Дисбиоз кишечника и состояние внутрисердечной гемодинамики у больных циррозом печени. Патогенетические связи

В последние годы накоплены доказательства, свидетельствующие о поражении сердечно-сосудистой системы при циррозе печени (ЦП). С 1950-х гг. эти изменения расценивались в рамках гипердинамического типа кровообращения с повышенным ударным объемом и сниженным периферическим сопротивлением [1–4]. В последнее время при исследованиях с использованием эхокардиографии (ЭХО-КГ) были выявлены нарушения систолической и диастолической функции миокарда, а также структурные изменения сердца. В 2005 г. на заседании Всемирного съезда гастроэнтерологов для обозначения данных изменений был предложен термин «цирротическая кардиомиопатия» (ЦК), основные диагностические критерии которой включают снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) в покое менее 55, недостаточное повышение сердечного выброса при физической или фармакологической нагрузке, отношение E/А < 1,0 и увеличение времени раннего диастолического наполнения (DT) более 200 мс [5, 6]. Некоторые авторы критериями ЦК кроме вышеизложенных считают увеличенный ударный объем левого желудочка и расширение полостей сердца [7, 8].

В то же время частота развития, факторы риска и механизмы формирования ЦК изучены недостаточно. Выдвигаются теории, связанные с дисфункцией В-рецепторов, с выделением кардиодепрессивных субстанций — цитокинов, оксида азота (NO), эндотоксинов. Особый интерес вызывает гипотеза о выработке кардиодепрессивных субстанций у пациентов с ЦП с дисбиозом кишечника. Считается, что одним из механизмов, ответственным за синтез цитокинов — фактора некроза опухоли-α, интерлейкинов 1, 6, и NO, являются избыточный бактериальный рост в тонкой кишке и наличие условно-патогенных бактерий в кишечнике [1, 9, 10].

Цель исследования: для уточнения механизмов формирования ЦК изучить влияние кишечного дисбиоза на показатели внутрисердечной гемодинамики у пациентов с ЦП.

Основной задачей исследования являлась оценка внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП в зависимости от состояния кишечного микробиоценоза.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 53 пациента с ЦП, из них 38 мужчин и 15 женщин в возрасте от 32 до 73 лет (средний возраст 50,3 года). ЦП алкогольной этиологии был выявлен у 37 (69,8%), вирусной — у 16 (30,2%) больных, из них у 9 (56,25%) ассоциированный с вирусом гепатита В и у 7 (43,75%) — гепатита С. ЦП класса А по шкале Чайльда-Пью имел место у 11, класса В — у 24, класса С — у 18 пациентов. В контрольную группу для проведения ЭХО-КГ входили 20 человек с отсутствием заболеваний печени и сердца в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 29,6 года).

Критерии включения пациентов в исследование: ЦП алкогольной и вирусной этиологии; воздержание от приема алкоголя в течение 6 и более месяцев до включения в исследование; информированное согласие на участие в исследовании. Из исследования исключались больные с наличием ЦП другой этиологии; самостоятельных заболеваний кишечника, заболеваний других органов и систем, которые могут сопровождаться моторно-секреторными нарушениями желудочно-кишечного тракта, опухолевых процессов любой локализации; сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, недостаточности кровообращения, пороков сердца и др.).

Диагноз ЦП устанавливался на основании данных анамнеза, результатов физикального и лабораторно-инструментального и, в ряде случаев, гистологического исследования биоптатов печени. Вирусная этиология ЦП была подтверждена наличием сывороточных маркеров вирусов гепатита В, С. Для выявления портальной гипертензии использовались ультразвуковые и эндоскопические исследования, а также компьютерная томография органов брюшной полости. Степень тяжести (компенсации) ЦП оценивалась по шкале Чайльда-Пью [11].

