Внебольничная пневмония

Внебольничная пневмония (ВП) относится к наиболее частым заболеваниям у человека и является одной из ведущих причин смерти от инфекционных болезней (А. Г. Чучалин). Заболеваемость ВП в Европе колеблется от 2 до 15 случаев на 1000 человек в год, в России — 3,9 случая на 1000 человек в год среди лиц старше 18 лет. Этот показатель значительно выше у пожилых больных — 25–44 случая на 1000 человек в год у больных старше 70 лет и до 68–114 случаев на 1000 человек в год у пожилых больных, находящихся в домах инвалидов, домах ухода (С. Н. Авдеев). Согласно расчетным данным ежегодно в РФ возникает не менее 1,5 млн случаев ВП. Смертность у больных с нетяжелой ВП обычно не превышает 5%, однако при тяжелом течении заболевания она может достигать 25–50%. Несмотря на успехи химиотерапии, смертность при ВП растет. За последние 30 лет она увеличилась с 1% до 9%.

Современные классификации, в зависимости от условий возникновения заболевания, подразделяют пневмонии на две большие группы: внебольничные пневмонии (первичные), приобретенные вне больничного учреждения, и нозокомиальные (госпитальные) пневмонии, возникшие через 48–72 часа после госпитализации. Отдельно выделяют пневмонии у больных с тяжелыми дефектами иммунитета (врожденный иммунодефицит, ВИЧ-инфекция, ятрогенная иммуносупрессия) и аспирационные пневмонии. Такой подход обоснован различными причинными факторами пневмоний и различными подходами к выбору антибактериальной терапии.

ВП условно можно разделить на три группы.

1. Пневмонии, не требующие госпитализации. Данная группа больных — самая многочисленная, на ее долю приходится до 80% всех больных с пневмонией; эти больные имеют легкую пневмонию и могут получать терапию в амбулаторных условиях, летальность не превышает 1–5%.
2. Пневмонии, требующие госпитализации больных в стационар. Эта группа составляет около 20% всех пневмоний, больные пневмонией имеют фоновые хронические заболевания и выраженные клинические симптомы, риск летальности госпитализированных больных достигает 12%.
3. Пневмонии, требующие госпитализации больных в отделения интенсивной терапии. Такие пациенты определяются как больные с тяжелой ВП. Летальность при тяжелой пневмонии составляет около 40%.

Этиология внебольничной пневмонии связана главным образом с нормальной микрофлорой «нестерильных» отделов верхних дыхательных путей, микроаспирацией содержимого ротоглотки — основной путь инфицирования респираторных отделов легких, а значит, основной патогенетический механизм развития пневмонии, как внебольничной, так и госпитальной. Другие патогенетические механизмы развития пневмонии — гематогенное распространение возбудителя, непосредственное распространение инфекции из соседних пораженных тканей — менее актуальны. Из множества видов микроорганизмов, колонизирующих верхние дыхательные пути, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в респираторные отделы легких вызывать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Перечень типичных бактериальных возбудителей ВП представлен в табл.

Streptococcus pneumoniae является ведущей причиной ВП как среди больных с легкой, так и тяжелой пневмонией (около 20%). Среди больных пневмонией с бактериемией, на долю S. pneumoniae приходится до двух третей всех причин заболевания. Второе место по значению среди причин ВП занимают «атипичные» микроорганизмы — Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae (до 10–20%), распространенность данных возбудителей зависит от сезона, возраста больных, географического региона. Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila и грамотрицательные бактерии (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и др.) играют более скромную роль в генезе ВП, однако их роль возрастает по мере нарастания тяжести заболевания. Инфекции Legionella spp. встречаются в основном в регионах с теплым климатом (страны Средиземноморья) и довольно редко — в странах Северной Европы [23]. Роль анаэробных микроорганизмов в генезе ВП небольшая, но значительно возрастает при аспирационных пневмониях — до 50% всех причин. Вирусные инфекции являются причиной 5–15% всех ВП, при этом основное значение имеет вирус гриппа, меньшее — вирусы парагриппа, аденовирусы, респираторно-синтициальный вирус. Вирусные пневмонии имеют сезонное преобладание, преимущественно в осенне-зимнее время.

