Ранняя диагностика тубулоинтерстициального поражения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом

Тубулоинтерстициальное поражение почек (ТИПП) — это воспалительное (бактериальное и абактериальное) и невоспалительное повреждение интерстициальной ткани почек с расположенными в ней сосудами (артериальными и венозными), лимфатическими протоками, нервными окончаниями, а также чашечно-лоханочной системы врожденного, наследственного или приобретенного генеза с исходом в нарастание необратимых морфологических изменений (интерстициальный фиброз) параллельно со снижением функциональных возможностей почек, формированием хронической болезни почек [1, 2].

Тубулоинтерстициальные болезни почек (ТИБП) — это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии с преимущественным вовлечением в патологический процесс канальцев и интерстициальной ткани [3]. В эту группу включают как воспалительные и иммуновоспалительные поражения почек, так и метаболические, токсические поражения без ведущего воспалительного компонента. В Международной классификации болезней Х пересмотра представлены шифрами N 10.0?N 16.8 [4].

Острые ТИБП — это острые интерстициальные нефриты, клинически характеризуются острым началом, лихорадкой, гематурией, полиурией, снижением относительной плотности мочи, часто протекают с острым почечным повреждением (недостаточностью) [5].

Клиническая картина хронических ТИБП определяется постепенно прогрессирующими канальцевыми расстройствами [6]. Относительно быстро, опережая клубочковые нарушения, развиваются водно-электролитные сдвиги (ацидоз, гиперкалиемия), полиурия, изменения концентрационной функции почек [7]. Поражение того или иного отдела нефрона приводит к определенным функциональным нарушениям, свойственным именно этому отделу. Так, при проксимальной канальцевой недостаточности развивается проксимальный почечный канальцевый ацидоз, глюкозурия, тубулярная протеинурия или в полном объеме синдром Фанкони; при дистальной канальцевой недостаточности — почечный дистальный канальцевый ацидоз, иногда с гиперкалиемией или с потерей натрия (сольтеряющая почка) [8].

Острое или хроническое повреждение тубулоинтерстициальной ткани почек — основа формирования ТИБП [9]. К факторам инициации интерстициального повреждения относят: интраренальный рефлюкс, ренальную инфекцию, гемодинамические нарушения, токсическое действие лекарств, артериальную гипертензию, гипоксию, гиперфильтрацию в сохранных нефронах, протеинурию при гломерулопатиях [10–28]. В этой связи изучение вопросов ранней диагностики тубулоинтерстициального поражения почек является актуальной проблемой педиатрии, нефрологии, урологии.

Материалы и методы исследования

Целью настоящего исследования было разработать дополнительные критерии ранней диагностики тубулоинтерстициального поражении почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР).

Проведено сопоставление комплекса клинических, параклинических данных 188 детей в возрасте от 1 года до 17 лет, больных рефлюкс-нефропатией (n = 118), пациентов с ПМР без признаков ТИПП (n = 40) и детей контрольной группы (n = 30) (табл.).

Критерии включения больных в исследование:

• добровольное информированное согласие родителей ребенка на участие в клиническом исследовании;
• возраст пациентов от 1 года до 18 лет включительно;
• наличие верифицированных диагнозов по международным критериям: рефлюкс-нефропатия (РН) (J. M. Smellie, 1985), международный комитет по изучению ПМР (1981);
• отсутствие клинико-лабораторных признаков обострения заболевания в течение последних 3 месяцев.

Критерии исключения больных из исследования:

• отказ родителей от участия в клиническом исследовании;
• двусторонняя РН.

В результате проведенного обследования были выделены следующие группы клинического наблюдения:

1) дети с рефлюкс-нефропатией А (n = 30);
2) дети с рефлюкс-нефропатией В (n = 30);
3) дети с рефлюкс-нефропатией С (n = 30);
4) дети с рефлюкс-нефропатией D (n = 28);
5) дети с ПМР без признаков ТИПП (n = 40).

Контрольную группу составили дети (n = 30) без органической патологии почек.

