Место дезоксирибонуклеата натрия в терапии пациентов с генитальной микст-инфекцией

Вульвовагиниты и цервициты могут ассоциироваться с самыми разнообразными возбудителями, включая облигатные патогены, такие как хламидии, гонококки, трихомонады, генитальные микоплазмы (Mycoplasma genitalium) и условно-патогенные микроорганизмы, например другие микоплазмы, в частности Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, грибы рода Candida, вирусы, а также несвойственные данному локусу бактерии (транзиторная флора). Хронический воспалительный процесс в нижних отделах генитального тракта кроме физических и психологических неудобств повышает риск развития восходящей инфекции, патологии беременности и родов. Кроме того, многочисленными исследованиями доказано, что длительное выделение вируса папилломы человека в сочетании с генитальным герпесом, хламидийной, гонококковой, трихомонадной инфекцией, бактериальным вагинозом, повышает риск онкопатологии шейки матки. Острое или хроническое воспаление само по себе может маскировать или, наоборот, имитировать предраковые процессы. Чрезмерный рост микроорганизмов сопрягается с выработкой ими ферментов, совместно с тканевыми протеазами и протеазами аккумулированных лейкоцитов, вызывающих значительную деструкцию тканей. Воспаление — комплексная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение ткани, направленная на уничтожение агента, вызвавшего повреждение, и на восстановление поврежденной ткани. Репарация — процесс восстановления целостности ткани, как правило, происходит после уничтожения патогенного фактора. В нормальных условиях клетки постоянно адаптируются к изменениям, происходящим в их микроокружении. Дифференциация резервных клеток в плоский эпителий контролируется многими факторами, такими как половые гормоны, возраст, наличие воспалительного процесса. Физиологическая адаптация представляет собой тот или иной ответ клеток на нормальную стимуляцию. При патологической адаптации могут быть использованы те же механизмы, но они направлены на обеспечение выживания клетки в новом микроокружении и на защиту от повреждения. Важнейшим процессом тканевой адаптации является метаплазия. При хронических заболеваниях женских половых органов выявляются признаки выраженного вторичного тканевого иммунодефицита (падение уровня Т-лимфоцитов, снижение значения иммунорегуляторного индекса, количества IgА-продуцирующих плазмоцитов, секреторного IgА), нарушения репарации, прежде всего процесса пролиферации (регенерации) в форме метаплазии — замещения однослойного призматического или высокого цилиндрического эпителия цервикального канала на многослойный плоский с формированием на влагалищной части шейки матки эктопии шейки матки. Первой в 1910 году Р. Мейер была предложена воспалительная теория, согласно которой гнойные выделения из цервикального канала мацерируют и слущивают многослойный плоский эпителий эктоцервикса, место которого затем, в ходе патологического заживления, занимает цилиндрический эпителий, что в дальнейшем создает благоприятные условия для развития рака шейки матки.

Современными исследователями доказано, что зона эктопии — это место персистенции микрофлоры и в ней создаются условия для поддержания хронического воспалительного процесса (В. И. Бодяжина; Е. Ф. Кира).

Для постановки диагноза и определения тактики лечения пациенткам с нарушенными влагалищными выделениями следует провести комплексное обследование, включающее измерение вагинального рН, бактериоскопический, бактериологический, молекулярно-биологический методы.

Нормальный рН во влагалище женщины репродуктивного возраста составляет 3,8–4,4. Кислая среда делает эпителиальные клетки подверженными цитолизу и вызывает состояние, которое называется цитолитический вагиноз, что может давать такие симптомы, как жжение и бели. Показатель рН часто увеличивается выше 4,5, что создает предпосылки для метаплазии и требует дообследования. Доказано, что рутинное тестирование рН увеличивает выявление трихомонадной инфекции и бактериального вагиноза.

