ОТС анальгетики-антипиретики для приема внутрь: механизм действия и профиль безопасности

Анальгетики-антипиретики (АА) являются одними из наиболее часто используемых препаратов в мире. Лидирующее место по продажам занимают препараты безрецептурного отпуска (OTC-препараты, over-the-counter, ОТС-АА): ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, метамизол, парацетамол. Эти анальгетики используются для симптоматического лечения головной, зубной боли, дисменореи, снижения температуры и т. д.

Как терапевтический, так и побочные эффекты АА связаны с ингибированием ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, циклооксигеназы (ЦОГ) [1]. В результате этого метаболизма под влиянием ЦОГ из арахидоновой кислоты образуются простагландины, а под влиянием другого фермента, липоксигеназы, — лейкотриены (рис.) [2]. Простагландины являются основными медиаторами воспаления, т. к. они [3]:

• сенсибилизируют нервные окончания к действию других медиаторов воспаления (гистамину, брадикинину и др.);
• повышают проницаемость сосудов и вызывают вазодилатацию, что приводит к развитию местных сосудистых реакций;
• являются факторами хемотаксиса для ряда иммунокомпетентных клеток, что способствует формированию воспалительных экссудатов;
• повышают чувствительность гипоталамического центра терморегуляции к пирогенному действию интерлейкина-1, что приводит к развитию лихорадочной реакции.

Простагландины не только вовлечены в процесс воспаления как одни из его медиаторов, но и играют важную роль в функционировании желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и других жизненно важных органов и систем [4]. Ингибируя биосинтез простагландинов, АА не только приводят к уменьшению воспалительной или болевой реакции, но и к развитию побочных реакций со стороны указанных систем. Не так давно стали появляться сообщения еще об одном свойстве АА — их противоопухолевой активности [5]. Так, показано снижение риска развития карциномы прямой кишки и пищевода при регулярном длительном применении Аспирина [6, 7].

В настоящее время выделяют три изоформы ЦОГ — ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. ЦОГ-1 является конститутивной, обладает функциональной активностью структурного фермента, постоянно присутствует в клетках, катализируя образование простагландинов, регулирующих физиологические функции в различных органах, например в слизистой оболочке желудка и бронхов, в почках. ЦОГ-2 является индуцируемой изоформой, поскольку она начинает функционировать и ее содержание увеличивается на фоне воспаления. Уровень ЦОГ-2 в нормальных условиях низкий и возрастает под влиянием цитокинов и других противовоспалительных агентов. Считается, что именно ЦОГ-2 принимает участие в синтезе «провоспалительных» простагландинов, потенциирующих активность медиаторов воспаления, таких как гистамин, серотонин, брадикинин [8]. В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие АА обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а побочные реакции — ЦОГ-1. ЦОГ-3 функционирует в структурах ЦНС. Проведенные исследования показали, что активность этого фермента ингибируется жаропонижающими препаратами, такими как парацетамол, фенацетин, антипирин, анальгин. Таким образом, ингибирование ЦОГ-3 может представлять основной центральный механизм, с помощью которого эти препараты уменьшают боль и, возможно, лихорадку [9].

Разработанные селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют достоверно меньшие побочные эффекты, чем неселективные АА, однако они не относятся к препаратам безрецептурного отпуска. Принципиально иной механизм действия, чем у других ОТС-АА, имеет парацетамол, который уже в небольших дозах селективно ингибирует изоформу ЦОГ-3 в структурах ЦНС и не влияет на ЦОГ в периферических тканях, что выгодно отличает этот препарат от других АА по профилю терапевтической безопасности и побочным эффектам [10]. В частности, препарат не обладает ульцерогенным действием, не провоцирует развитие бронхоспазма, не дает антиагрегантного или токолитического действия, однако противовоспалительный эффект у него практически отсутствует.

Побочные эффекты АА

АА имеют ряд достоверно зарегистрированных побочных эффектов:

• ульцерогенный;
• гематотоксический;
• аллергический;
• синдром Рея;
• гепатотоксический;
• влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Относительный риск развития побочных эффектов АА различен (табл. 1). Как следует из данных таблицы, наименьшим риском развития побочных эффектов обладает парацетамол. Метамизол наиболее часто вызывает развитие агранулоцитоза, что послужило поводом к запрету его использования в большинстве стран мира. Обычно у АА среди побочных эффектов первое место по частоте возникновения занимают язвы органов желудочно-кишечного тракта (в первую очередь желудка) и кровотечения из них. По данным гастроскопии частота изъязвления органов желудочно-кишечного тракта на прием АА может достигать 20% [12].

