В последующем была разработана удобная для практического применения шкала SCORE (System for Cardiac Operative Risk Evaluation, оценка риска кардиологической операции), которая применяется для оценки 10-летнего риска смерти или СС-события от БСКАА [5]. Оценки популяционных рисков для индивидуального прогнозирования использованы и в последних рекомендациях Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов (American College of Cardiology, ACC)/(American Heart Association, AHA) (2013) [4]. По результатам обширного статистического анализа возрастных, этнических и других особенностей, наличия или отсутствия ФР, уточнены популяционные риски сосудистых катастроф (инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть). Некоторые из этих данных представляют значительный интерес для стратегий первичной профилактики инсульта. Например, установлено, что 10-летний риск СС-событий для белого мужчины 44–79 лет, некурящего, не страдающего АГ, дислипидемией и сахарным диабетом составляет 5,3% (2,1% для белой женщины). Эта точка может служить основанием для оценки риска (низкий, умеренный, высокий) с применением шкалы SCORE. По этой шкале степень риска может достигать 20% в зависимости от влияния важнейших ФР, таких как курение и АГ в сочетании с высоким уровнем сывороточного холестерина. Новые рекомендации определяют умеренный риск СС-событий как равный или превышающий 7,5% в течение 10 лет. Эта величина (граница низкого и умеренного риска) служит основанием для принятия решения о превентивном лечении (назначение антитромботических средств, статинов и других лекарств). Одновременно рекомендации последних лет обращают внимание врачей на необходимость оценки индивидуального годового риска СС-событий [3]. Это новое положение возникло не случайно: разработка индивидуальных профилактических программ является основой современной системы предупреждения сосудистых катастроф [2, 6, 7]. Необходимость оценки абсолютного годового риска стала очевидной после обобщения результатов многочисленных рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые продемонстрировали существенные отличия риска СС-событий у больных с клиническими проявлениями БСКАА от популяционных рисков [8]. Например, годовой риск кардиоэмболического инсульта (КЭИ) у больного, страдающего фибрилляцией предсердий (ФП), как правило, превышает 5%, а популяционный 10-летний риск в соответствующей возрастной группе не превышает 6–7% [9]. Очевидно, что популяционный риск, рассчитанный с учетом наиболее значимых ФР, оставляет за пределами анализа важнейшие клинические синдромы и патологические процессы, часто определяющие течение заболевания. Как объяснить такие различия? Популяционные риски не могут учитывать поведение патологического процесса, действие факторов декомпенсации (стресс, интоксикации, инфекции) и других обстоятельств жизни больного. Популяционные исследования не могут учитывать такие клинические детали, как ультразвуковые характеристики атеросклеротических бляшек или суточный профиль артериального давления (АД). Поэтому из популяции необходимо выделять пациентов высокого риска — относительно немногочисленную группу больных с высоким индивидуальным риском СС-событий. В условиях реальной клинической практики оценка состояния больных определяется на основании детального обследования системы кровообращения, которое позволяет выявить важнейшие патологические процессы, оказывающие непосредственное влияние на течение и исход заболевания. Сопоставление клинических признаков БСКАА с результатами РКИ привело к созданию «пятипроцентной» прогностической шкалы, в которой каждый из четырех важнейших репрезентативных синдромов (гиперкоагуляция, артериальная гипертензия, аритмия, стеноз магистральных артерий) увеличивал индивидуальный годовой риск ишемического инсульта на 5% [6, 7]. Идентификация и коррекция этих синдромов определяет индивидуальную тактику ведения больного с высоким риском СС-событий, в том числе для больных, не переносивших ранее инфаркта миокарда или инсульта.

Первичная профилактика инсульта — это система мер, направленных на предупреждение первого СС-события. В рамках первичной профилактики целесообразны и оправданы все способы воздействия на сферу жизни человека, снижающие негативное влияние традиционных ФР [3]. Известно, что наиболее эффективным способом коррекции ФР является изменение образа жизни [1, 6, 8, 9]. Формула: снижение массы тела + отказ от курения табака + физическая активность > лекарств, является аксиомой. Но изменения образа жизни + регулярная обоснованная превентивная лекарственная терапия = дополнительные 8–10 лет жизни.

