В настоящее время охрана репродуктивного здоровья населения является приоритетной задачей государственной политики в области здравоохранения. Невынашивание беременности является серьезной медико-социальной проблемой. Наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщин являются воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ). Самопроизвольный аборт относят к основным видам акушерской патологии. Частота самопроизвольного выкидыша составляет 15–20% от всех желанных беременностей [1]. Причины спорадического самопроизвольного аборта чрезвычайно разнообразны и не всегда четко обозначены [2–5]. Существующая в настоящее время в медицине тактика реабилитации этих женщин в постоперационном периоде заключается в проведении противовоспалительной, десенсибилизирующей, сокращающей, симптоматической терапии. Однако этот курс во многих случаях бывает недостаточным для полноценной реабилитации пациенток, что в дальнейшем может стать одной из причин бесплодия [6–9].
При длительном течении самопроизвольного аборта (начинающегося, неполного) возможно проникновение микрофлоры из влагалища в полость матки с последующим развитием хорионамнионита, амнионита, эндометрита. Инфицированный (лихорадочный) аборт может стать причиной генерализованных септических заболеваний. В зависимости от степени распространения инфекции выделяют неосложненный инфицированный (инфекция локализуется в матке), осложненный инфицированный (инфекция не выходит за пределы малого таза) и септический (процесс принимает генерализованный характер) аборт. Степень тяжести клинического аборта определяется в основном степенью распространения процесса [10–12].
При ведении таких пациенток абортцангом удаляются остатки плодного яйца, производят вакуум-аспирацию или кюретаж стенок полости матки.
Сама по себе операция хирургического аборта ведет к ослаблению местной барьерной системы; бактерии, составляющие нормальную цервикальную и влагалищную флору, в этих условиях могут проявить патогенные свойства. После удаления плодного яйца назначается антибактериальная, противовоспалительная терапия и физиотерапевтические процедуры.
В лечении инфекционно-воспалительных заболеваний традиционно применяются антибактериальные и химиотерапевтические препараты. Тем не менее, часто такая терапия не оправдывает возлагаемых на нее надежд. Это объясняется, прежде всего, резистентностью многих микроорганизмов к лекарственным средствам, имеющимся в арсенале практической медицины. То же самое можно сказать об антивирусных препаратах. Также не стоит упускать из виду и многочисленные нежелательные лекарственные реакции антибактериальных и химиотерапевтических средств: аллергические реакции, дисбактериоз, гепатотоксичность, иммуносупрессивное действие и прочее. Особенно это касается использования антибиотиков в терапии таких инфекций, при которых возбудитель имеет внутриклеточную локализацию на одной из стадий репродукции (хламидии, микоплазмы и другие) и использует для своего воспроизводства биохимический аппарат клетки носителя инфекта. В этих случаях обычно применяют высокоактивные антибиотики широкого спектра действия, подавляющие метаболические и синтетические процессы как возбудителя инфекции, так и клетки носителя инфекта. Кроме того, указанная терапия несет выраженные нежелательные лекарственные реакции [13–17].
Развивающийся после курса антибактериальной терапии синдром «иммунологической недостаточности» может привести как к персистенции возбудителя или рецидивам заболеваний, так и к возможности последующих заражений инфекционными агентами другой природы. Причина заключается в недостаточно быстром восстановлении иммунного статуса [9, 18, 19].
Все вышеописа��ное может приводить к хронизации воспалительных заболеваний половых органов и является причиной бесплодия, внематочных беременностей, тазовых болей, причиняющих страдания, и даже инвалидизации женщин в возрасте социальной активности. Это направляет мысль исследователей по пути внедрения новых лечебных методов. В настоящее время в арсенале практической медицины достойное место занимают препараты интерферонов. Интерфероны как естественные факторы неспецифической защиты организма и медиатора иммунитета обладают самым широким спектром действия.
