Часть 1
Гиперпролактинемия (ГП) — симптомокомплекс, возникающий на фоне повышенного содержания пролактина (П) в крови. ГП проявляется прежде всего угнетающим влиянием на репродуктивную функцию и нормальный процесс полового развития. Подавляющее число работ посвящено исследованиям ГП у женщин. В популяции детей и подростков гиперпролактинемию выявляют у 5%. Имеются лишь отрывочные сведения о влиянии избытка П на их организм. Скудные и неспецифические проявления этого синдрома, отсутствие типичной симптоматики у детей и подростков лежат в основе запоздалой диагностики [1].
Физиология пролактина
Пролактин (лактотропный гормон, маммотропин, лютеотропин) синтезируется лактотрофами передней доли гипофиза, составляющими около 20% его массы. Специфический для гипофиза транскрипционный фактор (Pit-1) присутствует в ядрах лактотрофов, соматотрофов, тиреотрофов. Он стимулирует экспрессию гена пролактина, соматотропина, тиреотропина. Некоторые клетки гипофиза, выделяющие П, способны синтезировать и соматотропный гормон гипофиза (СТГ). Помимо гипофиза, П секретируют клетки центральной нервной системы, тимоциты, лимфоциты, эпителий молочных желез. Рецепторы к П идентифицированы во всех тканях организма. Ген пролактолиберина и его рецептора выявляется как в клетках нормального гипофиза, так и в секретирующих опухолях гипофиза.
Существует несколько изоформ П — мономерная, димерная и полимерная. Мономерная форма обладает максимальной активностью. Молекулярная масса его составляет 22,5 кДа. Большой пролактин (Big-пролактин) имеет молекулярную массу 50–60 кДа, является димером или тримером П, характеризуется более низкой аффинностью к рецепторам. Очень большой П (Big-big-пролактин), или макропролактин, имеет молекулярную массу 100–150 кДа. В связи с большим размером его молекул он не способен проникать через мембрану капилляров, поэтому не имеет биологической активности и медленно выводится почками. Разнообразием изоформ П можно объяснить в некоторых случаях отсутствие клинических симптомов при ГП [2].
Основным регулятором секреции пролактина является дофамин, который синтезируется в паравентрикулярных, серобугорных и дугообразных ядрах гипоталамуса. По воротной системе сосудов этот биогенный пептид попадает в гипофиз. П единственный из гормонов передней доли гипофиза, который находится под тоническим ингибирующим влиянием гипоталамуса. Дофамин и его агонисты стимулируют D2-рецепторы, что приводит к ингибированию высвобождения и секреции П. В свою очередь П по принципу обратной связи блокирует выработку дофамина.
В период вскармливания высокий уровень П поддерживается раздражением сосков, за счет рефлекторного усиления серотонинергического воздействия.
Количество пролактина увеличивается при стрессе, травмах. Стимулируют выработку этого гормона психотропные средства, алкоголь, наркотики.
Прогестерон снижает секрецию П в гипофизе, воздействуя непосредственно на него и, возможно, через гипоталамус. Ингибиторами выработки П также являются соматостатин и гамма-аминомасляная кислота.
Секреция П гипофизом обнаруживается уже в эмбриональном периоде. У плода концентрация его постепенно увеличивается. После рождения происходит снижение уровня П в течение 1–1,5 месяцев. Стимулирующее влияние на секрецию П оказывают эстрогены, тиролиберин (ТРГ). До пубертатного периода содержание П в крови девочек и мальчиков примерно одинаково. В подростковом возрасте у девушек уровень П возрастает, а у большинства юношей не изменяется.
Секреция П гипофизом в течение суток подчинена циклическим колебаниям, что связано с циркадными биологическими ритмами. Максимальная секреция П фиксируется через 1–1,5 часа после засыпания и снижается в дневное время. Период полураспада П составляет 20–30 минут.
Основное биологическое действие П — это влияние на репродукцию.