В превентивной кардионеврологии сложились три основных направления лекарственной терапии: применение антигипертензивных средств, лечение статинами и антитромботическая терапия [6, 7]. Антитромботическая терапия представляется важнейшим из них, поскольку патогенез ишемических инсультов непосредственно связан с внутрисосудистым тромбообразованием. На современном уровне обследования больных вполне реальным стало прогнозирование патогенетического подтипа будущего ишемического инсульта. В настоящее время принято выделять атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный и криптогенный ишемический инсульт [10]. Нередко клинические обстоятельства позволяют предполагать возможность развития гемодинамического и микроциркуляторного ишемического инсульта. Несмотря на существенные различия в патогенезе ишемических инсультов тромботическая окклюзия крупных, средних или мелких артерий является важным механизмом церебральной ишемии в большинстве случаев острых нарушений мозгового кровообращения (если не на начальном этапе, то во время развития патологического процесса). Этот факт во многом объясняет высокий превентивный потенциал антитромботической терапии.

Антитромботическая терапия — это способы и методы применения антикоагулянтов или тромбоцитарных антиагрегантов с целью предупреждения внутрисосудистого тромбообразования и связанных с этим сердечно-сосудистых осложнений в течении БСКАА. К таким осложнениям можно отнести ишемический инсульт, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки, тромбозы периферических артерий и вен, системные тромбоэмболии. В клинической практике широкое применение нашли антикоагулянты прямого действия (гепарин и его низкомолекулярные формы), антикоагулянты — антагонисты витамина К (чаще используется варфарин) и новые пероральные антикоагулянты (НПАК) — дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др. Тромбоцитарные антиагреганты: ацетилсалициловая кислота (АСК), дипиридамол, клопидогрел. Существуют и другие антитромботические средства различных фармакологических групп, но наиболее полные сведения об эффективности и безопасности в программах предупреждения первого инсульта, полученные в рамках РКИ, установлены только для АСК, клопидогрела, дипиридамола и оральных антикоагулянтов.

Как выбрать эффективную и безопасную тактику ведения больного с высоким риском ишемического инсульта? В соответствии с современной тенденцией персонификации лечения для этого недостаточно общих сведений о возрасте больного и неизбежного присутствия атеросклероза. Антитромботическая терапия не может быть частью популяционной стратегии, она всегда индивидуальна и основывается на предположениях о вероятности и характере СС-событий.