Чрезвычайно важным является разделение ВП по степени тяжести — на нетяжелую и тяжелую. Критерии тяжелого течения пневмонии: общее тяжелое состояние больного (цианоз, спутанность сознания, бред, температура тела > 39 °C); острая дыхательная недостаточность (одышка — число дыханий > 30/мин, при спонтанном дыхании — рO₂ < 60 мм рт. ст., SaO₂ < 90%); тахикардия, не соответствующая степени выраженности лихорадки, систолическое АД < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое АД < 60 мм рт. ст.); дополнительные критерии (гиперлейкоцитоз > 20 × 10⁹/л или лейкопения < 4 × 10⁹/л, двусторонняя или многодолевая инфильтрация легких, массивный плевральный выпот, азот мочевины > 10,7 ммоль/л)). Среди возбудителей нетяжелой ВП доминируют S. pneumoniae, М. pneumoniae, C. pneumoniae и H. influenzae, тогда как актуальными возбудителями тяжелой пневмонии наряду с пневмококком являются L. pneumophila, бактерии семейства Enterobacteriaceae, S. aureus.

На протяжении последних лет во всем мире наблюдается стремительный рост резистентности возбудителей пневмоний к антибактериальным препаратам, а также возникновение нежелательных лекарственных реакций в виде антибиотикоассоциированной диареи (ААД) и псевдомембранозного колита. ААД называют три и более эпизода неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств. В большинстве случаев симптомы диареи развиваются на 4–10 день после начала терапии, однако у трети пациентов могут появляться и спустя 4 недели после отмены антибиотиков. Причина этого кроется, по-видимому, в том, что после подавления антибиотиком эубиотной микрофлоры толстой кишки требуется определенное время для роста и размножения условно-патогенной флоры, ответственной за развитие диареи. Отмечена отчетливая зависимость частоты развития ААД от принятой дозы антибиотика и продолжительности его приема (меньше 3 дней, больше 7 дней). В 80–90% случаев развитие ААД не связано с определенным (конкретным) возбудителем

Внедрение новых классов антибактериальных препаратов не уменьшает число нежелательных лекарственных реакций, продолжаются поиски способов повышения эффективности и безопасности антибактериальной терапии.

В этой связи делались попытки подключить пробиотики в терапию внебольничных и внутрибольничных пневмоний. Коллектив нашей кафедры проводил исследование: к стандартной терапии внутрибольничной пневмонии был добавлен пробиотик. Данное исследование показало, что число нежелательных лекарственных реакций незначительно уменьшилось: у пациентов реже возникали явления дисбиоза, и при этом эффективность терапии не улучшилась. Кроме того, было проведено изучение аутопробиотической терапии в лечении ВП. Было показано, что добавление аутопробиотика в стандартную терапию ускоряет редукцию инфильтративных изменений в легких, однако сложность технологического процесса и высокая себестоимость методики не позволяют широко использовать ее в повседневной практике.

В связи с этим актуальным представляется изучение эффективности применения совместно с антибиотиком и пребиотика. Пребиотики — вещества немикробного происхождения, способные оказывать регулирующее влияние на кишечную микрофлору через селективную стимуляцию роста или активности представителей нормальной микрофлоры. К пребиотикам относятся: фруктоолигосахариды (инулин), ксилоолигосахариды, арабиногалактоолигосахариды, изомальто­олигосахариды, изомальтулоза, лактулоза, галактоолигосахариды, раффиноза, стахиоза, гентиоолигосахариды, циклодекстрины, палатиноза, ксилоглюкоолигосахариды, устойчивые крахмалы, пищевые волокна, лектинаны, гетероглюканы, гликопентиды, лактоглобулины, пантотеновая кислота, пантотенаты, инозит.

Среди представленных на фармацевтическом рынке пребиотиков особый интерес представляет лактулоза, обладающая комплексом позитивных характеристик. Лактулоза является синтетическим дисахаридом, в котором каждая молекула галактозы связана β-1–4-связью с молекулой фруктозы. Эта связь и является той причиной, по которой лактулоза не разрушается пищеварительными ферментами человека, проходит через желудочно-кишечный тракт и достигает толстой кишки в неизмененном виде. В толстой кишке лактулоза является идеальным питательным субстратом для бифидобактерий и других лактатпродуцирующих микроорганизмов, поэтому избирательно способствует росту этих бактерий. В результате гидролиза лактулозы в толстой кишке образуются органические короткоцепочные жирные кислоты (КЦЖК) — молочная, уксусная, масляная и пропионовая, подавляющие рост патогенных микроорганизмов и уменьшающие вследствие этого продукцию азотсодержащих токсических веществ. КЦЖК утилизируются макроорганизмом, что сопровождается абсорбцией воды из просвета кишки и уменьшением толстокишечного содержимого.