Микроскопическое исследование мазка из цервикального канала и отделяемого из влагалища является необходимым методом в скрининге и диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых путей (цервицит, вагинит), поскольку позволяет оценить эпителий, степень воспалительного процесса (лейкоцитарную реакцию) и состояние микрофлоры, а также выявить элементы грибов рода Candida, трихомонады, внутриклеточные диплококки. Кроме того, определяется количество лактобацилл — грамположительных палочек разной длины и толщины; количество грамвариабельной (смешанной) кокко-бациллярной микрофлоры; наличие ключевых клеток, ПАП-тест и степень чистоты влагалища (норма составляет 6–8 × 10

⁴ КОЕ/мл). Одной из важных характеристик является оценка эпителиальных клеток мочеполового тракта, часто недооцениваемая практикующими специалистами. В норме в мазке из влагалища обнаруживается плоский эпителий на разных стадиях развития, в мазке из цервикального канала — цилиндрический. Наличие призматического эпителия, дискареоза, метаплазии может являться косвенным признаком наличия хламидийной, вирусной, трихомонадной инфекций. Увеличение количества эпителиальных клеток свидетельствует об остром или хроническом воспалении органа. Показатель интерпретируется только в совокупности с другими данными, полученными при анализе мазка. Бактериологическое исследование выделений с посевом материала на специальные среды используется для конкретизации состава микрофлоры половых путей. Благодаря этому исследованию определяется наличие и количество представителей нормальной, условно-патогенной и патогенной флоры, чувствительность микроорганизмов к антибиотикам (антибиотикограмма). Известно, что часть микроорганизмов вообще не поддается культивированию (Mycoplasma genitalium), а часть (N. gonorrhoeae, T. vaginalis), чрезвычайно чувствительна к качеству среды и условиям забора материала. Преимуществом молекулярно-биологического метода является универсальность диагностики любых микроорганизмов. Полимеразная цепная реакции (ПЦР) в режиме реального времени (Real time PCR) позволяет объективно исследовать количество патогенной, условно-патогенной и нормальной флоры, степень и характер дисбаланса, а также провести контроль эффективности лечения.

Основная проблема, с которой приходится сталкиваться врачам, — неудачи стандартной терапии пациенток с микст-инфекцией урогенитального тракта. Терапия больных с длительно протекающими вульвовагинитами и цервицитами сопряжена со значительными трудностями в плане достижения клинической эффективности. Поздняя обращаемость, распространение самолечения являются причинами хронизации и осложненного течения заболеваний. Специально разработанных официальных отечественных руководств по лечению микст-инфекции пока нет, но существуют рекомендации по лечению отдельных разновидностей — трихомонадной, хламидийной и микоплазменных инфекций, генитального герпеса и аногенитальных бородавок. Поскольку обеспечение репродуктивного здоровья нации является одной из ключевых задач государства, целесообразна разработка индивидуальных планов лечения, где важно учитывать такие факторы, как вид возбудителя, давность инфицирования, история предшествовавшей терапии, наличие сопутствующей патогенной и условно-патогенной флоры. Этиотропное лечение основывается на применении препаратов различных групп, активных в отношении основных возбудителей.

Современная концепция терапевтического подхода заключается не только в устранении факторов, провоцирующих воспаление, но и в коррекции иммунных нарушений с одновременной активацией репаративных процессов, что позволяет сократить продолжительность основных симптомов заболевания, а также снизить вероятность осложнений. Ведущая современная гипотеза репарации состоит в том, что иммунная система участвует в переключении между процессами регенерации и фиброзного заживления (репарации). Репаративный процесс начинается по мере уменьшения острой фазы воспаления и, в конечном счете, сводится к регенерации, с пролиферацией специализированных клеток, или фиброплазии. Фиброплазия — это замещение дефекта фиброзной тканью. Регенерация — это замена утраченных клеток клетками того же типа, способных выполнять специализированную функцию, характерную для данной ткани. Пролиферация является завершающей фазой развития воспаления, обеспечивающей репаративную регенерацию тканей на месте очага повреждения. Пролиферация соединительнотканных и органоспецифических клеток начинается после «очистки» зоны повреждения от клеточного детрита и инфекционных возбудителей воспаления резидентными макрофагами и нейтрофилами. Макрофаги способны экспрессировать патоген-распознающие рецепторы (Toll-like receptors 9, TLR 9, CD 289).

На сегодняшний день весьма актуально применение лекарственных средств с иммуномодулирующим, противовоспалительным, репаративным, регенерирующим действием.