Протокол ведения больных «Инсульт» (2010) с целью первичной профилактики кардиоэмболического инсульта предлагает применение антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий. При невозможности использования антикоагулянтов сохраняется возможность назначения АСК. АСК рекомендована больным, страдающим ишемической болезнью сердца (ИБС), пациентам с клиническими признаками атеросклероза периферических артерий (перемежающаяся хромота). При наличии противопоказаний к АСК допустимо применение клопидогрела (75 мг/сутки) [11]. Таким образом, Протокол предлагает осторожный, индивидуальный подход к назначению антитромботических средств, за исключением опасности кардиоэмболического ишемического инсульта, где антикоагулянты рекомендованы однозначно. Между тем среди врачей и пациентов распространено и другое мнение — назначение АСК в качестве антитромботического средства поголовно всем пациентам, достигшим пожилого возраста. Не существует никаких доказательств эффективности подобной тактики. Тактика превентивного лечения определяется особенностями гемодинамики больного, состоянием гемостаза, годовым риском инсульта и другими факторами, сопутствующими заболеваниями, возможностью осложнений и т. д. Один из важных аргументов, склоняющих врача к проведению настойчивой или даже агрессивной антитромботической терапии, — реальная возможность развития атеротромботического ишемического инсульта у больных с атеросклеротическим стенозом магистральных артерий головного мозга. Клинические наблюдения последних лет позволяют утверждать, что атеросклеротический стеноз артерий головного мозга является важнейшей, самой частой причиной ишемического инсульта. Годовой риск ишемического инсульта у больных со стенозом одной из магистральных артерий головного мозга более 70% превышает 18%, менее 70% — от 7–8% [12]. Внедрение в клиническую практику ультразвуковых методов исследования открыло клиницистам истинную картину распространенности атеросклеротических повреждений магистральных артерий головного мозга. Клинически значимые атеросклеротические сужения сонных артерий иногда обнаруживаются и в относительно молодом возрасте, но чаще после 65 лет. В возрасте 75–70 лет у 5–7% больных стенозы внутренних сонных артерий превышают 60% диаметра сосуда [7]. Само существование в просвете артерии атеросклеротических бляшек (АБ), их эволюция, активация и разрушение способствуют локальным тромбозам и опасным артериоартериальным тромбоэмболиям. Эти обстоятельства стимулируют исследователей и практических врачей к поискам новых решений проблемы. Нередко вектор поиска эффективных методов предупреждения тромбоза артерий головного мозга возвращается к опыту прошлых поколений. В других исследованиях для предупреждения первого ишемического инсульта используются новейшие высокотехнологичные методы лечения, в том числе оперативные вмешательства. Варфарин с этой целью применяли еще до эпохи Аспирина — в клинике братьев Мейо в 1955 г. антикоагулянты использовали для предупреждения тромбозов у больных с признаками недостаточности кровообращения в системе позвоночных артерий [13]. В 1990 г. многоцентровое когортное исследование показало эффективность варфарина у больных с ангиографически подтвержденными грубыми стенозами внутричерепных артерий [12]. Однако в 1995 г. исследование WASID продемонстрировала одинаковую эффективность варфарина и АСК в отношении предупреждения инсульта у больных с атеросклеротическими стенозами внутричерепных артерий [14]. Предпочтения специалистов в определении тактики ведения больных с экстра- и интракараниальными стенозами окончательно склонились в пользу тромбоцитарных антиагрегантов после внедрения в клиническую практику интервенционных методов лечения (стентирование, ангиопластика). Комбинация статинов с двумя антиагрегантами (клопидогрел и АСК) оказалась эффективной в отношении предупреждения рестенозов и тромбозов. Комбинированная антиагрегантная терапия может быть оправдана не только после реконструктивных вмешательств на сосудах головного мозга. Повторные транзиторные ишемические атаки, перенесенные ранее СС-события, в том числе коронарные, могут стать веским основанием для более активного ведения больного. Но первичная профилактика ишемического инсульта должна быть более осторожной с учетом значительной вероятности кровотечений при применении двух тромбоцитарных антиагрегантов. Несмотря на неоднократные попытки найти замену АСК в превентивных программах, различные формы АСК сохраняют лидирующее положение в клинической практике. Наиболее убедительные данные о результатах применения АСК у больных, имеющих факторы риска, но не переносивших ранее СС-событий, приводятся в исследовании ESPS Group (1987) [15]. Этим исследованием установлено снижение относительного риска ишемического инсульта на 16% при применении с профилактической целью АСК. Эффективность АСК в отношении всех СС-событий оказалась выше: снижение относительного риска инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти на 34%.

Соблазн увеличить превентивный потенциал антитромботической терапии за счет комбинации лекарств различных фармакологических групп появился после внедрения в клиническую практику новых активных тромбоцитарных антиагрегантов (клопидогрел). Первое крупное сравнительное исследование (PRORESS) продемонстрировало не убедительные преимущества комбинаций АСК с клопидогрелом и АСК с дипиридамолом медленного высвобождения в отношении повторного ишемического инсульта. Последняя попытка сравнить АСК с комбинацией «АСК + клопидогрел» была сделана корейскими исследователями в 2013 году — преимуществ комбинации препаратов установлено не было [16].