Для оценки сердечной гемодинамики выполнялась ЭХО-КГ с использованием аппарата Vivid-7, PHILIPS-IE33, SONOS-5500 по общепринятой методике. Стандартная ЭХО-КГ включала одно- и двухмерное сканирование с применением допплерографии в импульсном и непрерывном режимах, а также цветное картирование кровотока. При анализе эхокардиограмм изучались следующие параметры: конечный диастолический размер/объем (КДР/КДО) левого желудочка (ЛЖ); конечный систолический размер/объем (КСР/КСО) ЛЖ; ударный объем (УО) ЛЖ, фракция выброса (ФВ) ЛЖ, диастолическая толщина межпредсердной перегородки (МЖП), диастолическая толщина задней стенки (ЗСТ) ЛЖ, диастолический размер правого желудочка (ПЖ), диастолический размер левого предсердия (ЛП), диастолический объем ЛП, диастолический размер правого предсердия (ПП)/диастолический объем ПП, систолическое давление в легочной артерии, отношение максимальных скоростей (или интегралов скорости) раннего и позднего наполнения (Е/А), DT — время замедления раннего диастолического наполнения [12, 13].

Избыточный бактериальный рост (ИБР) в тонкой кишке выявляли с помощью лактулозного водородного дыхательного теста с использованием анализатора концентрации ионов водорода в выдыхаемом воздухе EC60 Gastrolyzer (Bedfont Tech. Inst., Великобритания) [14]. Бактериологическое исследование кала проводилось по общепринятой методике, а интерпретация полученных результатов — в соответствии с Российским отраслевым стандартом [15]. При анализе посевов кала особое внимание уделялось выявлению условно-патогенной микрофлоры, что являлось несомненным подтверждением наличия толстокишечного дисбактериоза.

При статистической обработке полученных результатов для анализа количественных признаков использовался критерий Стьюдента, качественных — критерий Пирсона χ².

Результаты собственных исследований

Для изучения влияния этиологического фактора на внутрисердечную гемодинамику нами было произведено сравнение показателей ЭХО-КГ у пациентов с ЦП вирусной и алкогольной этиологии, а также с контрольной группой, что представлено в табл. 1.

При анализе результатов исследования, представленных в табл. 1, оказалось, что у больных ЦП размеры камер сердца (ЛЖ, ПЖ, ЛП, ПП), ударный объем ЛЖ, толщина МЖП и ЗСТ, давление в легочной артерии и время DT оказались существенно больше, тогда как фракция выброса и отношение Е/А — ниже в сравнении с контрольной группой. В то же время достоверных различий в изучаемых показателях у больных с вирусным и алкогольным ЦП выявлено не было, следовательно, данные гемодинамические изменения связаны не с причиной заболевания, а собственно с ЦП. Отсутствие различий в показателях внутрисердечной гемодинамики позволило нам всех пациентов с ЦП, независимо от этиологии, объединить в одну группу.

Анализ показателей ЭХО-КГ в зависимости от степени компенсации ЦП показал, что по мере нарастания тяжести заболевания наблюдалось увеличение камер сердца (ЛЖ, ПЖ, ЛП, ПП) и давления в легочной артерии, а также ударного объема ЛЖ, в то же время ФВ ЛЖ, отношения Е/А, DT, толщина МЖП и задней стенки ЛЖ существенно не изменялись.

Из 53 больных ЦП, включенных в исследование, у 41 (77,4%) был выявлен сочетанный дисбиоз кишечника. Гемодинамические показатели ЭХО-КГ больных ЦП в зависимости от состояния кишечного биоценоза представлены в табл. 2.

Из результатов, представленных в данной таблице, следует, что у больных ЦП с кишечным дисбиозом размеры камер сердца, ударный объем ЛЖ, давление в легочной артерии и время DT оказались существенно выше, а показатели ФВ ЛЖ и отношение Е/А — ниже в сравнении с пациентами с нормальной микрофлорой. Комплекс признаков, свойственный ЦК, выявлялся только у пациентов с наличием кишечного дисбиоза. Значения всех показателей ЭХО-КГ больных ЦП с дисбиозом достоверно отличались от значений контрольной группы.