Развитие ульцерогенного эффекта АА связано с подавлением активности ЦОГ-2, локализованной в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. В результате снижается биосинтез простагландинов, что приводит к уменьшению продукции бикарбонатов и слизи и повышению секреции и обратной диффузии ионов водорода [14]. Наиболее часто эти побочные эффекты встречаются у пациентов групп риска:

• длительно принимающих АА или же большие дозы этих препаратов;
• имеющих в анамнезе язвенную болезнь;
• старше 60 лет;
• одновременно получающих глюкокортикоиды или антикоагулянты;
• инфицированных H. pylori;
• имеющих тяжелые сопутствующие заболевания (например, застойную сердечную недостаточность);
• злоупотребляющих алкоголем.

Разработанные быстрорастворимые или энтерорастворимые формы ацетилсалициловой кислоты должны были снизить частоту возникновения язв органов желудочно-кишечного тракта. Однако проведенные клинические испытания не выявили достоверного уменьшения частоты встречаемости данного побочного эффекта [15]. Вероятно, наблюдаемый результат связан с ингибированием ЦОГ слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта не только при местном действии АА, но при их персистенции в крови.

Самым тяжелым осложнением при применении ОТС-АА является гематотоксичность. Применение метамизола в 16 раз повышает риск развития агранулоцитоза. Поэтому в более чем 20 странах мира его использование запрещено. Однако до настоящего времени препарат используется в РФ. Вместе с тем существует мнение, что риск развития метамизол-индуцированного агранулоцитоза преувеличен, а наиболее серьезным побочным эффектом указанного препарата является его кардиотоксическое действие [16].

Редким, но тяжелым побочным эффектом при применении ацетилсалициловой кислоты является синдром Рея. Он характеризуется тяжелой энцефалопатией и жировой денегерацией печени. Обычно он возникает у детей (с пиком частоты встречаемости в 6 лет) после перенесенных вирусных инфекций [17]. При развитии синдрома Рея отмечается высокая летальность, которая может достигать 50%.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Многочисленными исследованиями было установлено, что кратковременное использование АА не представляет значительного риска развития артериальной гипертензии или роста сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых лиц. Тем не менее, применение всех АА, кроме парацетамола, достоверно повышает риск развития сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией и пожилых людей [18, 19].

Все ОТС-АА, кроме парацетамола, влияют на свертываемость крови, однако этот эффект вариабелен. Аспирин более селективен по отношению к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2, поэтому в низких дозах он селективно ингибирует образование тромбоксана А₂, не влияя на биосинтез простагландина I₂. Кроме того, в отличие от других АА, Аспирин более избирателен по отношению к тромбоцитарной ЦОГ-1. Его действие в малых дозах основано на селективном ингибировании синтеза тромбоксана, что, соответственно, снижает агрегацию тромбоцитов. Благодаря этому свойству Аспирин достоверно снижает вероятность развития внезапной сердечной смерти, инфаркта миокарда и инсульта среди пациентов группы риска [20].

В отличие от Аспирина, другие «традиционные» АА ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, т. е. биосинтез как тромбоксана А₂, так и простагландина I₂. Наличие влияния этих препаратов на профилактику тромбоза не установлено.

Блокируя биосинтез простагландинов в почках, все ОТС-АА, кроме парацетамола, влияют на водно-электролитный баланс и могут оказывать гипертензивное действие. Кроме того, из-за влияния на почечный биосинтез простагландинов резко возрастает вероятность взаимодействия АА с β-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ и другими гипотензивными препаратами.

Влияние на дыхательную систему

Влияние на дыхательную систему АА наблюдается у лиц с т. н. аспириновым вариантом бронхиальной астмы [21]. Патогенез заболевания связан с ингибированием ЦОГ-2 бронхов под влиянием всех ОТС-АА, кроме парацетамола. В результате повышается биосинтез лейкотриенов, вызывающих развитие приступов экспираторного диспноэ. Данный эффект наиболее выражен у ацетилсалициловой кислоты. Заболевание характеризуется триадой признаков:

• полипозный риносинусит;
• приступы удушья;
• непереносимость нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Аспириновая астма может сочетаться с атопической, но может протекать и изолированно. Чаще данное заболевание встречается в возрасте 30–50 лет. Женщины болеют чаще мужчин. Частота встречаемости аспириновой астмы может достигать 40% заболеваний бронхиальной астмой.

