Вирус гриппа является причиной периодического возникновения тяжелых эпидемий и пандемий в связи с высокой изменчивостью его антигенной структуры. Для человеческой популяции в современных условиях эпидемически значимыми являются два подтипа вируса гриппа А — H3N2 и H1N1, а также вирус гриппа В. По данным научных исследований большинство больных гриппозной инфекцией отмечается при среднетяжелой форме заболевания. Однако у определенной доли больных гриппом среднетяжелой формы развивается осложненное течение заболевания, что увеличивает продолжительность пребывания пациента в стационаре и период временной нетрудоспособности. В связи с этим целью данного исследования был сравнительный анализ клинико-лабораторной картины гриппа, вызванного разными типами/субтипами вируса, при среднетяжелой форме заболевания, а также — осложненного и неосложненного течения гриппа.
Материалы и методы исследования
Обследовано 176 больных гриппом А (H1N1)pdm09, 87 больных гриппом A (H3N2) и 44 больных гриппом В со среднетяжелой формой заболевания, поступавших в ИКБ № 1 ДЗ г. Москвы в 2009–2013 гг. Характеристика больных среднетяжелой формой гриппа, вызванного разными типами/субтипами вируса, представлена в табл. 1.
Все больные находились на стационарном лечении и получали этиотропную и патогенетическую терапию. Согласно временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А/H1N1» (информационное письмо № 24–0/10/1–5039 от 25 августа 2009 г. (в редакции от 03 ноября 2009 г.)), больные, поступавшие в стационар в эпидсезон 2009–2010 гг. в состоянии средней тяжести с клинической картиной гриппа, получали одну из схем противовирусной терапии (монотерапия осельтамивиром (Тамифлю) или Ингавирином, либо комбинированная терапия Арбидолом в сочетании с Кагоцелом). В эпидсезоны 2010–2011, 2011–2012 и 2012–2013 гг. пациенты со среднетяжелой формой гриппа получали один из следующих противовирусных препаратов, согласно инструкции к их применению: осельтамивир (Тамифлю), Ингавирин, Арбидол, Эргоферон или Кагоцел.
Для определения в клетках эпителия носоглотки больных генетического материала вирусов гриппа А (H3N2), гриппа А (H1N1)pdm09, гриппа В, применялся метод полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). При наличии кашля и/или лихорадки всем пациентам проводилось рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
Результаты и их обсуждение
Группы больных гриппом, вызванным разными типами/субтипами вируса, при среднетяжелой форме заболевания были не совсем равнозначны по половозрастному составу. Так, если среди больных гриппом А, вызванным разными субтипами возбудителей, соотношение мужчин и женщин было примерно одинаковым, то среди больных гриппом В преобладали мужчины. Во всех группах больных гриппом были преимущественно лица молодого возраста: при гриппе А (H1N1)pdm09 и гриппе В — 15–29 лет (57,4% и 79,5% соответственно), при гриппе А (H3N2) — 15–39 лет (57,4%). Интересно, что только при гриппе А (H3N2) почти четверть пациентов была в возрасте старше 60 лет.
Сравнительный анализ клинической симптоматики гриппа, вызванного разными типами/субтипами вируса, представлен на рис. 1.
Основные клинические симптомы, характерные для гриппозной инфекции, встречались при инфицировании всеми субтипами. Однако, как видно из рис. 1, в группе больных А (H1N1)pdm09 головная боль и заложенность носа встречались достоверно чаще, чем в группе А (H3N2) (р = 0,04 и р = 0,02 соответственно). В то же время в группе больных гриппом А (H3N2) достоверно чаще регистрировались озноб, головокружение, тошнота, боль при движении глазных яблок, резь в глазах при взгляде на свет, слезотечение и насморк по сравнению с группой A (H1N1)pdm09 (р < 0,05). В группе больных гриппом В достоверно чаще отмечались озноб, резь в глазах при взгляде на свет, слезотечение и насморк по сравнению с группой A (H1N1)pdm09 (р < 0,05) и достоверно чаще встречалось першение в горле по сравнению с группой больных гриппом А (H3N2). Таким образом, проявления интоксикационного синдрома выявлялись достоверно чаще у больных гриппом А (H3N2) и В, по сравнению с больными гриппом A (H1N1)pdm09, у которых на первое место выступали симптомы катарального синдрома. Данное обстоятельство затрудняет дифференциальный диагноз гриппа A (H1N1)pdm09 с острыми респираторными заболеваниями другой этиологии.