Клинико-параклиническое обследование детей проводилось в ГАУЗ ГКБ № 6 г. Оренбурга.

Всем детям проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с оценкой: среднего значения артериального давления (АД) (систолического (САД), диастолического (ДАД), индекса времени (ИВ); суточного индекса (СИ) [29].

Нефросцинтиграфия, позволившая верифицировать степени рефлюкс-нефропатии, проводилась на базе отделений радиоизотопной диагностики ГБУЗ Оренбургская ОКБ, ГБУЗ Самарская ОКБ им. М. И. Калинина.

Проведено изучение внутрипочечной гемодинамики методом ультразвукового исследования в режиме дуплексного допплеровского сканирования с цветным картированием и допплерографией почечных сосудов, последовательной локацией почечной артерии в области почечного синуса, на уровне междолевой, сегментарной и дуговой артерий. Количественный анализ кровотока осуществляли с помощью компьютерной программы для сосудистых исследований по следующим параметрам: Vs — максимальная величина скорости в фазе систолы, мм/сек; Vd — конечная минимальная величина скорости в фазе диастолы, мм/сек; индекс Stuart (систоло-диастолическое соотношение); Ri — индекс резистентности; Pi — пульсационный индекс.

Всем детям проводилось определение в моче, экскретируемой за 24 часа, цитокинов — интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, факторов роста: фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β). Сбор мочи проводился на общем режиме в течение суток; забор образцов, по 15 мл каждый, осуществляется из общего объема после измерения суточного диуреза. Образцы мочи хранились при –20 °C до проведения анализа. Для измерения уровней изучаемых цитокинов и факторов роста использовались наборы для иммуноферментного анализа: «The BioSource Human IL-1α ELISA», «The BioSource Human IL-6 ELISA», «The BioSource Human IL-8/NAP-1 ELISA», «The BioSource Human IL-10 ELISA», «The BioSource Human TNF-α ELISA», «The BioSource Human TGF-β1 ELISA» (BIOSOURCE, США). Выполнение исследований методом иммуноферментного анализа (ИФА) проводилось на многофункциональном анализаторе «Clima» (Финляндия).

Определение альбуминурии/протеинурии проводилось прямым иммунотурбидиметрическим методом. Содержание альбумина в исследуемом образце определяли по калибровочной кривой, которую строили по результатам определения концентрации альбумина с применением набора калибраторов. Содержание альбумина, определенное во второй после утренней 3-часовой порции мочи, умножали на 8 для получения содержания альбумина в суточной моче с последующим пересчетом по формуле: Альбумин/креатин (мг/г) = альбумин (г/л) × 1000/креатинин (г/л).

Статистическая обработка материала произведена путем вычисления средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (s), ошибки средней (m) с помощью биометрических методов анализа, коэффициента Стьюдента (t) с последующим нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считали различие при р < 0,05. Для выявления статистически значимых различий в сравниваемых группах использованы параметрический метод и непараметрический ранговый метод. Коэффициент корреляции между основными параметрами рассчитан по критерию Спирмена с применением корреляционного анализа и расчетом коэффициента корреляции (r). Степень тесноты связи оценивалась по величине коэффициента корреляции по системе Кэндэл (1978): r < 0,1 — связь отсутствует; 0,1 < r < 0,3 — слабая степень связи; 0,3 < r < 0,7 — умеренная степень связи; 0,7 < r < 1,0 — сильная степень связи.

Для выявления предикторов формирования ТИПП проведены корреляционный анализ, факторный анализ, регрессионный анализ. Корреляционный анализ выявил взаимосвязь зависимых и независимых исследуемых показателей, определил вклад отдельных предикторов в формирование ТИПП у детей с ПМР на основании оценки совокупности парных корреляционных зависимостей (r > 0,6). Факторный анализ проведен с целью установления групповых обусловленностей между предикторами формирования ТИПП, позволивших сгруппировать ближайшие из них по дисперсии. Регрессионные модели с использованием наиболее информативных показателей построены для прогнозирования формирования ТИПП у детей с ПМР. Точность уравнений регрессии определялась коэффициентом детерминации (> 0,5), обусловливающим высокую прогностическую характеристику построенных моделей прогнозирования инициации и прогрессирования ТИПП у детей.