Известно применение препарата Виферон®, суппозитории ректальные в комплексном лечении острых и хронических заболеваний урогенитального тракта у женщин. Виферон® оказывает противовирусное, иммуномодулирующее действие. Под воздействием препарата в организме усиливается активность естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, экспрессия антигенов МНС 1-го и 2-го типа.
Повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса, является причиной снижения противовирусной активности интерферона. Ацетат токоферола и аскорбиновая кислота, входящие в состав препарата Виферон®, являются мембраностабилизаторами, антиоксидантами, в сочетании с которыми противовирусная активность рекомбинантного интерферона альфа-2b возрастает в 10–14 раз. Кроме того, усиливается иммуномодулирующее действие интерферона на В- и Т-лимфоциты, нормализуется содержание IgE. Особенности введения лекарственной формы обеспечивают длительную циркуляцию в крови интерферона альфа-2b.
На основании вышеизложенного цель настоящего исследования: клинико-патогенетическое обоснование применения препарата Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории ректальные 500 000 МЕ в комплексной реабилитации женщин после самопроизвольного прерывания беременности.
В соответствии с целью исследования с мая 2010 по декабрь 2012 года на базе исследовательского центра ГУЗ ЛГБ № 4 «Липецк-Мед» обследованы 53 пациентки, госпитализированные с диагнозом «самопроизвольный выкидыш», или «аборт в ходу», или «неразвивающаяся беременность», или «анэмбриония» в возрасте от 18 до 40 лет, из которых 28 (52,8%) получали исследуемый препарат Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории 500 000 МЕ, по 1 суппозиторию 2 раза в день в течение 10 дней на фоне стандартной терапии, 25 (47,2%) входили в контрольную группу и получали только стандартную терапию. Диагноз устанавливался на основании характерных клинических проявлений, лабораторной и ультразвуковой диагностики. В зависимости от клинического состояния пациентки и лабораторных данных выбирался конкретный препарат в качестве общепринятой терапии из следующего перечня: ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней, доксициклин 200 мг внутрь в первый прием, затем 100 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней, азитромицин 1,0 г внутрь, однократно, цефазолин внутримышечно 1,0 г 2 раза в сутки в течение 5–7 дней, амикацин 0,5 г внутримышечно 2 раза в день в течение 3–5 дней, Метрогил внутривенно капельно 100 мл 1 раз в день в течение 3–5 дней, метронидазол 1 таблетка 3 раза в день в течение 7 дней.
В качестве противовоспалительной терапии применялся внутримышечно кальция глюконат по 5,0 мл 1 раз в день или хлористый кальций внутривенно по 10,0 мл в течение 10 дней.
По показаниям назначался окситоцин по 1,0 мл внутримышечно 1 раз в день. Также все пациентки получали общую магнитотерапию в течение 10 дней.
В качестве критериев эффективности и безопасности комплексной терапии женщин после самопроизвольного прерывания беременности с применением препарата Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории ректальные 500 000 МЕ использовали данные оценки клинико-иммунологических показателей до и после лечения в основной и контрольной группах.
В рамках протокола исследования всем пациенткам, скринированным и рандомизированным в исследовании, проводилась операция выскабливания — либо планово, в случае уже установленного диагноза неразвивающейся беременности, либо экстренно, в случае самопроизвольного выкидыша, аборта в ходу.
В возрастной структуре пациентки распределились следующим образом: 18–24 года — 10 человек (4 в основной группе и 6 в контрольной), от 25–29 лет — 23 человека (15 в основной и 8 в контрольной), от 30–34 лет — 13 человек (6 в основной и 7 в контрольной), старше 35 лет — 7 человек (3 в основной и 4 в контрольной).
Начало менструальной функции у обследуемых в возрасте до 13 лет — у 12 человек (6 в основной и 6 в контрольной), в 13 лет — у 16 пациенток (9 в основной и 5 в контрольной), в 14 лет — у 14 (9 в основной и 5 в контрольной) и 15 и старше лет у 11 человек (4 в основной и 7 в контрольной).