Исходя из вышеизложенного требования встает задача подбора терапевтического средства, сочетающего в себе свойства иммунокорректора с выраженным репаративным эффектом. В данном аспекте представляет интерес отечественный препарат природного происхождения Деринат®, действующим веществом которого является дезоксирибонуклеат натрия [1]. Препарат стимулирует регенерацию и репаративные процессы, оказывает модулирующее действие на системный и локальный иммунитет, уменьшает выраженность воспалительных процессов. Иммуномодулирующий эффект обусловлен взаимодействием действующего вещества препарата с патоген-распознающими рецепторами (TLR 9) на иммунокомпетентных клетках, что приводит к последующей активации целого ряда иммунных механизмов [2]. Включение этих механизмов в свою очередь приводит к стимулированию процессинга и активации как В-, так и Т-звена иммунного ответа, к усилению активности NK-клеток и фагоцитов. Параллельно этому включаются механизмы опосредованного TLR-взаимодействия компенсаторной пролиферации клеток-предшественников эпителия и мезенхимальных клеток после повреждения [3, 4].

Стимуляция патоген-распознающих рецепторов (TLR 9) антиген-специфическим лигандом к CD 289, входящим в состав иммуномодулятора Деринат®, ускоряет процесс «очистки» зоны повреждения от детрита и инфекционных агентов. Стимулированные посредством Дерината макрофаги также синтезируют трансформирующий фактор роста β (TGF-β), являющийся наиболее активным медиатором фибро- и ангиогенеза — фундаментальных процессов, обеспечивающих репарацию тканей. Кроме того, TGF-β является противовоспалительным цитокином и ингибирует протеолиз, что также способствует уменьшению воспаления и началу репарации.

Экспрессия TGF-β широко распространена в самых различных тканях, поэтому усиление его синтеза резидентными макрофагами под воздействием препарата Деринат® в различных органах способно усиливать процессы репарации и регенерации практически во всех тканях. Кроме этого, стимулированные макрофаги синтезируют также трансформирующий фактор роста α (TGF-α), фактор роста эпидермиса EGF, что создает предпосылки к переключению процесса заживления не путем фиброплазии, а путем репарации, регенерации и пролиферации поврежденной специализированной ткани [5].

Принимая во внимание весь спектр биологических эффектов препарата Деринат®, представляется перспективным его использование в комплексной терапии урогенитальных инфекций.

Целью настоящего исследования являлось определение клинической эффективности лекарственного препарата Деринат®, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл в комплексном лечении пациенток с микст-инфекцией гениталий.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 120 сексуально активных женщин репродуктивного возраста с вульвовагинитом и цервицитом.

Клиническая оценка субъективных и объективных симптомов проводилась с учетом интенсивности проявлений: боли, зуда, жжения, гиперемии, инфильтрации, наличия трещин, эрозий. Интенсивность признаков оценивалась по 4-балльной шкале:

• 1 — отсутствие признака;
• 2 — слабое проявление признака;
• 3 — сильное проявление признака;
• 4 — очень сильное проявление признака.

Лабораторная диагностика:

1) рН-метрия;
2) аминотест с 10%-м раствором гидроокиси калия;
3) микроскопическое исследование с целью определения эпителия, лейкоцитарной реакции, морфотипа биоты, внутриклеточных грам­отрицательных диплококков (N. gonorrhoeae), T. vaginalis;
4) культуральное исследование с целью выявления роста N. gonorrhoeae, T. vaginalis, Ureaplasma urealyticum, M. hominis, условно-патогенной флоры;
5) молекулярно-биологический метод с целью детекции ДНК и/или РНК С. trachomatis, N. gonorrhoeae, T. vaginalis, М. genitalium, Ureaplasma spp., G. vaginaslis, M. hominis, вирусов простого герпеса (ВПГ) 1 и 2, папилломавируса человека (ПМЧ) (качественной и количественной).

От каждой больной было получено по три образца клинического материала из трех точек урогенитального тракта (уретра, цервикальный канал и влагалище).