Для определения информативности разработанного алгоритма ранней диагностики ТИПП у детей с ПМР применены принципы клинической эпидемиологии с оценкой чувствительности (Se), специфичности (Sp), точности (Ac), прогностической ценности положительного результата (ПЦПР), прогностической ценности отрицательного результата (ПЦОР) [30].

Результаты

При сравнительном сопоставлении результатов клинического обследования детей с ТИПП при РН и ПМР без признаков ТИПП установлены достоверные различия частоты клинических признаков. У 102 пациентов (86,4%) с РН отмечался синдром артериальной гипертензии (рис. 1). Рецидивы ренальной инфекции выявлены у 88,1% детей (n = 104) с РН, тогда как у пациентов с ПМР эти синдромы отсутствовали (n = 0) (p < 0,001).

Синдром артериальной гипертензии выявлен преимущественно у больных в возрасте от 8 до 12 лет — у 50% и от 13 до 18 лет — у 63,8%, у детей до 7 лет — у 15%. У больных с РН среднесуточное систолическое АД было выше нормативных возрастных показателей на 2,3 ± 2,1%, среднесуточное диастолическое — на 9,7 ± 4,6%. У 43,1% детей (n = 44) суточный индекс верифицировался как «over-dippers», у 56,9% пациентов (n = 58) как «non-dippers».

Анализ характера мочевого синдрома у больных с РН на различных стадиях ТИПП показал, что у всех пациентов с РН мочевой синдром характеризовался сочетанием альбуминурии/протеинурии (100%, n = 118) с лейкоцитурией (88,1%, n = 104), микрогематурией (75,4%, n = 89). Изменения в моче у детей с ПМР отсутствовали (р < 0,001). Установлены достоверные различия (p < 0,001) частоты выявления альбуминурии/протеинурии у больных на стадии инициации интерстициального повреждения (формирования ТИПП) (РН А, 100%, n = 30), по сравнению с группой детей с ПМР без признаков нефросклероза (n = 0) (рис. 2).

Выявлены нарушения параметров уродинамики у детей сравниваемых групп. Среди детей со сформированным ТИПП ПМР в анамнезе был выявлен у 53 пациентов слева, у 65 — справа. При этом ПМР I степени выявлен у 12 пациентов, II степени — у 31, III степени — у 47, IV степени — у 19, V степени — у 9 пациентов. Установлена прямая зависимость между высотой ПМР и тяжестью РН: чем выше степень ПМР, тем тяжелее степень РН, т. е. ТИПП (r = 0,9). Установлено, что у 38,1% (n = 45) пациентов с ТИПП выявлен CAKUT (Congenital anomalies of the kidney and urinary tract, врожденные аномалии почки и мочевыводящего тракта) с нарушением уродинамики, преимущественно уретеро-везикального сегмента, достоверно чаще, чем при ПМР, — 10%, p < 0,001. В структуре CAKUT при ТИПП преобладали: гидронефроз, уретерогидронефроз (64,4% больных, n = 29), удвоение почки (11,1%, n = 5), поясничная дистопия почки (8,8%, n = 4), мегауретер (4,4%, n = 2), сложные пороки развития — дивертикул мочевого пузыря и мегауретер (6,6%, n = 3); а также дисплазия почки (4,4%, n = 2) (рис. 3).

Достоверно чаще дизметаболические нарушения выявлены у пациентов с ТИПП по сравнению с детьми с ПМР (4%, n = 1, p < 0,001).

При анализе показателей внутрипочечной гемодинамики у детей с РН по данным допплерографии сосудов почек доказано, что по мере инициации интерстициального повреждения происходит снижение внутрипочечного кровотока: показателей систолической скорости кровотока (Vs), диастолической скорости кровотока (Vd) (р < 0,05) (рис. 4).