Побочные реакции со стороны кожных покровов

Нестероидные противовоспалительные средства способны вызывать или усиливать псориаз. При этом нет четкой связи между применением Аспирина и возникновением псориаза и псориатического артрита. Однако длительное применение парацетамола и других АА (за исключением Аспирина) может повысить риск развития псориаза и псориатического артрита [22].

Кроме того, нередки негативные реакции при применении АА в виде крапивницы/отека Квинке, хотя на парацетамол указанные реакции встречаются довольно редко [23].

Применение АА во время беременности

Классические неселективные ингибиторы ЦОГ, включая Аспирин, не увеличивают риск врожденных пороков развития в организме человека. Однако применение их во второй половине беременности может повлиять на беременность и плод в связи с тем, что ингибиторы простагландинов оказывают сосудистые эффекты, в частности, могут вызвать сужение у плода ductus arteriosus и снижение почечного кровотока. Поэтому лечение ингибиторами ЦОГ необходимо прекращать на 32-й неделе беременности. Способность АА тормозить овуляцию и индуцировать выкидыш все еще находится в стадии обсуждения [24].

Наиболее безопасным анальгетиком для беременных является парацетамол [23].

По сравнению с другими АА парацетамол имеет наиболее широкий диапазон терапевтической безопасности и наименьшее число побочных эффектов. Он не вызывает язвообразования, не обладает токолитическим действием, не влияет на сердечно-сосудистую систему, не угнетает костно-мозговое кроветворение, не вызывает развитие бронхоспазма, хорошо переносится во время беременности, аллергические реакции возникают редко [23]. Однако у парацетамола есть побочное действие, не характерное для других АА. Это гепатотоксический эффект, возникающий при передозировке препарата, связанный с тем, что он не успевает связываться с глюкуроновой кислотой [25].

Из-за наиболее широкого профиля терапевтической безопасности парацетамола именно он является препаратом первого выбора при лечении лихорадочных состояний у детей. Его назначают в разовой дозе 10–15 мг/кг и суточной — до 60 мг/кг [26].

Взаимодействия ОТС-АА

В целом для ОТС-АА обычно характерно наличие небольшого количества лекарственных взаимодействий (табл. 2). Наименьшим числом лекарственных взаимодействий характеризуется парацетамол, наибольшим — ацетилсалициловая кислота. Основные ее взаимодействия связаны с изменением рН мочи, что приводит к нарушению элиминации многих лекарственных препаратов.

Используемые дозировки, алгоритм выбора препаратов

Как следует из приведенных в статье данных, в качестве препарата первого выбора в качестве жаропонижающего ОТС-НПВС может рассматриваться парацетамол, т. к. данный препарат с меньшей вероятностью вызывает побочные эффекты, чем другие препараты данной группы, что связано с особенностями его механизма действия (избирательное ингибирование ЦОГ в ЦНС). Кроме того, препарат имеет наименьшее число лекарственных взаимодействий и может использоваться даже в детском возрасте.

В последние годы произошел пересмотр обычно применяемых доз парацетамола. Традиционно у взрослых препарат назначается в дозе 500–650 мг на 1 прием per os, 3–4 приема в сутки. Однако недавно появилось сообщение о результатах исследования, проведенного на 500 пациентах. Было показано, что разовая доза препарата в 1 г эффективнее, чем 650 мг. При этом при назначении препарата 4 раза в сутки частота встречаемости побочных эффектов была одинаковой [27]. Таким образом, может быть рекомендована следующая схема приема парацетамола: 1 г на прием, 4 приема в сутки.

При неэффективности применения парацетамола или его непереносимости следующим препаратом выбора среди ОТС-АА является ибупрофен [28]. Во многих исследованиях показано, что безопасность и эффективность ибупрофена сравнима с таковой у более новых АА (коксибов), особенно при длительном применении (более 6 месяцев). Кроме того, при боли легкой и умеренной тяжести ибупрофен часто был эффективнее парацетамола и как анальгетик, и как антипиретик [29]. Обычно у взрослых препарат применяется в дозе по 400–600 мг per os 3–4 раза в сутки.

При неэффективности или непереносимости ибупрофена перорально назначают ацетилсалициловую кислоту или метамизол в дозе 500–1000 мг 2–3 раза в день или 250–500 мг 2–3 раза в день соответственно.