Методом случайной выборки пациентки были распределены в две группы по 60 человек. В группе 1 проводилась стандартная антибактериальная терапия согласно Клиническим рекомендациям по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями Российского общества дерматовенерологов и косметологов (РОДВК), 2013 г.: урогенитального трихомониаза — Метронидазол 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7 дней; заболеваний, вызванных Mycoplasma genitalium, — Доксициклин 100 мг 2 раза в сутки перорально в течение 10 дней или джозамицин 500 мг 3 раза в сутки перорально в течение 10 дней; хламидийной инфекцией урогенитального тракта — Доксициклин 100 мг 2 раза в сутки перорально в течение 10 дней или джозамицин 500 мг 3 раза в сутки перорально в течение 10 дней; заболеваний, вызванными

Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis, — Доксициклин по 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 10 дней или джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки перорально в течение 10 дней; кандидозной инфекции — Флуконазол 150 мг 1 раз в 4 дня; бактериального вагиноза — клиндамицин 150 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней; генитальной герпетической инфекцией — Валацикловир 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. В группе 2 — комплексное лечение: антибактериальные препараты в сочетании с применением лекарственного препарата Деринат®, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл. Способ применения препарата Деринат® заключался во внутримышечном введении раствора по 5 мл (75 мг) 1 раз в сутки через 24 часа в течение 10 дней, 10 инъекций на курс.

Оценка эффективности терапии основывалась на данных динамики субъективных и объективных симптомов и результатов лабораторной диагностики.

На протяжении исследования проводилось 4 визита, включающих 3 осмотра в зеркалах во время лечения, далее через 30 дней с лабораторным контролем.

Результаты

При анализе данных возрастных характеристик женщин, обратившихся за медицинской помощью, было констатировано, что подавляющее большинство пациенток (n = 81) находилось в возрасте от 26 до 35 лет (табл. 1).

Наиболее часто встречающимися жалобами на первом визите были зуд, жжение и выделения, боль при половых контактах.

Значительную долю воспалительных заболеваний женских половых органов составляют воспалительные процессы шейки матки — эндо- и экзоцервициты. Под термином «экзоцервицит» понимают воспаление влагалищной части шейки матки, «эндоцервицит» — воспаление слизистой оболочки цервикального канала. Во время осмотра в зеркалах у всех женщин, принявших участие в исследовании, отмечались инфильтрированная и гиперемированная, эрозированная слизистая оболочка влагалищной порции шейки матки; гиперемия и инфильтрация слизистой цервикального канала, влагалища и вульвы; умеренные или скудные выделения слизисто-гнойного характера из цервикального канала; обильные или умеренные сливкообразные или слизисто-гнойные во влагалище; трещины у входа во влагалище (табл. 2).

Высокие значения рН наблюдались у 86/72% пациенток (рН 6,0 ± 0,5), повышенные (рН 5,5 ± 0,5) у 34/29%, нормальных значений (рН 3,8–4,2) не зарегистрировано ни в одном случае.

В результате бактериоскопического исследования материала из цервикального канала и влагалища, эпителий сплошь отмечался во всех случаях, дискариоз у 87/73%, метаплазия у 32/27%, макрофаги у 42/35%. Лейкоцитоз в материале из цервикального канала выявлен в 100% случаев, из влагалища — в 73/61%.

При бактериологическом исследовании отделяемого влагалища пациенток отмечалось снижение количества лактофлоры и повышение Enterobacterium spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., C. albicans. В отделяемом шейки матки и влагалища обнаружен рост культуры T. vaginalis у 49/41%, M. hominis 61/51%, U. urealyticum 73/61%.

Исследование соскобов из урогенитального тракта при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) показало высокую инфицированность патогенными возбудителями на фоне повышенного количества условно-патогенных. Наиболее часто регистрировались облигатно-анаэробные микроорганизмы Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, а также ДНК ВПЧ 102/85%, С. trachomatis 39/33%, М. genitalium 34/28%, реже — ДНК вируса герпеса 1-го и 2-го типа 31/26%, ВПЧ 29/24%. В результате комплексного обследования у всех зарегистрирована сочетанная бактериально-кандидозно-вирусная или бактериально-вирусно-протозойная ассоциации. Полученные результаты подтверждают, что правильный диагноз может быть поставлен только на основании комплексного лабораторного исследования.

Современные подходы к терапии микст-инфекций урогенитального тракта заключаются в устранении патогенных факторов и активации репаративных процессов для устранения негативных последствий, прежде всего потенциирования онкопатологии. В то же время правильная коррекция иммунных нарушений позволяет повысить эффективность элиминации патогенных и нормализации уровня условно-патогенных возбудителей.