При сборе акушерско-гинекологического анамнеза выявлено:
- женщины с первой беременностью — 17 пациенток, из них в основной группе — 11, в контрольной — 6;
- повторно беременные — 36 (17 в основной и 19 в контрольной), при этом у 12 пациенток — 3-я беременность, у 6 — 4-я и у 4 женщин — более 5 беременностей.
Исходы предыдущих беременностей у женщин, принимавших участие в исследовании, распределились следующим образом: родов — 20 (самостоятельных — 18, кесарево сечение — 2), абортов — 14, самопроизвольных выкидышей — 11, неразвивающихся беременностей — 9.
По данным анамнеза гинекологических заболеваний: эрозия шейки матки — у 7 пациенток в основной группе, у 4 — в контрольной; миома матки — у 2 пациенток в основной группе, у 1 — в контрольной; эндометриоз — у 1 пациентки в контрольной группе; хронический сальпингоофорит — у 4 пациенток, по 2 в каждой группе терапии.
Ранее проведенные гинекологические операции отмечались у 1 пациентки в основной группе и у 2 в контрольной.
Наличие сифилиса, гонореи, трихомониаза, цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекций, кандидоза в анамнезе все пациентки отрицали; уреаплазмоз в анамнезе наблюдался у 2 женщин в контрольной группе и у одной — в основной, хламидиоз — у 3 в контрольной группе и у одной — в основной, микоплазменная инфекция — у одной пациентки в контрольной группе.
По данным анамнеза жизни предыдущие оперативные вмешательства (кроме гинекологических) были отмечены у 4 пациенток контрольной группы (аппендэктомия) и у 4 пациенток в основной (1 случай — аппендэктомия, 1 случай — пересадка роговицы глаза, 1 случай — вскрытие абсцесса ягодицы, 1 случай — оперативное лечение перелома ключицы).
При поступлении диагноз «самопроизвольный выкидыш» составил 26,4% (всего 14 человек, 8 в основной, 6 в контрольной группе), неразвивающаяся беременность — 60,4% (всего 32 человека, 16 в основной группе, 16 в контрольной), аборт в ходу — 7,5% (всего 4 человека, 2 в основной группе, 2 в контрольной), анэмбриония — 5,7% (всего 3 человека, 2 в основной группе, 1 в контрольной).
По данным гинекологического осмотра на день скрининга у двух пациенток в основной группе наблюдались признаки эрозии шейки матки, аналогичная картина.
При анализе динамики клинических симптомов на фоне проводимой терапии выявлено достоверное снижение продолжительности болевого синдрома и уменьшение интенсивности кровянистых выделений из влагалища в основной группе (р < 0,05).
Результаты сравнения продолжительности периода болевого синдрома в процессе лечения пациенток обеих групп приведены в табл. 1.
.gif)
Из результатов, приведенных в табл. 1, следует, что средняя продолжительность периода болевого синдрома в основной группе пациенток меньше, чем в контрольной группе, и соответствовала 4,75 ± 0,56 против 6,08 ± 0,94 соответственно. При этом также было отмечено, что более низкое среднее значение этого показателя в основной группе определилось достоверно меньшим числом пациенток, продолжительность периода болевого синдрома у которых составила 10 дней и более: у 10,7% и у 36% (p = 0,02) во 2-й и 1-й группах соответственно.
При оценке продолжительности периода кровянистых выделений в основной группе по сравнению с группой контроля выявлено сокращение продолжительности периода кровянистых выделений, а также достоверное уменьшение (р < 0,05) количества больных (выраженное в процентах от исходного числа пациенток) с кровянистыми выделениями в основной группе по сравнению с группой контроля. Также была рассмотрена динамика интенсивности (обильные или умеренные) и характера выделений, то есть изменение выделений с кровянистых на слизистые. Таким образом, можно отметить, что в основной группе быстрее изменялся и характер выделений (прекращение кровянистых выделений и появление слизистых), и их интенсивность (от обильных к умеренным).