Обсуждение результатов

Для изучения структурного и функционального состояния сердца больных ЦП была проведена ЭХО-КГ с оценкой систолической и диастолической функции миокарда, которая признана высокоинформативным и достоверным неинвазивным методом исследования внутрисердечной гемодинамики [12]. По результатам ЭХО-КГ у 45 (84,9%) больных ЦП нами были выявлены изменения показателей в различных сочетаниях и только у 4 (7,5%) из них было обнаружено одновременно снижение фракции выброса ЛЖ менее 55, уменьшение Е/А менее 1,0, увеличение DT более 200 мс, что соответствует классическим критериям диагностики ЦК [1–4]. Таким образом, полученные нами результаты позволяют высказать предположение о необходимости уточнения критериев диагностики ЦК, а возможно, и выделения стадий ее развития.

В настоящее время продолжаются исследования как по уточнению критериев диагностики ЦК, так и механизмов их развития. В связи с этим нами оценивалась роль этиологических факторов ЦП в формировании ЦК. В ходе анализа данных ЭХО-КГ достоверных различий показателей у пациентов с ЦП вирусной и алкогольной этиологии не получено. В то же время известно о прямом повреждающем действии алкоголя на сердце и его участии в формировании алкогольной кардиомиопатии [16]. Полученные нами данные об идентичных нарушениях внутрисердечной гемодинамики у пациентов с ЦП вирусной и алкогольной этиологии, возможно, связаны с тем, что больные алкогольным ЦП, включенные в исследование, не употребляли алкоголь не менее полугода, а значит, в момент исследования не подвергались его токсическому действию. На основании этого можно считать, что при условии прекращения приема алкоголя в течение 6 месяцев и более этиологические факторы ЦП не играют существенной роли в развитии ЦК, что совпадает с результатами других исследователей [17]

При оценке внутрисердечной гемодинамики в зависимости от степени тяжести ЦП не обнаружено значимых изменений показателей, входящих в критерии ЦК (ФВ ЛЖ, Е/А и DT), что противоречит литературным источникам [18, 19]. В то же время выявлено существенное увеличение морфометрических показателей у пациентов с декомпенсированным ЦП. Полученные нами данные совпадают с литературными, свидетельствующими о взаимосвязи между тяжестью ЦП и структурными изменениями сердца [18].

Особое внимание при исследовании уделялось проблеме кишечного дисбиоза при ЦП, который был выявлен у 41 (77,4%) больного ЦП. В патогенезе ЦК важное значение придают роли NO и провоспалительных цитокинов, основным источником которых считают нарушение кишечной микрофлоры с транслокацией кишечных бактерий [1, 9, 20]. При изучении внутрисердечной гемодинамики нами выявлено достоверное нарастание ударного объема, увеличение размеров камер сердца и давления в легочной артерии пациентов с ЦП с дисбиозом. Признаки ЦК были обнаружены только у больных ЦП с дисбиозом кишечника.

Заключение

В ходе исследования установлено наличие однотипных нарушений внутрисердечной гемодинамики у пациентов вне зависимости от этиологии ЦП. По мере нарастания тяжести ЦП было выявлено прогрессирование изменений большинства показателей внутрисердечной гемодинамики, за исключением показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функции ЛЖ. Получена достоверная связь изменения показателей внутрисердечной гемодинамики (увеличения камер сердца, ударного объема ЛЖ, давления в легочной артерии, уменьшение отношения Е/А) с обнаружением кишечного дисбиоза при ЦП.