Динамическое наблюдение на 7-й день лечения позволило установить положительную динамику клинических проявлений у 42/70% больных группы 2, получавших в комплексной терапии Деринат®, раствор 15 мг/мл и у 26/43% женщин из группы 1 — терапию антибиотиками.

У всех пациенток второй группы, на фоне терапии препаратом Деринат®, раствор 15 мг/мл, после трех внутримышечных инъекций отмечено уменьшение гиперемии и отечности слизистой эндоцервикса и гиперемии, отечности, патологического участка экзоцервикса (оценивалось как снижение интенсивность признаков с 4–3 баллов до 2). При осмотре слизистой влагалища зарегистрировано отсутствие ее гиперемии и инфильтрации, зафиксирована эпителизация эрозий (снижение интенсивности признаков с 4–3 баллов до 1), частичная репарация трещин оценивалась на 2 балла. Выделения из цервикального канала и влагалища были скудными, слизистого и сливкообразного характера соответственно, уменьшение до 2 баллов.

У женщин из группы 1, получавших только антибактериальную терапию, в 34 случаях на 7-й день лечения отмечались выраженные явления эндо- и экзоцервицита, с интенсивностью признаков 4–3 балла, тогда как у 26 пациенток изменения в области шейки матки оценили на 2 балла. Слизистая влагалища и вульвы умеренно гиперемирована и инфильтрирована с единичными эрозиями и трещинами в области нижней спайки (оценивалось как снижение интенсивности признаков до 2 баллов), выделения из цервикального канала и влагалища были умеренные, слизистого и сливкообразного характера у 34 женщин соответственно (оценили снижение с 3–4 баллов до 2). В 26 случаях при осмотре влагалища в зеркалах зарегистрировано отсутствие гиперемии и инфильтрации, эпителизация эрозий (снижение интенсивности признаков с 4–3 баллов до 1), частичная репарация трещин оценивалась на 3 балла. Выделения из цервикального канала и влагалища были скудными, слизистого и сливкообразного характера соответственно, уменьшение зарегистрировано до 2 баллов.

При втором осмотре через 14 дней от начала лечения положительная динамика зафиксирована у 45/75% женщин, получавших в комплексной терапии препарат Деринат®, раствор 15 мг/мл и у 32/53% пациенток, получавших только антибактериальную терапию. При этом во второй группе после 7-й внутримышечной инъекции препарата Деринат®, раствор 15 мг/мл отмечено отсутствие гиперемии и отека эндоцервикса, значительное уменьшение размеров патологического участка экзоцервикса (оценивалось в 2 балла), в 22/37% случаях шейка матки представлялась совершенной чистой (оценивалось в 1 балл). Отделяемое цервикального канала соответствовало фазе цикла, чаще всего слизистого характера. Слизистая влагалища без патологии у всех 60/100% женщин (оценивалось в 1 балл). У 15/25% человек эндо- и экзоцервикс умеренно гиперемирован и отечен, выделения из цервикального канала кремообразные (оценивалось в 2 балла). В группе антибактериальной терапии у 32/53% пациенток эндоцервикс и экзоцервикс с невыраженными участками гиперемии (оценивалось в 2 балла), в 27/45% случаях регистрировалась умеренно инфильтрированная и гиперемированная слизистая оболочка влагалищной порции шейки матки, цервикального канала, влагалища и вульвы (оценивалось в 3 балла). Умеренные или скудные выделения слизисто-гнойного характера из цервикального канала у 9/15% больных, умеренные сливко­образные во влагалище у 25/42% (оценивалось в 3 балла), трещины у входа во влагалище у 12/20% (оценивалось в 2 балла).