При сравнительном анализе функционального состояния почек у детей с РН выявлены достоверные различия частоты нарушений почечных функций у детей с РН по сравнению с пациентами с ПМР без признаков ТИПП (р < 0,05). На начальной стадии ТИПП установлено достоверное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с РН А по сравнению с детьми с ПМР (p < 0,05). Доказано, что по мере прогрессирования ТИПП у пациентов с РН отмечается постадийное снижение СКФ с исходом в хроническую болезнь почек (рис. 5).

Снижение функции почек по канальцевому типу выявлено у пациентов с РН: гипераминоацидурия (68,6%, n = 81), снижение ацидогенеза по показателю титруемой кислотности мочи (57,6%, n = 68), экскреции аммиака (34,7%, n = 41), уровня канальцевой реабсорбции (30,5%, n = 36), изменение концентрационной функции по показателю снижения относительной плотности мочи (71,1%, n = 84). У больных с РН наблюдалось снижение реабсорбции фосфатов (37,3%, n = 44), аминокислот (62,7%, n = 74) в проксимальных канальцах.

Снижение параметров внутрипочечной гемодинамики, функционального состояния почек подтверждены данными нефросцинтиграфии, проведенной у детей с РН на разных стадиях ТИПП.

Установлено, что по мере инициации интерстициального повреждения происходит снижение показателей максимальной активности (МА), средней скорости прохождения радиофармацевтического препарата (РФП) через сосудистое русло почек (СРП), вклада суммарных скоростей (ВСС) (p < 0,05) (рис. 6).

Анализ суточной экскреции с мочой цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10) и факторов роста (ФНО-α, ТФР-β) свидетельствовал о преобладании экскреции провоспалительных, просклеротических цитокинов и факторов роста над противовоспалительными, что подтверждает превалирование процесса фиброгенеза над воспалением по мере инициации и прогрессирования ТИПП (рис. 7).

Для выявления предикторов формирования ТИПП у детей с ПМР без признаков ТИПП проведен корреляционный анализ показателей: анамнестических, клинико-параклинических, гемодинамических, уродинамических, иммунологических.

Доказано, что ведущее место среди предикторов инициации интерстициального повреждения по данным корреляционного анализа принадлежит иммунологическим факторам: провоспалительным цитокинам — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, противовоспалительному цитокину ИЛ-10; факторам роста: провоспалительному ФНО-α, просклеротическому ТФР-β (31,6%). На долю гемодинамических факторов (Vd, Vs по данным допплерографии сосудов почек; МА, СРП, ВСС по данным нефросцинтиграфии) приходится 26,3%; клинико-параклинических факторов (альбуминурия/протеинурия, СКФ, артериальная гипертензия, ренальная инфекция) — 18,1%; уродинамических факторов (высокая степень ПМР, сочетание ПМР с CAKUT, сочетание ПМР с НДМП) — 13,5%; анамнестических факторов (наследственная отягощенность по патологии почек в семье, отягощенный антенатальный период) — 10,5%.

В ходе проведенного факторного анализа подтверждено ведущее значение иммунологических предикторов в инициации ТИПП (фактор 1 — 38,05%), полученных при совокупной оценке корреляционных связей (31,6%).

На основании данных корреляционного и факторного анализа сформулирована концепция инициации ТИПП у детей с ПМР. Доказано, что формирование интерстициального повреждения у пациентов с ПМР происходит при взаимодействии иммунных (увеличение продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и ФНО-α; просклеротического ТФР-β; противовоспалительного ИЛ-10) и неиммунных факторов (нарушение уродинамики, рецидивы бактериального воспаления ТИТП, нарушение внутрипочечной гемодинамики, формирование артериальной гипертензии, альбуминурии/протеинурии).

На основе выявленных ведущих предикторов инициации интерстициального повреждения по результатам математического анализа с использованием модели построения множественной регрессии создано уравнение по прогнозу формирования ТИПП у детей с ПМР:

у = 84,819 + 2,021 × X₁ – 0,857 × X₂ + 0,576 × X₃,

где у — СКФ у детей с РН А (ТИПП), Х₁ — ИЛ-6 (пг/мл/24 ч) в моче детей с ПМР без ТИПП, Х₂ — ФНО-α (пг/мл/24 ч) в моче детей с ПМР без ТИПП, Х₃ — Vd мм/с по данным допплерографии сосудов почек детей с ПМР без ТИПП.