Итак, АСК — единственный тромбоцитарный антиагрегант, который имеет доказательную базу для применения в программах первичной профилактики ишемического инсульта. Новые рекомендации научного центра неврологии РАМН (2014) закрепляют эту возможность и конкретизируют ее: «Использование АСК для профилактики всех сердечно-сосудистых событий рекомендуется для лиц, у которых 10-летний кардиоваскулярный риск, оцененный с помощью шкалы SCORE, составляет ≥ 5%. АСК в небольших дозировках (75–150 мг в день) может быть полезна для профилактики первого инсульта у женщин и первого инфаркта миокарда у мужчин, у которых сердечно-сосудистый риск превышает вероятность кровотечений» [2]. Существуют и некоторые возрастные предпочтения для назначения АСК в профилактических целях: для мужчин это 55 лет, для женщин — 65.

АСК может быть назначена для предупреждения всех патогенетических подтипов ишемического инсульта. Но при наличии источников кардиогенной эмболии у больных с фибрилляцией предсердий эффективнее и безопаснее назначение пероральных антикоагулянтов (варфарин, дабигатран, ривароксабан и др.) [2, 9].

Очевидные преимущества АСК — простота в использовании, доступность, многолетний опыт изучения. Недостатки — нежелательные лекарственные реакции и увеличение вероятности кровотечений. Возможность кровотечений при назначении адекватных доз антиагрегантов и антикоагулянтов — очевидное свидетельство эффективности лечения. При назначении средств, оказывающих влияние на гемостаз, всегда необходимо учитывать соотношение пользы и вреда. Самые значимые из нежелательных лекарственных реакций АСК связаны с развитием гастропатии. НПВС-гастропатия и энтеропатия (повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, связанное с применением нестероидных противовоспалительных средств) угрожает примерно 25% больных, имеющих такие факторы риска, как язвенная болезнь в анамнезе, возраст более 65 лет [17]. Развитие большинства нежелательных лекарственных реакций связано с раздражающим действием АСК на слизистые оболочки и подавлением синтеза простагландинов, обладающих цитопротективными свойствами [17]. Однако снижение концентрации эндогенных простагландинов — не единственный механизм формирования желудочных повреждений. У больных, принимающих АСК и другие НПВС, нарушается защитный слизистый барьер, вместе со снижением рН желудочного содержимого.

Задача уменьшения негативного воздействия АСК на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта решалась двумя способами: 1 — создание лекарственных форм, которые приводят к всасыванию АСК в кишечнике; 2 — создание препаратов, содержащих буфер, препятствующий развитию повреждающих эффектов АСК. Представителем первой группы является Тромбо АСС, представителем второй — Кардиомагнил. Невсасывающийся антацид гидроксид магния, входящий в состав препарата Кардиомагнил, обеспечивает снижение кислотности желудочного сока, оказывает защитное действие на слизистые оболочки, препятствуя возникновению наиболее опасной эритематозно-геморрагической формы НПВС-гастропатии [18]. Изучена частота нежелательных лекарственных реакций при длительном приеме (не менее года) различных форм АСК (Тромбо АСС — 100 мг и Кардиомагнил — 150 мг) у пациентов, получавших лечение по поводу хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы. Всем пациентам проводилась эзофагогастроскопия с pH-метрией и биопсией. Морфологические признаки гастропатии достоверно реже отмечались у больных, получавших Кардиомагнил. Изучено и влияние различных форм АСК на агрегацию тромбоцитов [19]. При сравнении трех форм АСК (незащищенная — «простая» АСК, Кардиомагнил и кишечнорастворимая форма — Тромбо АСС) первые две формы продемонстрировали преимущества перед кишечнорастворимой, более эффективно подавляя агрегацию тромбоцитов. Вероятно, это связано с замедленным высвобождением и всасыванием АСК в кишечнике при использовании специальных кишечнорастворимых оболочек. Частота желудочно-кишечных нарушений была самой высокой при приеме АСК (48,9%) и значительно ниже при лечении Тромбо АСС (13,9%; р < 0,005) и еще ниже при использовании Кардиомагнила (5,3%).