Скорость бактериальной ферментации лактулозы, то есть ее усвояемость кисломолочными бактериями, и минимальная энергозатратность этой ферментации обеспечивают быстрый рост нормофлоры кишечника (бифидогенный эффект).

При проведении терапии ВП, особенно в амбулаторных условиях, высоко значение приверженности больных к лечению. В ряде исследований показано, что одним из способов повышения приверженности является использование фиксированных комбинаций лекарственных средств. В России примером такой фиксированной комбинации антибиотика и пребиотика является экоантибиотик Эколевид®, каждая капсула которого содержит 500 мг левофлоксацина гемигидрат (в пересчете на левофлоксацин) и 600 мг лактулозы соответственно. Лактулоза в форме ангидро принципиально отличается от обычной лактулозы, входящей в состав других лекарственных препаратов, высочайшей степенью очистки, ее состав на 97–99% представлен исключительно дисахаридом лактулозой. Обычная лактулоза применяется в фармацевтике в форме 66% сиропа и содержит значительное (до 30%) количество остаточных сахаров в виде примесей: галактозы, лактозы, тагатозы, эпилактозы, фруктозы. Кроме того, в экоантибиотиках лактулоза содержится в пребиотических дозах, что не вызывает метеоризма и не ускоряет моторику кишечника.

Все вышесказанное побудило кафедру терапии и клинической фармакологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова провести «Сравнительное, рандомизированное, открытое, контролируемое, многоцентровое исследование эффективности и безопасности препарата Эколевид® (500 мг, производства ОАО «АВВА РУС», Россия) в сравнении с препаратом Леволет (500 мг, производства компании Dr.Reddy’s) в комплексной терапии внебольничной пневмонии».

В задачи исследования входило: оценить клиническую эффективность препарата Эколевид® в сравнении с препаратом Леволет при лечении ВП (улучшение клинической симптоматики и положительной рентгенологической динамики) в течение 7-дневного курса антибактериальной терапии, оценить изменение состава микрофлоры кишечника до начала лечения антибактериальным препаратом и после завершения курса антибиотикотерапии, изучить безопасность и переносимость исследуемого препарата, на основании учета всех выявленных нежелательных лекарственных реакций.

В исследование включались пациенты с ВП, соответствующие критериям включения и несоответствующие критериям исключения.

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте от 20 до 65 лет включительно.
2. Установленный диагноз ВП.
3. Способность к регулярному приему исследуемых препаратов и выполнению процедур исследования.
4. Отрицательный тест на беременность на момент включения в исследование и подтверждение возможности использования адекватного метода контрацепции на всем протяжении исследования для женщин детородного возраста.

1. Повышенная чувствительность к производным фторхинолонов и другим компонентам препаратов исследования.
2. Наличие у пациента диареи (согласно определению Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO) в течение последних 3 месяцев до настоящего заболевания и визита скрининга.
3. Прием в течение 30 дней, предшествующих скринингу, сорбентов, пребиотиков и пробиотиков, антибиотиков.
4. Любые имеющиеся или подозреваемые злокачественные заболевания на момент скрининга.
5. Установленная (по данным медицинской документации) почечная недостаточность с расчетным клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.
6. Тяжелое нарушение функции печени (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрасферазы (АСТ), в 3 раза и более превышающий верхнюю границу нормы, а также уровень общего билирубина в 1,5 раза и более превышающий верхнюю границу нормы).
7. Наличие коло- либо илеостомы.
8. Психические и неврологические заболевания с частичной или полной утратой дееспособности.
9. Злоупотребление алкоголем либо сильнодействующими веществами на момент включения и в течение года до включения в исследование.
10. Участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до скрининга.
11. Беременность или кормление грудью.
12. Неспособность пациента следовать процедурам протокола, по мнению исследователя.

