Дифференцированный подход к выбору растворимых кальциевых препаратов второго поколения

Недостаточная обеспеченность организма ионами кальция является фактором риска ряда хронических патологий, включая нарушения метаболизма костей, функционирования мышц, эндотелия, иммунной и сердечно-сосудистой систем. По данным Всемирной организации здравоохранения, содержание кальция в питьевой воде является одним из фундаментальных факторов, определяющих состояние здоровья человека на уровне популяций [1].

Однако питьевая вода в подавляющем большинстве географических регионов содержит количество кальция, заведомо недостаточное для компенсации суточной потребности организма (1000 мг/сут для взрослых). Кроме того, доступная большинству людей питьевая вода проходит многократные циклы очистки от органических примесей и токсичных «тяжелых» металлов — свинца, ртути, кадмия. В ходе очистки и без того невысокое содержание кальция существенно снижается. По этой причине возникает необходимость насыщать питьевую воду необходимыми для здоровья макро- и микроэлементами, прежде всего кальцием, с использованием специальных препаратов.

С фармакологической точки зрения, поступление кальция в организм в виде водного раствора имеет ряд существенных преимуществ. Во-первых, кальций уже находится в растворенном состояниии (в отличие, скажем, от таблеток нерастворимого карбоната кальция). Во-вторых, в водном растворе отсутствуют лиганды, мешающие усвоению кальция (например, в пищевых продуктах присутствует значительное количество фитиновой кислоты, переводящей ионы кальция в нерастворимую и низкоусвояемую форму). В-третьих, поступление воды с ионами кальция в растворе препарата способствует решению проблемы недостаточного потребления жидкости (взрослый человек должен выпивать не менее 2–2,5 л/сут чистой питьевой воды). В-четвертых, водный раствор кальция может быть обогащен специальными синергидными микронутриентами, улучшающими фармакокинетику и фармакодинамику кальция.

В настоящей работе обсуждаются особенности препаратов кальция, которые обязательно надо учитывать при их назначении, чтобы применение было максимально эффективным и безопасным. Последовательно рассмотрены результаты исследований обеспеченности кальцием различных популяций, особенности фармакологии различных препаратов кальция и целевое назначение растворимых препаратов органического кальция. Приведены данные клинико-эпидемиологических исследований и доказательной медицины.

Обеспеченность кальцием различных популяций

Рекомендуемое в РФ суточное потребление (РСП) кальция составляет в среднем 1000 мг/сут для взрослых, для лиц старше 60 лет — 1200 мг/сут. Физиологическая потребность для детей — от 400 до 1200 мг/сут [2]. РСП в других странах лежат в сравнимых интервалах значений (табл., рис. 1).

Проведенные в разных странах клинико-эпидемиологические исследования показывают, что среднесуточное потребление кальция среди различных слоев населения составляет 500–1000 мг/сут и редко превышает РСП.

Таким образом, имеющиеся клинико-эпидемиологические данные показывают, что потребление кальция недостаточно. Нормализация потребления кальция может осуществляться как за счет изменения состава потребляемой диеты, так и с использованием специальных препаратов кальция.

Клиническая фармакология препаратов кальция на основе неорганических и органических солей

Компенсация дефицита кальция может осуществляться как за счет изменения состава потребляемой диеты, так и с использованием специальных препаратов кальция.

Существенной проблемой для проведения наиболее эффективной и безопасной компенсации диетарного дефицита кальция является выбор фармакологической субстанции (соли кальция) и фармацевтической формы кальция (таблетки, драже, раствор для питья). В настоящем разделе приведены пролего?мены для дифференцированного подхода к выбору безопасных и эффективных препаратов кальция.

Усвоение кальция из препаратов зависит от таких факторов, как 1) субстанция кальция, 2) доза кальция, 3) режим приема, 4) рН желудочного сока и, конечно же, 5) совместный прием с другими препаратами. В соответствии с субстанцией, выделяют неорганические (1-е поколение) и органические (2-е поколение) препараты кальция. Подавляющее большинство препаратов кальция 1-го поколения представлены карбонатом кальция, который нерастворим в воде и требует определенного диапазона кислотности среды (pH) для усвоения. Органические препараты кальция (2-е поколение) лучше растворяются в воде, существенно меньше зависят от рН желудочного сока и характеризуются более высокой биодоступностью, чем таблетированные формы [4].