Итак, антитромботическая терапия играет важную роль в современной системе профилактики инсульта. Организация эффективной первичной профилактики сосудистых катастроф является важнейшей задачей, поскольку более 70% всех инсультов являются первичными. Современные отечественные и зарубежные рекомендации по предупреждению инсульта предлагают научно обоснованные, наиболее безопасные и эффективные методы превентивного лечения. Основой антитромботической терапии у больных, имеющих ФР, не переносивших транзиторных ишемических атак, инфаркта или инсульта, остается АСК. Назначение АСК для длительного приема показано пациентам старше 55 лет, имеющих хотя бы умеренный риск развития ОНМК. Выбор лекарственной формы АСК зависит, прежде всего, от особенностей клинической картины заболевания и целей назначения антитромботической терапии.

Литература

1. Парфенов В. А., Хасанова Д. Р. Ишемический инсульт. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2012.
2. Фонякин А. В., Гераскина Л. А. Профилактика ишемического инсульта. Рекомендации по антитромботической терапии / Под ред. З. А. Суслиной. М.: ИМА-ПРЕСС, 2014. 72 с.
3. Goff D. C. et al. 2013 АСС/AHA Cardiovascular Risk Guidline. http://content.onlinejacc. org/pdfAccess. ashx? url=/data/Journals/JAC/0.
4. O’Donnell C. J., Elosua R. Cardiovascular risk factors. Insights from Framingham Heart Study // Rev Esp Cardiol. 2008; 61 (3): 299–310.
5. Conroy R. M. et al. SCORE project group.Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project // Eur Heart J. 2003; 24 (11): 987-10-03.
6. Широков Е. А. Технология предупреждения инсульта. Пять лекций для врачей общей практики. М.: Издательство КВОРУМ, 2011.
7. Симоненко В. Б., Широков Е. А. Превентивная кардионеврология. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008.
8. Прокопенко Ю. И. Анатомия рисков. М.: Издательство Кворум, 2013.
9. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012 г. Выпуск 2.
10. Adams H. P., Bendixen B. H., Kappele L. J. et al. Classification of subtype of acute stroke: Definition for use in a multicentre clinical trial, TOAST, Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment // Stroke. 1993; 24 (1): 35–41.
11. Инсульт. Нормативные документы / Под ред. П. А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2010.
12. Chimowitz M. I. The Feinberg award lecture 2013. Treatment of intracranial atherosclerosis: from the past and planning for the future // Stroke. 2013; 44: 9: 2664–2669.
13. Millikan M. H., Siekert R. G. et al. Studies in cerebrovascular disease. III. The use of anticoagulant drugs in the treatment of insufficiency or thrombosis within the basilar arterial system // Proc Staff Meet Mayo Clin. 1955; 30: 116–126.
14. Chimowitz M. I., Lynn M. J. et al. Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial Investigators. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis // N. Engl О Med. 2005; 352: 1305–1316.
15. ESPS Group: The European Stroke Prevention Study. Preliminary results // Lancet. 1987; 2: 1351–1354.
16. Lee S., Kim H., Bae H. et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for Prevention of Recurrent Ischemic Lesion in Acute Atherothrombotic Stroke: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial // Stroke. 2014; 45: ATP334.
17. Верткин А. Л., Аристархова О. Ю., Адонина Е. В. с соавт. Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС // РМЖ. 2009; 17 (9): 1–6.
18. Яковенко Э. П., Краснолобова Л. П., Яковенко А. В. с соавт. Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2013; 12 (3): 145–150.
19. Баркаган З. С., Котовщикова Е. Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты // Клиническая фармакология и терапия. 2004; 13 (3): 1–4.

Е. А. Широков, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: Evg-747747@yandex.ru