Данные о динамике характера и интенсивности выделений у пациенток представлены в табл. 2.
При оценке динамики числа лейкоцитов при микроскопии мазка из цервикального канала, к 10-му дню среднее значение числа лейкоцитов в контрольной группе (без препарата Виферон®) снизилось (с 44,0 ± 9,0 до 38,05 ± 5,23), хотя и не достоверно, тогда как в основной группе (с препаратом Виферон®) среднее значение практически не изменилось (42,79 ± 8,14 и 42,9 ± 5,65 в 0-й и 10-й дни исследования соответственно).
При оценке иммунологического статуса и динамики изменения показателей основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови (Ig A, M и G) и циркулирующих иммунокомплексов (ЦИК) существенных изменений в исследуемых группах выявлено не было. Все показатели к 14-м суткам наблюдения находились в пределах референсных значений (табл. 3).
Как следует из результатов приведенной таблицы, в обеих группах уровни иммуноглобулинов и ЦИК не выходили за пределы нормальных значений.
Результаты показателей гуморального иммунитета (иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA и ЦИК) в каждой группе путем сравнения данных о количестве пациенток с увеличением или снижением значений исследованных параметров к 14-му дню по отношению к исходным данным с использованием биноминального критерия в обеих группах не выходили за пределы нормальных значений.
Динамика изменений клеточного иммунитета в каждой группе на основе данных о количестве пациенток с увеличением или снижением значений исследованных параметров к 14-му дню по отношению к исходным значениям (с использованием биноминального критерия) представлена в табл. 4 и 5.
.gif){kind=link}
Показатели клеточного иммунитета у пациенток обеих групп до лечения были сопоставимы и не выходили за границы нормативных значений.
При оценке исследованных показателей клеточного иммунитета было отмечено, что содержание всех субпопуляций лимфоцитов в обеих группах до начала лечения и после курса терапии находилось в пределах нормальных референсных значений. Отсутствие изменений в показателях оценки клеточного иммунитета, исходно находившихся в пределах нормы, говорит о том, что включение препарата Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории ректальные 500 000 МЕ в комплексное лечение при реабилитации женщин после самопроизвольного прерывания беременности не вызывает излишней стимуляции и/или угнетения нормального иммунного ответа.
Более того, при оценке динамики параметров клеточного иммунитета можно было отметить, что в основной группе к 14-му дню наблюдения снижение уровня значений основных эффекторов воспаления: СD3+CD19–, СD3+CD8+ и CD3+CD16+/CD56 было достоверно меньше (р < 0,05), чем в контрольной группе. При этом в контрольной группе наблюдалась тенденция к приросту уровня значения NK-клеток CD3–CD16+/CD56+. Такая динамика показателей может свидетельствовать о меньшей предрасположенности к хронизации инфекционного процесса у пациенток основной группы.
При оценке динамики основных критериев оценки эффективности проведенной в обеих группах терапии можно отметить, что на фоне проводимой комплексной терапии наблюдалась более выраженная положительная динамика регресса воспалительного процесса за счет взаимосвязи всех механизмов регуляции иммунной системы, участвующих в формировании воспалительной реакции.
Таким образом, одновременное назначение препарата Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории ректальные 500 000 МЕ и антибактериальных лекарственных средств в комплексной терапии после оперативного лечения самопроизвольного прерывания беременности с целью профилактики снижения риска инфицирования матки позволяет быстрее добиться эффекта за счет одновременного подавления функциональной активности возбудителя антимикробным средством и повышения иммунологической реактивности организма вследствие применения препарата Виферон®, обладающего иммуномодулирующей активностью.