Неорганические соли кальция

Карбонат кальция

Карбонат кальция — наиболее распространенная одна из самых дешевых форм кальция, которая широко используется в медицине в качестве антацида [5]. Антациды действуют на поверхности слизистой желудка, нейтрализуя соляную кислоту желудочного сока (HCl). При нейтрализации соляной кислоты часть антацида на основе карбоната кальция растворяется в соответствии с уравнением:

CaCO₃ + 2HCl → CaCl₂ + CO₂↑+H₂O

Образующийся хлорид кальция всасывается эпителиоцитами желудка и поступает в кровь. Большая же часть карбоната кальция остается нерастворенной и продвигается с кишечным транзитом в толстый кишечник. Поэтому усвоение карбоната кальция в значительной степени зависит от кислотности желудка (лучшее усвоение наблюдается при более низких рН [6]) — ведь карбонат кальция нерастворим в воде и его усвоение в организме происходит исключительно за счет взаимодействия с HCl желудочного сока. Значимое усвоение кальция из карбоната кальция следует ожидать только у пациентов с повышенной кислотностью желудка.

Органические соли кальция

Лактат кальция

Лактат кальция — характерный компонент зрелых сыров. Лактат кальция может усваиваться при различных значениях рН, и эту форму кальция можно принимать вне зависимости от приема пищи. Лактат кальция успешно нивелирует недостаточные эффекты воздействия эстрогенсодержащих препаратов на минеральную плотность костной ткани [7]. Однако прием только препаратов лактата кальция не может обеспечить полное удовлетворение кальциевой потребности.

Глюконат кальция

Глюконат кальция используется как топическое средство или в виде раствора для инъекций [8, 9]. При определенном методе лечения глюконат кальция способен физиологически стимулировать высвобождение активной формы молекулы кальцитонина из парафолликулярных C-клеток [10], характеризуется отчетливым позитивным воздействием на функцию почек, проявляя сосудорасширяющие и натрий­уретические свойства [11]. Также глюконат кальция является эффективной и безопасной пероральной формой кальция для повышения плотности костной массы у недоношенных новорожденных [12].

Цитрат кальция

Цитрат кальция является исключительной по своей эффективности и безопасности формой кальция. Во-первых, цитрат кальция полностью растворяется в воде. Во-вторых, кальций из цитрата усваивается независимо от приема пищи или кислотности желудочного сока. Химические свойства цитрата кальция делают его препаратом первого выбора у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, а также у пожилых больных и пациентов, употребляющих антациды и ингибиторы протонной помпы. В-третьих, цитрат-анион сам по себе имеет собственно физиологическое значение, являясь основным субстратом центрального энергетического цикла каждой клетки — цикла Кребса. В-четвертых, цитрат-анион способствует снижению риска образования камней в почках и, более того, способствует растворению почечных камней [13].

Результаты сравнения растворимости нескольких препаратов кальция 1-го и 2-го поколений в широком диапазоне рН (от 1 до 7) показали, что таблетки препаратов 1-го поколения на основе карбоната кальция распадаются в течение 7–9 мин и полностью не растворяются даже при низких значениях рН (т. е. высокой кислотности) [14]. Напротив, исследованный препарат 2-го поколения (карбонат кальция в смеси с лимонной кислотой и лактоглюконатом кальция) полностью растворяется в течение 2–3 мин, образуя прозрачный раствор цитрата кальция, не содержащий осадка. Время полного растворения препарата 2-го поколения также несколько повышалось с ростом рН (т. е. падением кислотности), хотя не столь выраженно (рН = 1,39 — 2 мин 10 с, рН = 7,04 — 3 мин, т. е. менее чем на 1 мин, р < 0,002 (рис. 2).