Продолжительность основных клинических симптомов у больных гриппом А (H1N1)pdm09, А (H3N2) и В показаны на рис. 2.
На представленном рисунке видно, что во всех трех группах у больных гриппом из катаральных проявлений наиболее длительно сохранялся кашель (7,3 ± 0,4, 6,2 ± 0,3 и 6,6 ± 0,5 соответственно), а из симптомов интоксикации самым продолжительным была слабость (5,1 ± 0,3, 5,2 ± 0,3 и 5,4 ± 0,3 соответственно). Таким образом, средняя продолжительность основных клинических симптомов в группах больных гриппом А (H1N1)pdm09, A (H3N2) и B отличалась не более чем на 1 день.
Была проанализирована частота регистрации определенных диапазонов температуры тела в первый день заболевания (< 37 °С, 37–37,4 °С, 37,5–37,9 °С, 38–38,5 °С, 38,6–39,0 °С, 39,1–40 °С, > 40 °C). У 70% пациентов больных гриппом, вызванным различными штаммами, температурная реакция регистрировалась в диапазоне 38,0–40,0 °С, у 7% — более 40 °С. Достоверных отличий по выраженности температурной реакции в первый день болезни у больных гриппом А (H1N1)pdm09, А (H3N2) и В выявлено не было, как и не установлено отличий по максимальным значениям температуры тела в течение заболевания.
Проанализировав наличие и длительность основных клинических симптомов, выраженность температурной реакции в первый день болезни, а также значения максимальной температуры тела в течение всего заболевания, можно сделать вывод, что при среднетяжелом течении гриппа на основании клинической картины невозможно заподозрить, каким типом или субтипом вируса вызван инфекционный процесс.
Особый интерес представлял вопрос о влиянии сопутствующей патологии на среднетяжелое течение гриппа, вызванного разными типами/субтипами вируса. В группе больных гриппом A (H1N1)pdm09 почти четверть пациентов имела сопутствующую патологию (42/176, 23,9%), при гриппе А (H3N2) и гриппе В процент таких больных был несколько меньшим (14/87, 16,1% и 3/44, 6,8% соответственно). Среди больных гриппом A (H1N1)pdm09 достоверно чаще преобладали сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой (ИБС, артериальная гипертензия) и эндокринной систем (сахарный диабет 2-го типа, ожирение 2–4 ст.), по сравнению с больными гриппом А (H3N2) (17/176, 9,7% и 7/87, 8% соответственно, р = 0,048). В трех группах больных гриппом по частоте выявления заболеваний ЛОР-органов (хронический ринит, хронический синусит, хронический тонзиллит, 1,1–2,8%), дыхательной системы (бронхиальная астма, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктатическая болезнь, 4,0–4,6%), желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, хронический панкреатит, желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь, 1,1–5,2%), мочевыделительной системы (хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, 1,2–3,4%) достоверных различий не выявлено. При гриппе В сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы не отмечалась. Обращает на себя внимание тот факт, что патология эндокринной системы встречалась только при гриппе A (H1N1)pdm09, при этом среди всех пациентов с наличием каких-либо сопутствующих заболеваний она регистрировалась в 38,1% (16/42) случаев.
Из 17 больных гриппом A (H1N1)pdm09 с наличием патологии сердечно-сосудистой системы развитие осложнений наблюдалось почти у половины пациентов (47,1%). Аналогичная картина наблюдалась и у больных с патологией эндокринной системы, так, среди 16 пациентов частота развития осложнений достигла 43,8%. Полученные данные позволяют высказать предположение о том, что заболевания сердечно-сосудистой и эндокринной систем являются факторами риска осложненного течения гриппом A (H1N1)pdm09.