В женском организ��е П влияет на менструальный цикл. Избыток П тормозит овуляционный цикл, ингибируя фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и гонадотропин-релизинг-гормон (ЛГ-РГ). Он способствует пролонгированию желтого тела в яичниках (лютеиновая фаза цикла), тормозит овуляцию (при наступлении новой беременности), снижает секрецию эстрогенов и прогестерона. Обеспечивает контрацептивный эффект у кормящей женщины [3].
В период полового созревания влияет на рост грудных желез, увеличивая число секреторных долек и развитие сети протоков. Во время беременности П подготавливает молочные железы к лактации. После рождения ребенка, когда уровень эстрогенов у женщины падает, высокий уровень П у кормящей матери поддерживают механорецепторы соска. Сосательный рефлекс одновременно способствует образованию окситоцина в задней доле гипофиза и выделению молока.
В мужском организме П потенцирует действие лютеинизирующего гормона (ЛГ) и ФСГ, стимулируя клетки Лейдига. Влияет на объем тестикул и семенных пузырьков, за счет потенцирования активности тканевого фермента 5а-редуктазы, которая превращает тестостерон в 5а-дигидротестостерон (ДГТ), обладающий максимальной андрогеновой активностью. Регулирует активность сперматозоидов, усиливает их движение к яйцеклетке. П стимулирует выработку в надпочечниках дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С) [1].
Причины гиперпролактинемии
Выделяют физиологическую, биохимическую и патологическую гиперпролактинемию [4].
Физиологическая ГП
В норме уровень П достигает максимальных значений во время стадии «быстрого» сна или рано утром, в течение беременности.
Кормление грудью, а также стресс сопровождается резким увеличением содержания П в крови.
В периоде новорожденности у детей обоего пола уровень П высокий и клинически проявляется увеличением грудных желез. У девочек этот симптом обозначается как физиологическое телархе, а у мальчиков — как физиологическая гинекомастия. Механизм увеличения в той или иной степени грудных желез в периоде новорожденности связывают с подъемом уровня гипофизарных гормонов ФСГ и ЛГ, пролактина. К концу месяца концентрация половых гормонов и П у них сопоставима с уровнем взрослых людей. К 3–4 месяцам жизни происходит снижение. Другие считают, что нагрубание грудных желез обусловлено эффектом материнских эстрогенов и пролактина, которые ребенок получает с грудным молоком.
У юношей в 50% случаев при сопутствующей физиологической гинекомастии отмечается транзиторное повышение уровня П.
Биохимическая ГП
Причиной биохимической ГП является феномен макропролактинемии, при котором значительная часть П в сыворотке крови представлена big-big-пролактином (макропролактин). Частота данного феномена по разным данным от 15% до 35% среди всех случаев ГП, а при уровне П от 1000 до 2000 мЕд/л достигает 50%.
Массовое определение уровня макропролактина в клинической практике стало возможным благодаря появлению дешевого и удобного метода полиэтиленгликоль-преципитации (ПЭГ). Определение П обычными методами в интактной и осажденной сыворотках позволяет вычислить соотношения макропролактина и мономерного пролактина. В норме макропролактин составляет 9–21% от общего количества П.
Макропролактинемией считается доля макропролактина больше 60%. При содержании макропролактина менее 40% макропролактинемию можно исключить. Если доля макропролактина составляет от 40% до 60%, то результаты анализа следует считать недостоверными, требуется его повторное проведение.
Высокомолекулярный П может связываться с антителами и плохо выделяться из организма. Макропролактинемия протекает бессимптомно или сопровождается стертой симптоматикой и, как правило, лечения не требует. Исключением является ситуации, когда при преобладании макропролактина абсолютная концентрация мономерного пролактина также повышена. Таким образом, макропролактинемия является в большей степени лабораторным феноменом, чем клиническим [5].
Патологическая ГП
В патологической гиперпролактинемии выделяют гиперпролактинемический гипогонадизм, связанный с наличием пролактина, и идиопатический; гиперпролактинемию в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями; симптоматическую ГП [4].
Гиперпролактинемический гипогонадизм связан с нарушением гипоталамической регуляции П (тонического дофаминергического ингибирующего влияния) вследствие снижения образования пролактостатина (дофамина) или усиления продукции пролактолиберина, что приводит к гиперплазии лактотрофов с возможным развитием микро- или макроаденомы.