Как было отмечено выше, важным фактором в усвоении препаратов на основе карбоната кальция является кислотность желудочного сока. В состав желудочного сока входят соляная кислота (обеспечивающая низкие значение рН), ферменты желудочного сока пепсин, гастриксин, слизь, минералы (хлориды калия, аммония и натрия, сульфаты, фосфаты) и др. Существенным отличием препаратов 1-го поколения на основе карбоната кальция является то, что они практически полностью (вплоть до значений рН = 7) нейтрализуют соляную кислоту при моделировании рН желудочного сока. В то же время препарат на основе цитрата кальция образует слабокислый раствор с весьма стабильным значением рН = 4,52 ± 0,15 при любых исходных рН (т. е. может усваиваться как при высокой, так и при нормальной и пониженной кислотности желудка). Препарат 2-го поколения на основе цитрата кальция образовывал слабокислый раствор со значениями рН, лежащими в весьма узком диапазоне — рН = 4,52 ± 0,15 (рис. 3) [14].

Расчеты показали, что даже при рН < 2,0 в раствор переходит не более 50% от карбоната кальция из таблеток препаратов 1-го поколения, причем растворимость таблетки резко падает с возрастанием рН (т. е. с падением кислотности желудочного сока). Из препарата 2-го поколения все 100% кальция переходят в раствор, что способствует существенному увеличению всасываемости кальция в организме (рис. 4) [14].

О целевом назначении растворимых препаратов органического кальция

Имеющиеся данные фундаментальных исследований и доказательной медицины показали ряд отчетливых преимуществ использования лактата, глюконата и цитрата кальция. Внедрение препаратов на основе вышеперечисленных органических солей соответствует основному принципу клинической фармакологии — максимальная эффективность и максимальная безопасность. Этому принципу соответствует растворимый препарат кальция на основе органических солей Кальций Сандоз® Форте и биологически активные добавки (БАД) Кальций Д

₃ Сандоз® Остео и Кальций Сандоз® Бьюти. Они выпускаются в форме таблеток (500 или 1000 мг элементного кальция и 600 мг для Кальций Д₃ Сандоз® Остео) для приготовления водного раствора, который и получает пациент. Прием этих средств также, отчасти, будет способствовать компенсации недостаточного потребления питьевой воды (рис. 5).

Кальций Сандоз® Форте содержит три соли кальция (кальция лактат, кальция глюконат и кальция карбонат). В 1 таблетке с 500 мг кальция содержится эквимолярная смесь кальция лактата и кальция глюконата в количестве 1132 мг, кальция карбоната 875 мг (суммарно 500 мг элементарного кальция) и 1662 мг лимонной кислоты. Следует почеркнуть, что таблетки препарата используются для приготовления раствора для питья, который и употребляет пациент. Во время приготовления водного раствора происходит химическое взаимодействие карбоната кальция с лимонной кислотой с образованием цитрата кальция и улетучиванием из раствора образующегося углекислого газа:

3CaCO₃ + 2C₆H₈O₇ → Ca₃(C₆H₅O₇)₂ + 3CO₂↑+ 3H₂O

При растворении таблетки препарата в воде в полученном растворе оказываются катионы кальция в окружении анионов органических кислот (лактата, глюконата и цитрата), которые стабилизируют ионы кальция в растворе и обеспечивают хорошую биодоступность ионизированной формы кальция. По этой причине Кальций Сандоз® Форте является препаратом выбора для профилактики дефицита кальция.

Кальций Д₃ Сандоз® Остео содержит 600 мг/табл. элементного кальция в форме цитрата, лактата и глюконата, 400 МЕ/табл. витамина D и предназначен для снижения риска развития остеопороза, в том числе для повышения минеральной плотности кости и снижения риска переломов, связанных с дефицитом кальция; для поддержания нормального уровня кальция и витамина D с целью снижения риска развития остеопороза в пре- и постменопаузальный период. Как известно, факторами риска развития остеопороза и остеопоротических переломов являются пол (женский), возраст (старше 65 лет), индекс массы тела меньше или равно 20 кг/м², дефицит эстрогенов, малоподвижный образ жизни и диета с дефицитом кальция и витамина D [15].

Синергия свойств компонентов Кальций Д₃ Сандоз® Остео, предлагающего как потребление высокоусвояемых органических солей кальция, так и витамина D, позволяет принимать его для компенсации дефицита кальция, и состояний, связанных с дефицитом этого элемента: для повышения минеральной плотности кости и снижения риска переломов, для снижения риска развития остеопороза в пре- и постменопаузальный период.