Особенно отчетливо положительная динамика комплексного лечения с применением препарата Деринат®, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл наблюдалась на третьем визите (рис. 1). Отсутствие эндоцервицита зарегистрировано у 60/100% женщин (оценивалось в 1 балл), экзоцервицита у 50/83% (оценивалось в 1 балл). В 11/18% случаях значительно уменьшились размеры патологического участка экзоцервикса (оценивалось в 2 балла). Выделения из цервикального канала слизистого характера, в объеме, соответствующем фазе цикла. Слизистая влагалища нормальной окраски в 60/100% (оценивалось в 1 балл). Трещин, эрозий не отмечали (оценивалось в 1 балл). Выделения во влагалище скудные, сливкообразной консистенции (оценивалось в 1–2 балла). Тогда как в группе антибактериальной терапии при осмотре в зеркалах только у 32/53% женщин слизистые шейки матки, цервикального канала и влагалища характеризовались как нормальные (оценивалось в 1 балл). В 27/45% случаях регистрировалась умеренно инфильтрированная и гиперемированная слизистая оболочка влагалищной порции шейки матки, цервикального канала, влагалища и вульвы (оценивалось в 2 балла). Умеренные выделения слизисто-гнойного характера из цервикального канала отмечены у 5/8% больных, сливкообразные во влагалище у 25/42% женщин (оценивалось в 2 балла), трещины у входа во влагалище в 8/13% случаях (оценивалось в 3 балла).

Репарация слизистой шейки матки через 30 дней после лечения зарегистрирована у 32/53% больных группы 1 и 50/83% пациенток группы 2.

Наблюдения показали, в группе женщин, получавших в комплексной терапии препарат Деринат®, раствор 15 мг/мл, зуд, жжение в области гениталий разрешились через 2 дня, боль во влагалище — на 2–3 день, а в группе монотерапии антибиотками на 3–5 сутки (рис. 2).

Таким образом, применение препарата Деринат®, 15 мг/мл в форме раствора для внутримышечных инъекций способствовало более быстрому сокращению длительности субъективных ощущений во влагалище в среднем в 2,5 раза, что повысило качество жизни пациенток уже в первые дни лечения в сравнении с группой больных, получавших только антибактериальную терапию. При оценке переносимости проводимой терапии развития нежелательных лекарственных реакций и случаев ухудшения состояния не отмечали.

При анализе данных рН-метрии, через 30 дней после проведенной терапии, нормальные значения (рН 3,8–4,2) зарегистрированы у 36/60% пациенток первой группы и 51/85% второй группы. При микроскопическом исследовании нормализация показателей отмечена у 36/60% женщин, получавших стандартную терапию антибиотиками, и у 49/82%, получавших комбинированную терапию с препаратом Деринат®, раствор 15 мг/мл. Проведенная терапия способствовала элиминации С. trachomatis, М. genitalium, T. vaginalis у всех больных, тогда как условно-патогенная флора определялась чаще у женщин группы 1 — 24/40%, тогда как в группе 2— 11/18% случаев соответственно.

Заключение

Анализ результатов исследования свидетельствует о целесообразности включения в терапию пациентов с микст-инфекцией урогенитального тракта лекарственных средств с противовоспалительным, репаративным, регенерирующим и иммуномодулирующим действием. Высокая клиническая эффективность, безопасность препарата Деринат®, раствор 15 мг/мл, позволяет рекомендовать препарат к широкому применению в комплексной терапии женщин с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, особенно сопровождающимися нарушением процесса репарации.

Литература

1. Каплина Э. Н., Вайнберг Ю. П. Деринат — природный иммуномодулятор для детей и взрослых. Изд. 3-е, испр. и доп. М.: Научная книга, 2007; 243 с.: ил.
2. Филатов О. Ю., Кашаева О. В., Бугримов Д. Ю., Климович А. А. Морфофизиологические принципы иммунологического действия ДНК эукариот // Российский иммунологический журнал. 2013, т. 7 (16), № 4.
3. Brown S. L., Riehl Т. Е., Walker M. R., Geske M. J., Doherty J. M., Stenson W. F., Stappenbeck T. S. // J. Clin. Invest. 2007, 117, 258–269.
4. Pevsner-Fischer M., Morad V., Cohen-Sfady M., Rousso-Noori L., Zanin-Zhorov A., Cohen S., Cohen I. R., Zipori D. // Blood. 2007. 109, 1422–1432.
5. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д. Б., Ройт А. // Иммунология. 2007.

---

Ю. Н. Перламутров, доктор медицинских наук, профессор
Н. И. Чернова¹, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: d.chernova@mail.ru