Длительно существующая ГП подавляет секрецию гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) и блокирует процесс стероидогенеза в гонадах, способствуя формированию синдрома гипогонадизма, который является составной частью синдрома ГП.
Пролактин-секретирующие аденомы являются самыми частыми опухолями гипофиза. Различают микроаденомы (размером менее 1 см), макроаденомы (более 1 см) и гигантские (более 4 см). Макроаденомы встречаются редко (около 10% пролактином), в основном у лиц мужского пола (соотношение микро- и макроаденом — 10:1 у женщин и 1:1 у мужчин).
Это, по-видимому, связано с меньшей выраженностью симптомов и более поздним выявлением. Возраст больных варьирует от 2 до 80 лет, чаще болеют женщины репродуктивного возраста.
У детей пролактиномы встречаются редко, более характерны макропролактиномы [6, 7]. По характеру роста выделяют инвазивные и неинвазивные пролактиномы, в зависимости от наличия или отсутствия прорастания в кавернозный синус.
Идиопатическая ГП
По некоторым данным наиболее часто встречается идиопатическая ГП, однако этиология и патогенез ее до конца не ясен. Предполагается, что гиперпролактинемия, микроаденомы и макроаденомы являются стадиями одного процесса, запускающегося в результате снижения влияния дофамина.
Другие авторы считают, что пролактиномы это следствие соматической мутации и к идиопатической гиперпролактинемии отношения не имеют. Возможно, развитие идиопатической или функциональной лактотропной дисфункции программируется на ранних этапах внутриутробного развития вследствие гипоксии гипоталамуса, что может вызывать нейротрансмиттерные нарушения, приводящие к дефектам дофаминергичекого контроля. Описаны семейные случаи, что говорит о роли наследственной патологии в генезе данного заболевания [8].
При наличии макроаденомы гипофиза первыми жалобами могут являться головные боли, головокружения, сужение полей зрения, увеличение массы тела, задержка полового развития, а у мальчиков увеличение грудных желез.
Гиперпролактинемия в сочетании с несекретирующимии опухолями гипоталамо-гипофизарной области, которые влияют на транспорт дофамина, вторично могут повышать концентрацию П. Подобное наблюдается при сдавлении ножки гипофиза гормоннепродуцирующими опухолями, а также опухолями гипофиза, которые кроме пролактина продуцируют соматотропный, адренокортикотропный гормоны, и другими объемными образованиями — краниофарингиомами, глиомами, менингиомами, эктопическими пинеаломами.
При синдроме пустого турецкого седла гипофизарный контроль ослабевает из-за изменения анатомии хиазмально-селлярной области. Регуляцию секреции пролактина нарушают инфильтративные процессы гипоталамо-гипофизарной области при системных заболеваниях (гистиоцитоз, саркоидоз, сифилис, туберкулез), лимфоцитарном гипофизите, сосудистых нарушениях, механическом и лучевом повреждениях гипоталамо-гипофизарной области [4].
Пролактинома чаще встречается у девочек пубертатного периода и проявляется задержкой физического и полового развития. В некоторых случаях единственным симптомом ГП у них является нарушение менструального цикла. У девочек наблюдается позднее менархе, первичная аменорея и галакторея. Впоследствии обнаруживается гипоплазия наружных половых органов и молочных желез.
При развитии гиперпролактинемии в позднем возрасте возможны различные нарушения менструальной функции: нерегулярные менструации, олиго-, опсо-, альго-, вторичная аменорея, реже обильные маточные кровотечения или ановуляторный цикл. Может снижаться либидо, появляется сухость влагалища, гипоплазия матки вследствие гипоэстрогении.
Появление или усиление гирсутизма, особенно у больных с олигоаменореей и аменореей, может быть обусловлено ГП. Повышение секреции П напрямую стимулирует стероидогенез в надпочечниках, поэтому у больных с аденомой гипофиза существенно увеличивается содержание ДГЭА и ДГЭА-С при умеренной тестостеронемии.