Дизайн исследования

В исследование были включены 40 пациентов с ВП в возрасте от 20 до 65 лет включительно, наблюдавшиеся в стационаре. Пациенты были распределены методом рандомизации на 2 группы в соотношении 1:1 по 20 пациентов в каждой, все рандомизированные пациенты получали стандартную комплексную терапию: одна группа получала Эколевид® (500 мг, производства ОАО «АВВА РУС»), по 1 таблетке 2 раза в сутки, другая — препарат Леволет (500 мг, производства Dr.Reddy’s), по 1 таблетке 2 раза в сутки. Во время исследования пациенты не получали никакие другие антимикробные средства, помимо исследуемых препаратов, а также сорбенты, про- и пребиотики.

Для оценки эффективности и безопасности терапии использовались клинический, лабораторный и инструментальные методы исследования. Клинический метод включал: жалобы на головную боль, повышение температуры, кашель с мокротой или без, одышку, потоотделение, слабость, также общий осмотр по органам и системам с оценкой витальных показателей. Лабораторный: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, микробиологическое исследование мокроты, микроскопическое исследование мокроты, кал на дисбиоз (полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме «реального времени»). Проводилось также инструментальное обследование: электрокардиография, рентгенологическое исследование легких, функция внешнего дыхания. ПЦР в режиме «реального времени» (Real-Time PCR, ПЦР-РВ) — используется для одновременной амплификации и измерения количества искомой молекулы ДНК. Преимуществом данного подхода является возможность совмещения детекции и количественного определения специфической последовательности ДНК в образце в реальном времени после каждого цикла амплификации. Отличительными чертами ПЦР-РВ являются не только возможность количественного определения ДНК/РНК в исследуемом материале, но и отсутствие стадии электрофореза, что позволяет минимизировать риск контаминации продуктами ПЦР и таким образом резко уменьшить число ложноположительных результатов.

Результаты исследования

В ходе исследования оценивались такие клинические симптомы, как кашель с отделением мокроты, одышка, температура тела, слабость, потоотделение. Все эти симптомы оценивались в баллах. До начала терапии в группе пациентов, получавших Эколевид®, на сильный кашель жаловались 35% пациентов, на умеренный 55%, после лечения препаратом Эколевид® у 70% пациентов кашель исчез, у 30% — сохранялся слабый. Пациенты, получавшие Леволет, жаловались на сильный кашель — 15%, умеренный — 80%, после лечения только у 35% пациентов ушел кашель, у 65% сохранялся слабый. Такие жалобы, как слабость и потоотделение, меньше перестали беспокоить пациентов или совсем исчезли после терапии препаратом Эколевид®, а у пациентов, принимавших Леволет, потоотделение сохранялось у 3 пациентов, умеренная слабость — у 9 пациентов, что отражено на рис. 1–2.

После курса 7-дневной антибактериальной терапии пациентам было проведено контрольное рентгенологическое исследование, у пациентов, получавших Эколевид®, отмечался регресс пневмонии через 7 дней, у 3 пациентов, получавших Леволет, сохранялась инфильтрация через 7 дней, этим пациентам пришлось добавить второй антибактериальный препарат (рис. 3).

Клинические симптомы дисбиоза кишечника, такие как тошнота, метеоризм, вздутие, боль в животе, частота стула, консистенция стула оценивались по 4-балльной системе. Чаще всего пациенты предъявляли жалобы на вздутие живота и метеоризм. Рис. 4 иллюстрирует динамику гастроинтестинальной симптоматики на фоне терапии.

Дисбиоз — это клинико-микро­биологический синдром, характеризующийся количественными, качественными и топографическими изменениями нормальной кишечной микрофлоры, являющийся выражением адаптационных реакций системы «организм человека — нормальная микрофлора», проявляющийся прогредиентным нарастанием клинических проявлений основного заболевания. Существует следующая классификация дисбиозов:

• I степень — анаэробная микрофлора преобладает над аэробной, при сохранном уровне бифидо- и лактофлоры; уменьшается количество кишечных палочек с нормальной ферментативной активностью на фоне снижения общего количества бактерий этого вида;
• II степень — угнетение роста анаэробов, полноценные кишечные палочки заменяются атипичными формами, обогащение микробного пейзажа за счет увеличения количества хотя бы одного из представителей условно-патогенной микрофлоры (УПМ) до 10³–10⁴ КОЕ/мл;
• III степень — резкое угнетение анаэробной микрофлоры, увеличение количества одного из представителей УПМ до 10⁵–10⁶ КОЕ/мл и более;
• IV степень — обильный рост ассоциаций УПМ в количестве 10⁶–10⁷ КОЕ/мл и более.