Уравнение по прогнозированию формирования ТИПП у детей апробировано на группе пациентов с ПМР без признаков ТИПП (n = 100), наблюдавшихся проспективно 5 лет. Подтверждена высокая диагностическая и прогностическая информативность разработанного уравнения (Se — 0,95, Sp — 0,94, Ас — 0,95, ПЦПР — 0,96, ПЦОР — 0,91).

Обсуждение результатов

Отличительные признаки тубулоинтерстициального поражения почек от пузырно-мочеточникового рефлюкса без признаков нефропатии у детей характеризуются наличием синдрома артериальной гипертензии, рецидивов ренальной инфекции, мочевым синдромом (альбуминурия/протеинурия).

При инициации интерстициального повреждения почек у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом отмечается снижение параметров интраренальной гемодинамики: систолической скорости кровотока (Vs), диастолической скорости кровотока (Vd).

По мере инициации и прогрессирования тубулоинтерстициального поражения происходит постадийное снижение скорости клубочковой фильтрации и канальцевых функций почек с исходом в хроническую болезнь почек.

Формирование тубулоинтерстициального поражения почек при пузырно-мочеточниковом рефлюксе характеризуется увеличением экскреции с мочой провоспалительных и просклеротических цитокинов и факторов роста.

Предикторами инициации интерстициального повреждения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом являются иммунологические (увеличение продукции провоспалительных ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, просклеротического ТФР-β цитокинов и факторов роста); гемодинамические (снижение Vs, Vd), клинико-параклинические (артериальная гипертензия, альбуминурия/протеинурия, ренальная инфекция, скорость клубочковой фильтрации) факторы. Ведущими предикторами формирования тубулоинтерстициального поражения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом являются иммунологические, вклад которых при формировании составляет 38,05%.

Прогнозирование инициации интерстициального повреждения почек у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом основывается на использовании комплекса иммунологических, гемодинамических факторов, позволяющих с вероятностью 94% прогнозировать развитие ТИПП.

Показатели суточной экскреции с мочой цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8), факторов роста (ФНО-α, ТФР-β), внутрипочечной гемодинамики: Vd, Vs по данным допплерографии сосудов почек являются дополнительными критериями ранней диагностики тубулоинтерстициального поражения почек при пузырно-мочеточниковом рефлюксе у детей; должны использоваться педиатрами, нефрологами, урологами в комплексном наблюдении за пациентами с пузырно-мочеточниковым рефлюксом для ранней диагностики тубулоинтерстициального поражения почек у детей.