Галакторея, не связанная с беременностью или кормлением, варьирует от выделения нескольких капель при надавливании на железу до самопроизвольного истечения. Выраженность этого симптома зависит от уровня эстрогенов. В старшем возрасте ГП ведет к снижению полового влечения и потенции, а также к бесплодию. Недостаточность эстрогенов при ГП служит причиной повышения массы тела, задержки жидкости, остеопороза.
У мальчиков в препубертатном периоде развиваются евнухоидные пропорции тела: относительно длинные конечности, высокая талия, бедра относительно шире пояса нижних конечностей, отложение жира в области сосков, живота, у гребешков подвздошных костей, мышцы дряблые, слабые, голос высокий детский. Тестикулы умеренно гипоплазированы. В пубертатном периоде могут отсутствовать вторичные половые признаки, половое влечение, фертильность. У подростков галакторея встречается редко, т. к. они предварительно не эстрогенизированы.
Конституциональная задержка полового развития (КЗПР)
Одной из предполагаемых причин задержки полового созревания у таких подростков является функциональная гиперпролактинемия. Факт повышения уровня П в ответ на стимуляционные пробы с хлорпропамидом и ТРГ, а также повышение суточного пула П отмечают у детей с КЗПР. Эти пробы отличают задержку пубертата от гипогонадотропного гипогонадизма, при котором уровень П снижен.
Функционально ГП может быть связана с ослаблением дофаминергического тонуса, что приводит к снижению импульсной секреции как гонадотропных гормонов, так и гормонов роста. В физиологических условиях П тормозит образование 5α-дигидротестостерона из тестостерона за счет снижения активности 5α-редуктазы. Кроме того, ГП может оказывать непосредственное ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов [9].
ГП на фоне гипотиреоза развивается в ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов и повышения секреции ТРГ. Тиреолиберин является одним из основных факторов, стимулирующих как секрецию П, так и тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ). Повышение его концентрации приводит к гиперсекреции этих двух гормонов.
Возможно, что ТРГ оказывает стимулирующее влияние на секрецию П через повышение экспрессии генов пролактолиберина и рецепторов к нему непосредственно в гипофизе. При длительном некомпенсируемом первичном гипотиреозе нередко выявляется гиперплазия гипофиза [9]. Подтверждением может служить редко встречающийся синдром Ван-Вика Громбаха у мальчиков, который характеризуется тяжелым декомпенсированным гипотиреозом, преждевременным половым развитием, гинекомастией, увеличением тестикул. У этих больных выявляется значительное повышение уровеней ТТГ, П и гонадотропных гормонов. Низкую концентрацию тестостерона некоторые авторы объясняют ингибирующим действием П.
Адекватная заместительная терапия гипотиреоза тиреоидными гормонами нормализует секрецию П и ликвидирует гинекомастию.
Гинекомастия
Гинекомастия — увеличение грудных желез у мальчиков, может быть одним из симптомов гиперпролактинемии. В пубертатном периоде физиологическая гинекомастия встречается у большинства подростков. Увеличение железистой ткани, как правило, симметричное, ареолы уплотнены, могут быть болезненны и совпадают с 3–4 стадией полового развития. Основным органом-мишенью П являются молочные железы. Этот гормон стимулирует рост и развитие молочных желез и увеличивает число долек и протоков в них.
Предполагают, что одной из причин гинекомастии является избыточная конверсия эстрогенов из андрогенов в результате повышенной ароматазной активности. У некоторых юношей увеличение молочных желез визуально неотличимо от железистой ткани девушек-подростков. В большинстве случаев физиологическая гинекомастия не требует лечения и самостоятельно проходит через 1–2 года. У части юношей гинекомастия сохраняется после завершения пубертата, тогда ее относят к персистирующей гинекомастии. Галакторея у подростков встречается редко, так как они предварительно не эстрогенизированы.
Лечение идиопатической гинекомастии не разработано. У некоторых больных уменьшается ткань молочных желез при применении тамоксифена (антиэстроген) и тестолактона (блокирует ароматазную активность).
Окончание статьи читайте в следующем номере.
В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор
А. И. Морозкина
М. Д. Утев
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
1 Контактная информация: smirnov-web@mail.ru
Купить номер с этой статьей в pdf