В нашем исследовании состав микрофлоры кишечника оценивался также в обеих группах до начала антимикробной терапии и после (рис. 5–8). До начала терапии в группе пациентов, получавших Леволет, нормальная микрофлора кишечника была у 65% пациентов, дисбиоз I степени выявлялся у 35% пациентов. После курса антибактериальной терапии препаратом Леволет дисбиоз I степени сохранился у 20% пациентов, но у 10% пациентов появился дисбиоз II степени. У пациентов, получавших препарат Эколевид®, явления дисбиоза II степени отсутствовали.

До начала терапии уже отмечались признаки кишечного дисбиоза у пациентов в обеих группах, и в первую очередь снижение числа бифидобактерий и уменьшение количества лактобактерий. Однако по завершению лечения у пациентов, принимавших Эколевид®, выявлено достоверное увеличение количества бифидобактерий и нормализация уровня лактобактерий. Благодаря наличию в составе антибиотика Эколевид® лактулозы, в процессе терапии поддерживался нормальный кишечный микробиоценоз, тогда как применение традиционных антибиотиков вызвало дисбаланс кишечного микробиоценоза и значительно повысило риск развития дисбиоза (рис. 9).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности экоантибиотика Эколевид® в лечении ВП. Лечение препаратом Эколевид® существенно снижает частоту характерных для антибиотикотерапии нежелательных лекарственных реакций, связанных с их неблагоприятным воздействием на состояние микробиоценоза кишечника. Терапия препаратом Эколевид® ассоциирована с высокой приверженностью пациентов к лечению. Экоантибиотики соответствуют аналогичным препаратам по эффективности и имеют ряд преимуществ по безопасности, а именно сохраняют баланс кишечной микрофлоры в процессе антибиотикотерапии, препятствуют развитию ААД, поддерживают иммунный статус, обладают лучшей терапевтической переносимостью, чем однокомпонентные антибиотики.

Литература

1. Буторова Л. И., Плавник Т. Э. Экоантибиотики: новая стратегия повышения эффективности антихеликобактерной терапии и профилактики антибиотикоассоцированной диареи // Лечащий Врач. 2013. № 5. С. 1–8.
2. Циммерман Я. С. Гастроэнтерология: руководство. М.: ГЕОТАР-Медия, 2012. 800 с.
3. Иванчик Н. В., Козлов С. Н., Рачина С. А. и соавт. Этиология фатальных внебольничных пневмоний у взрослых // Пульмонология. 2008. № 6. С. 53–56.
4. Максимов В. И. Родоман В. Е., Бондаренко В. М. Лактулоза и микроэкология толстой кишки // Журн. микробиол. 1998. № 5. С. 101–107.
5. Рачина С. А., Козлов Р. С., Шаль Е. П. Анализ практики лечения амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией: какие факторы определяют предпочтения врачей? // Российские медицинские вести. 2010. № 2.
6. Синопальников А. И., Чикина С. Ю., Чучалин А. Г. Внебольничная пневмония у взрослых: современные подходы к диагностике, антибактериальной терапии и профилактике // Пульмонология. 2008. № 5. С. 15–50.
7. Современные аспекты фармакотерапии гастроэнтерологических заболеваний Сборник избранных научно-медицинских статей журнала «Фарматека» / Под редакцией И. В. Маева. М.: Издательский дом «Бионика», 2012. 264 с.
8. Стецюк О. У., Козлов Р. С. Безопасность и переносимость антибиотиков в амбулаторной практике // Клин микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011. Т. 13. № 1.
9. Черников В. В., Сурков А. Н. Антибиотик-ассоциированная диарея у детей: принципы профилактики и лечения // Вопросы современной педиатрии. 2012. № 12. С. 48–55.
10. Чучалин А. Г. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010. Т. 12. № 3. С. 186–226.

В. И. Симаненков¹, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Лутаенко, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

¹ Контактная информация: visimanenkov@mail.ru