Учитывая данное обстоятельство, была проанализирована частота развития осложнений у больных гриппом среднетяжелого течения, вызванного разными типами/субтипами вируса. Соотношение общего числа осложнений, наблюдаемых в анализируемых группах больных гриппом, представлено на рис. 3.
Как следует из рисунка, в большинстве случаев в трех группах больных гриппом регистрировалось неосложненное течение заболевания. В то же время частота осложнений при гриппе А (H1N1)pdm09 в 1,6–2,6 раза превышала таковую при гриппе А (H3N2) и В.
Самым частым осложнением у больных среднетяжелой формой гриппа, вызванного А (H1N1)pdm09, А(H3N2) и В, была пневмония (36/53 — 67,9%, 4/10 — 40% и 1/8 — 12,5% соответственно), которая была диагностирована у больных при поступлении в стационар. Другими осложнениями были у исследуемых больных острый бронхит, острый синусит, обострение хронического бронхита, бронхиальной астмы, евстахиит, ангина, инфекция мочевыводящих путей. Достоверно чаще регистрируются осложнения при гриппе А (H1N1)pdm09, по сравнению с гриппом А (H3N2) и гриппом В.
Учитывая тот факт, что пневмония была наиболее часто встречающимся осложнением у больных гриппом А (H1N1)pdm09, в дальнейшем был проведен сравнительный анализ клинико-лабораторной картины у больных среднетяжелой формой пандемического гриппа, осложненного и не осложненного пневмонией.
Среди 176 больных среднетяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 пневмония диагностирована у 36 (20,5%) пациентов, среди которых было 25 мужчин и 11 женщин. Средний возраст составил 40,7 ± 2,3 года. Пациенты с гриппом А (H1N1)pdm09, осложненным пневмонией, поступали на 6,1 ± 0,6 дня болезни (с 1-го по 18-й день). У всех больных наличие пневмонии было подтверждено при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки, при этом в большинстве случаев регистрировалось одностороннее поражение легких (24/36; 66,7%), двухсторонний процесс отмечался у 33,3% (12/36) пациентов. Из 36 больных с пневмонией сопутствующая патология отмечалась у 15 человек (41,7%), при этом примерно у половины пациентов (53,3%) наблюдалось сочетание нескольких заболеваний, относящихся как к одной, так и к разным системам органов. Как и для группы гриппа А (H1N1)pdm09 в целом, у этих больных преобладала сопутствующая патология сердечно-сосудистой (22,2%) и эндокринной (19,4%) систем.
Методом дискриминантного анализа устанавливалось информативное значение каждого из перечисленных факторов (пол, возраст, сопутствующая патология) на развитие пневмонии. Отдельно выявлялась диагностическая информативность клинических симптомов, показателей клинического и биохимического анализов крови. Степень такой информативности оценивалась по абсолютной величине стандартизированного канонического коэффициента дискриминантной функции. Как показал дискриминантный анализ, пол и возраст оказывали влияние на развитие пневмонии: у больных гриппом А (H1N1)pdm09 мужского пола пневмония развивалась чаще, чем у женщин, и это различие носило достоверный характер. Однако при сопоставлении с подгруппой больных без пневмонии это различие утрачивало достоверный характер (F = 2,279; p = 0,124) и не позволяет относить такой признак, как пол, к числу факторов риска развития пневмонии. Основные различия по соотношению возрастных групп у больных гриппом А (H1N1)pdm09 при наличии и отсутствии пневмоний касаются лиц моложе 50 лет. Однако при межгрупповом сравнении эти различия перестают быть достоверными (F = 0,488; p = 0,486).
При анализе клинических симптомов не выявлено достоверных различий в их частоте, длительности и степени выраженности при среднетяжелой форме гриппа А (H1N1)pdm09 с наличием или отсутствием пневмонии. В связи с этим невозможно использовать клиническую симптоматику в качестве прогностического/диагностического критерия развития такого осложнения гриппа, как пневмония.