Литература

1. Вялкова A. A Современные представления о тубулоинтерстициальных нефропатиях и концепция хронической болезни почек в практической нефрологии // Педиатрия. 2008. № 3. С. 129–131.
2. Вялкова А. А. Актуальные проблемы тубулоинтерстициального поражения почек у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 3. С. 122–127.
3. Шулутко Б. И. Нефрология. Современное состояние проблемы: Руководство для врачей. СПб: РЕНКОР, 2002. 780 с.
4. Мухин Н. А. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза // Терапевтический архив. 2007. № 6. С. 5–10.
5. Махачев Б. М. Рефлюкс-нефропатия у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2004. № 6. С. 24–28.
6. Goldman M., Stordeur P. Interleukin-10 as a anti-stress cytokine // European Cytokine Network. 1997. V. 8, № 3. P. 301–302.
7. Consensus conference on early chronic kidney disease. Editors B. Williams, R. Stuart, C. Rodger // NDT. 2007. Vol. 22 (suppl.). Р. 1–63.
8. Сигитова О. Н. Хроническая болезнь почек и хроническая почечная недостаточность: современные подходы к терминологии, классификации и диагностике // Вестник современной клинической медицины. 2008. № 1. С. 87.
9. Конькова Н. Е., Игнатова М. С., Длин В. В. Эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у детей с различными заболеваниями почек. В сб. «6-й съезд научного общества нефрологов России». М., 2005. С. 28.
10. Картамышева Н. Н. Тубулоинтерстициальные изменения при хронических заболеваниях почек у детей. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2002. С. 24.
11. Картамышева Н. Н., Чумакова О. В., Кучеренко А. Г. Факторы прогрессирования хронического пиелонефрита и хронического интерстициального нефрита // Педиатрия. 2004. № 5. С. 50–53.
12. Паунова С. С. ПМР и рефлюксная нефропатия // Международная школа по детской нефрологии под эгидой International paediatric nephrology assotiation, europen society for paediatric nephrology. Лекции. Оренбург, 2010. С. 233–247.
13. Пекарева H. A., Чупрова A. B., Лоскутова С. А. и др. Патогенетическое значение динамики цитокинов при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей // Педиатрия. 2008. № 3. С. 23–27.
14. Ратова Л. Г., Дмитриев В. В., Толпыгина С. Н., Чазова И. Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике // Consilium medicum. 2001. № 2. Приложение. С. 2–14.
15. Скутина Л. Е., Дворяковский И. Ю., Зоркин С. Н. Ультразвуковая СЭХО и доплерографическая оценка состояния почечного кровотока при обструктивных уропатиях у детей // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2006. № 2. С. 66–76.
16. Таболин В. А., Бельмер С. В., Османов И. М. Нефрология детского возраста: Практическое руководство по детским болезням / Под ред. В. Ф. Коколиной, А. Г. Румянцева. М.: Медпрактик-М, 2005. 712 с.
17. Узунова А. Н., Глухова Л. В. Особенности клинического течения и гемодинамики почек у детей с хроническим вторичным пиелонефритом, развившимся на фоне дисплазии соединительной ткани. Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы. М.-Тверь-СПб, 2010. С. 288–294.
18. Хворостов И. Н., Зоркин С. Н., Смирнов И. Е. Значение определения уровня цитокинов при обструктивных уропатиях у детей // Вестник Волгоградского медицинского университета. 2005. № 2 (14). С. 45–49.
19. Шишкин А. Н. Тубулоинтерстициальные заболевания почек // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2006. № 1. С. 25–28.
20. Эрман М. В. Детская нефрология. СПб, 2010. С. 683.
21. Berger E. D., Bader B. D., Ebert C., Risler Т., Erley C. M. Reduction of proteinuria; combined effects of receptor blockade and low dose angiotensin-converting enzyme inhibition // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. 739–743.
22. Cinotti G. A., Zucchelli P. C. Effect of Lisinopril on the progression of renal insufficiency in mild proteinuric nondiabetic nephropathies // Nephron Dial Transplant 2001; 16; 5: 961–966.
23. Eddy A. A. Proteinuria and interstitial injuri // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. Vol. 19. P. 277–281.
24. Kawauchi A., Yamao Y., Ukimura O. et al. Evaluation of reflux kidney using renal resistive index // J. Urol. 2001. Vol. 165. № 6. Pt 1. P. 2010–2012.
25. Marks S., Gordon I., Tullus K. Imaging in childhood urinary tract infections: time in reduce investigations // Pediatr Nephrol. 2008. V. 23. P. 9–17.
26. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification // Am J Kidney Dis. 2002. Vol. 39. P. 1–266.
27. North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS) // Annual report. 2008. The EMMES Corporation, Rockville, MD.
28. Zaffanello M., Franchini M., Brugnara M., Fanos V. Evaluating kidney damage from vesico-ureteral reflux in children // J. Kidney diseases and transplantation. 2009. Vol. 20 (1). P. 57–68.
29. Lurbe E., Cifkova R., Cruickshank J. K. et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension // Journal of Hypertension. 2009. Vol. 27. P. 1719–1742.
30. Котельников Г. П., Шпигель А. С. Доказательная медицина. Учебное пособие. Самара: ГОУ ВПО СамГМУ. 2009. С. 90.

И. В. Зорин¹, кандидат медицинских наук
А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург

¹ Контактная информация: zorin2000@yandex.ru