Литература

1. Lipsky L. P., Abramson S. B., Crofford L. et al. The classification of cyclooxygenase inhibitors // J Rheumatol. 1998; 25: 2298–2303.
2. Vane J. R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature Nеw Biol. 1971; 231: 232–235.
3. Weissmann G. Prostaglandins as modulators rather than mediators of inflammation // J. Lipid Med. 1993; 6: 275–286.
4. DuBois R. N., Abramson S. B., Crofford L. et al. Cyclooxygenase in biology and disease // PASEB J. 1998; 12: 1063–1073.
5. Suthar S. K., Sharma N., Lee H. B., Nongalleima K., Sharma M. Novel dual inhibitors of nuclear factor-kappa B (NF-κB) and cyclooxygenase-2 (COX 2): synthesis, in vitro anticancer activity and stability studies of lantadene-non steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) conjugates // Curr Top Med Chem. 2014; 14 (8): 991-10-04.
6. Li P., Cheng R., Zhang S. Aspirin and esophageal squamous cell carcinoma: bedside to bench // Chin Med J (Engl). 2014; 127 (7): 1365–1369.
7. Schrör K., Rauch B. Aspirin in primary and secondary prevention of colorectal carcinomas // Med Monatsschr Pharm. 2013, Nov; 36 (11): 411–421.
8. Стуров Н. В., Кузнецов В. И. Клинико-фармакологическая характеристика НПВС для врача общей практики // Земский Врач. 2011. № 1. С. 11–14.
9. Chandrasekharan N. V., Dai H., Roos K. L., Evanson N. K., Tomsik J., Elton T. S., Simmons D. L. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002, Oct 15; 99 (21): 13926–13931. Epub. 2002, Sep 19.
10. Горчакова Н. А., Гудивок Я. С., Гунина Л. М. и др. Фармокология спорта. К.: Олимп. л-ра. 2010. 640 с.
11. Rainsford K., Willis C. Relationship of gastric mucosal damage induced in pigs by antiinflammatory drugs to their effects on prostaglandin production // Dig. Dis. Sci. 1982; 27: 624–635.
12. Roth S. H., Bennett R. E. Non steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: recognition and response // Arch Int Med. 1987; 147: 2093–2100.
13. Martinez C., Weidman E. 11 th Int Conf Pharmacoepid. 1995.
14. Rainsford K., Willis C. Relationship of gastric mucosal damage induced in pigs by antiinflammatory drugs to their effects on prostaglandin production // Dig. Dis. Sci. 1982; 27: 624–635.
15. Кукес В. Г., Сычев Д. А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков // Клин. фармакол. тер. 2002. № 5. С. 1–5.
16. Jasiecka A., Ma?lanka T., Jaroszewski J. J. Pharmacological characteristics of metamizole // Pol J Vet Sci. 2014; 17 (1): 207–214.
17. Weissmann G. Aspirin // Sci. Am. 1991; 264: 84–90.
18. Page J., Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem // Arch Int Med. 2000; 160; 777–784.
19. Khatchadourian Z. D., Moreno-Hay I., de Leeuw R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and antihypertensives: how do they relate? // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2014, Jun; 117 (6): 697–703.
20. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment // Br Med J. 1988; 296: 320–331.
21. Kowalski M. L., Makowska J. S. Аспирин-зависимые заболевания органов дыхания. Современные подходы к диагностике и лечению // Allergy Clin. Immunol. Int. J. World Allergy Org. Russ. Ed. 2007. V. 2. № 1. P. 12–22.
22. Wu S., Han J., Qureshi A. A. Use of Aspirin, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, and Aceta-minophen (Paracetamol), and Risk of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: A Cohort Study // Acta Derm Venereol. 2014, Apr 2. doi: 10.2340/00015555–1855.
23. Graham G. G., Scott K. F., Day R. O. Tolerability of paracetamol // Drug Saf. 2005; 28 (3): 227–240.
24. Østensen M. E., Skomsvoll J. F. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy // Expert Opin Pharmacother. 2004, Mar; 5 (3): 571–580.
25. Keith G. Hepatotoxicity of nonnarcotic analgesics // Amer. J. Med. 1998, 1 C, 13 S-19 S.
26. WHO. Pharmaceutical Newsletter, 1999, 5–6.
27. McQuay H. J., Edwards J. E., Moore R. A. // Am J Ther. 2000; 9: 179–187.
28. Протокол № 4 МЗ РФ от 9.10.2000.
29. Rainsford K. D. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and saifty // Inflammofarmacol. 2009.

Ю. Б. Белоусов*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
К. Г. Гуревич**, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Чаусова*, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: belouspharma@mtu-net.ru