.gif){kind=link}
В табл. 2 представлены показатели клинического и биохимического анализов крови у больных гриппом А (H1N1)pdm09 при наличии и отсутствии пневмонии на момент поступления в стационар.
Как видно из таблицы, не выявлено клинически значимых различий в профилях лабораторных показателей при среднетяжелой форме гриппа А (H1N1)pdm09, осложненного и неосложненного пневмонией. Несмотря на то, что средние показатели общего анализа крови в группе больных с пневмонией находились в пределах нормы, у 11/36 (30,6%) больных регистрировался лейкоцитоз от 9,5 до 20,9 × 10
В группе больных гриппом А (H1N1)pdm09, гриппом А (H3N2), гриппом В, у которых заболевание протекало в среднетяжелой форме, преобладали лица в возрасте от 15 до 39 лет. Аналогичные данные были получены и другими авторами как в России, так и за рубежом [1–3]. Среди наблюдаемых групп больных со среднетяжелым течением гриппа преимущественно отмечались осложнения со стороны нижних отделов дыхательных путей. Наибольшая частота развития осложнений была выявлена у больных гриппом А (H1N1)pdm09 — 30,1% (53/176), из них в 67,9% случаев регистрировалась пневмония. Анализ клинико-лабораторной картины показал, что по клиническим симптомам грипп А (H1N1)pdm09 практически не отличается от заболеваний, вызванных как другими типами/субтипами вируса гриппа, так и от острых респираторных заболеваний другой этиологии, что согласуется с данными других авторов [4]. Кроме того, такой важный симптом пневмонии, как кашель, теряет свою диагностическую ценность при гриппе А (H1N1)pdm09, поскольку у подавляющего большинства больных этот симптом присутствует вне зависимости от наличия/отсутствия пневмонии в сочетании с температурной реакцией организма.
Заключение
Сравнительный анализ клинико-лабораторной картины гриппа, вызванного разными типами/субтипами вируса, показал, что она сопоставима при среднетяжелой форме гриппа А (H1N1)pdm09, А (H3N2) и В. В то же время достоверно чаще регистрировались осложнения при гриппе А (H1N1)pdm09 по сравнению с гриппом А (H3N2) и гриппом В, причем в большинстве случаев выявлялась пневмония. На основе клинико-лабораторных данных при среднетяжелой форме гриппа А (H1N1)pdm09 не удалось выявить факторов, ассоциированных с развитием пневмонии на ранних этапах заболевания, в том числе и не оказывали влияния пол и возраст пациента. На основании клинических данных можно только предположить, что одним из факторов риска развития пневмонии при гриппе А (H1N1)pdm09 может служить наличие у пациента сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной систем, в связи с чем данная категория пациентов, в первую очередь, нуждается в проведении профилактических мероприятий, в том числе вакцинации.
Работа выполнена в рамках гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ Российской Федерации (НШ-5855.2014.7).
Литература
- Авдеев С. Н. Пневмония и острый респираторный дистресс-синдром, вызванные вирусом гриппа А/H1N1 // Пульмонология. 2010. Приложение: грипп А/H1N1.
- Киселев О. И., Цыбалова Л. М., Покровский В. И. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика. М.: Медицинское информационное агентство, 2012., 496 с.
- Jain S., Kamimoto L., Bramley A. M. et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April–June 2009 // N Engl J Med. 2009; 361: 1935–1344.
- Свистунова Н. В., Баранова И. П., Зыкова О. А., Федорова О. В. Сравнительный анализ клинических особенностей гриппа А (H1N1) и гриппа В у госпитализированных больных // Инфекционные болезни. 2013, т. 11, № 1, с. 27–32.
Н. Д. Ющук, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Н. О. Бокова, кандидат медицинских наук
К. Р. Дудина1, доктор медицинских наук
О. О. Знойко, доктор медицинских наук, профессор
И. П. Балмасова, доктор медицинских наук
М. Г. Кулагина, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва
1 Контактная информация: dudinakr@mail.ru
Купить номер с этой статьей в pdf