Литература

1. Гарбузенко Д. В. Мультиорганные гемодинамические нарушения при циррозе печени // Терапевтический архив. 2007. Т. 79, № 2. С. 73–77.
2. Alexander J., Mishra P., Desai N. et al. Cirrhotic cardiomyopathy: Indian scenario // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. № 22. P. 395–399.
3. Alqahtani S., Fouad T., Lee S. Cirrhotic cardiomyopathy // Semin. Liver Dis. 2008. Vol. 28, № 1. P. 59–69.
4. Firlinger F., Buder R., Kapral C. et al. Congestive heart failure with liver failure — Zirrhotische cardiomyopathy // Journal of Gastroenterology and Hepatologische diseases. 2006. Vol. 4, № 4. P. 5–9.
5. Moller S., Henriksen J. H. Cirrhotic cardiomyopathy: a pathophysiological review of circulatory dysfunction in liver disease // Heart. 2002. Vol. 87, № 1. P. 9–15.
6. Wong F. Cirrhotic cardiomyopathy // Hepatol. Int. 2009. № 3. P. 294–304.
7. Baik S. K., Fouad T. R., Lee S. Cirrhotic cardiomyopathy // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007. № 2. P. 15.
8. Liu H., Song D., Lee S. Cirrhotic cardiomyopathy // Gastroentérologie Clinique et Biologique. 2002. Vol. 26, № 10. P. 842–847.
9. Bauer T. M., Schwacha H., Steinbruckner B. et al. Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxaemia // Am J Gastroenterol. 2002. № 97. P. 2364–2370.
10. Noack F., Zipprich A., Dollinger M. Zirrhotische cardiomyopathy // Hepatitis&more. 2011. № 1. P. 45–47.
11. Pugh R. N., Murray-Lyon I. M.,. Dawson J. L. et al. Transection of the esophagus for bleeding esophageal varices // BrJSurg. 1973. Vol. 60, № 8. P. 646–649.
12. Струтынский А. В. Эхокардиограмма. Анализ и интерпритация. Медпресс-информ, 2014. 208 с.
13. Lang R. M., Bierig M., Devereux R. B. et al. Рекомендации по количественной оценки структур и функции камер сердца // Российский кардиологический журнал. 2012. Т. 3, № 95. С. 1–28.
14. Walters B., Vanner S. J. Detection of bacterial overgrowth in IBS using the lactulose H2 breath test: comparison with 14 C-Dxylose and healthy controls // Am J Gastroenterol. 2005. № 100. P. 1566–1570.
15. Приказ Mинистерства здравоохранения Российской федерации № 231 от 9 июня 2003 года, утвержден отраслевой стандарт. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника (ОСТ 91500.11.0004–2003).
16. Huonker M., Schumacher Y., Ochs A. et al. Cardiac function and haemodynamics in alcoholic cirrhosis and effects of the transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt // Gut. 1999. Vol. 44, № 5. P. 743–748.
17. Ortiz-Olvera N. X., Castellanos-Pallares G., Gómez-Jiménez L. M. et al. Anatomical cardiac alterations in liver cirrhosis: An autopsy study // Annals of Hepatology. 2011. Vol. 10, № 3. P. 321–326.
18. Eldeeb M., Fouda R. M. F. R., Hammady M. M. R., Rashed L. Echocardiographic evaluation of cardiac structural and functional changes in Hepatitis C positive nonAlcoholic liver cirrhosis patients and their plasma NT-ProBNP levels // Life Science Journal. 2012. Vol. 9, № 1. P. 786–792.
19. Salari A., Shafaghi A., Ofoghi M. et al. Diastolic dysfunction and severity of cirrhosis in nonalcoholic cirrhotic patients / International Journal of Hepatology. 2013. № 6.
20. Guarner C., Soriano G.. Bacterial translocation and its consequences in patients with cirrhosis // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2005. Vol. 17, № 1. P. 27–31.

Э. П. Яковенко*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Аникина*
А. В. Яковенко*, кандидат медицинских наук
А. В. Ковтун**, кандидат медицинских наук
Н. А. Агафонова*, кандидат медицинских наук
А. Н. Иванов*, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** НМХЦ им. Н. Н. Пирогова, Москва

¹ Контактная информация: epya_1940@mail.ru