Включение препарата Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории ректальные 500 000 МЕ в комплексную терапию женщин после самопроизвольного прерывания беременности повышает эффективность лечения, так как приводит к нормализации клинической симптоматики, что проявляется более выраженной регрессией процессов острого воспаления. Это является важным фактором в восстановлении репродуктивного здоровья женщины.
Литература
- Тихомиров А. Л., Лубнин Д. М. Основы репродуктивной гинекологии. М.: Медпрактика, 2003. 199 с.
- Mowbray J. F., Underwood J., Gill F. J. 3d. Familial recurrent spontaneous abortions // Am. Reprod. Immunol. 2001. V. 26, № 1. P. 17–18.
- Кулаков В. И., Прилепская В. Н. Практическая гинекология. М.: Медпресс-информ, 2006. 735 с.
- Радзинский В. Е., Оразмурадова А. А. Ранние сроки беременности. М.: StatusPraesens, 2009.
- Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невынашивание беременности. М.: МИА, 2010. 533 с.
- Mc Inture J. A., Mc Connachie R. P., Taylor C. G. et al. Clinical immunological and genetic definition of primary and secondary recurrent spontaneous abortions // Fertil. W. Steril. 2001. Vol. 42. № 6. P. 849–855.
- Воропаева Е. В. Самопроизвольный аборт: патоморфоз, этиология, патогенез. Клинико-морфологическая характеристика. Реабилитация. Дис. … докт. мед. наук. Челябинск, 2011.
- Глуховец Б. И., Глуховец Н. Г. Восходящее инфицирование фетоплацентарной системы. М., 2006.
- Тареева Т. Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогноз, профилактика). Автореф. дисс. д.м.н., М., 2000. 46 с.
- Regan L., Braude P. R., Trembath R. L. Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortion // Brit. Med. J. 2001. Vol. 298. № 6698. P. 541–545.
- Кулаков В. И., Серов В. Н., Адамян Л. В. Руководство по охране репродуктивного здоровья. М.: Триада-Х, 2001. 568 с.
- Новиков Е. И., Глуховец Б. И., Шугалей Д. В. значение восходящего инфицирования последа в патогенезе поздних самопроизвольных выкидышей // Акушерство и женские болезни. 2008. № 2, с. 56–59.
- Gravett M. G., Hummel D., Esschenbach D. A., Holmes K. K. Preterm Labor Associated with Subclinical Amniotic Fluid Infection and with bacterial vaginosis // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 67. № 2. P. 229–237.
- Балханов Ю. С. Возможности восстановления морфофункциональной способности эндометрия у женщин с невынашиванием беременности. Дис. … канд. мед. наук. Пермь, 2009.
- Галактионов В. Г. Иммунология. М.: РИЦ МДК, 2000. С. 421–423.
- Леонова О. Н. Реабилитация репродуктивной системы женщин после ранних потерь беременности: Дис. … канд. мед. наук. М., 2012.
- Медведев Б. И., Казачкова Э. А., Казачков Е. Л. Особенности местного иммунитета при ассоциированных с хламидиями хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза женщин // Жур. Микробиологии. 2000. № 2. С. 89–92.
- Джибенава Г. Г., Головистиков И. Н., Хулишвили К. Т. Иммунологические показатели при привычном невынашивании беременности // Акуш. и гинек. 2001. № 1. С. 41–43.
- Малиновская В. В., Деленян Н. В., Ариненко Р. Ю. Виферон. Руководство для врачей. М., 2006. 187 с.
Е. П. Федорова*
Н. В. Зароченцева**, доктор медицинских наук
И. В. Полеско***, 1, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Малиновская****, доктор биологических наук, профессор
* ГУЗ ГБ № 4 «ЛипецкМед», Липецк
** ГБУЗ МО МОНИИАГ, Москва
*** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
**** ФГБУ НИИ ЭиМ им. Н. Ф. Гамалеи, МЗ РФ Москва
1 Контактная информация: polesko@list.ru
Купить номер с этой статьей в pdf