Цитрат кальция (1200 мг/сут) в сочетании с витамином D (800 мг/сут) снижает риск развития переломов [16]. Метаанализ включал 17 плацебо-контролируемых исследований (n = 52 625) и показал, что сочетание солей кальция с витамином D сокращает риск переломов всех типов на 13% [17]. Сравнительный метаанализ 15 клинических исследований, в которых проводилось сравнение биодоступности карбоната кальция и цитрата кальция, суммарно включил 184 пациента и показал лучшую биоусвояемость цитрата кальция. В соответствии с результатами метаанализа, абсорбция кальция из цитрата кальция была достоверно выше, чем из карбоната кальция: на 20% в среднем по выборке, на 24% в категории «А», на 27% при приеме на пустой желудок и на 22% при приеме во время еды [18].

Цитрат-анион и сам по себе способствует нормализации метаболизма кости. Рандомизированное исследование пожилых пациентов без остеопороза (n = 201, 65 лет и старше) показало, что долговременный прием цитрата калия (4,5 г/сут в течение 2 лет) способствовал наращиванию минеральной плотности кости (в среднем на 1,7 ± 1,5%, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,0–2,3, p < 0,001), причем этот эффект относится, по всей видимости, именно к действию цитрата аниона [19].

Кроме всего прочего, цитрат кальция в сочетании с витамином D оказывает благотворное влияние на сохранность зубов. В исследовании группы из 145 пожилых лиц в возрасте 65 лет и старше пациенты были рандомизированы либо на получение цитрата кальция в количестве 500 мг/сут или 1000 мг/сут (в расчете на элементарный кальций) и витамина D (700 МЕ/сут) в рамках 2-летней программы профилактики остеопороза. Среди пациентов, получавших кальций в количестве 500 мг/сут, за 2 года наблюдений была отмечена потеря по крайней мере одного зуба у 40 из 68 участников (59%). В то же время только у 33 из 77 пациентов (40%), получавших кальций в дозе 1000 мг/сут. была отмечена потеря зуба. Таким образом, прием цитрата кальция в сочетании с витамином D снижал риск потери зубов на 50% (ОШ 0,5, 95% ДИ 0,2–0,9) [20].

Заключение

Коррекция дефицита кальция имеет непреходящее значение для поддержания здоровья. Восполнение диетарного дефицита кальция для профилактики нарушений метаболизма костной ткани, кожи, волос может быть предпринято с использованием различных солей кальция. Существенное различие между неорганическими солями (карбонат, фосфат кальция) и органическими солями кальция (цитрат, лактат, глюконат кальция) заключается в их растворимости и, следовательно, биодоступности кальция.

Антацид карбонат кальция, вследствие своей дешевизны и относительной эффективности, долгое время пытались применять не только по назначению, но и для компенсации дефицита кальция. В то же время усвоение кальция из карбоната существенно зависит от состояния желудочно-кишечного тракта и прежде всего от кислотности желудка (так как карбонат кальция практически нерастворим в воде).

Карбонат кальция противопоказан пациентам с пониженной кислотностью желудка, с полипами желудка и кишечника. Прием карбоната кальция заведомо нежелателен на фоне приема эстрогенсодержащих препаратов. Данные фармакологии, экспериментальной и клинической медицины указывают на эффективность и безопасность использования таких органических солей кальция, как лактат, глюконат и цитрат для коррекции дефицита кальция (рис. 6). Среди органических солей цитрат кальция характеризуется наибольшей растворимостью (линейка растворимости выглядит следующим образом: цитрат кальция > лактат кальция > глюконат кальция).

Растворимые препараты кальция на основе органических солей, выпускаемые, в частности, компанией «Сандоз» в форме шипучих таблеток, полностью растворяются в воде и поэтому гораздо лучше усваиваются, чем нерастворимые карбонат или фосфат кальция. Кальций Сандоз® Форте (1000 мг/табл. элементарного кальция в виде органических солей) может применяться для профилактики и лечения дефицита кальция среди широкого круга пациентов, включая беременных, женщин в период лактации и детей после трех лет. БАД Кальций Д₃ Cандоз® Остео (органические соли кальция в сочетании с витамином D) предназначен для снижения риска развития остеопороза, в том числе для повышения минеральной плотности кости и снижения риска переломов, связанных с дефицитом кальция; для поддержания нормального уровня кальция и витамина D с целью снижения риска развития остеопороза в пре- и постменопаузальный период. Таким образом, в современной фармакологии наметился переход к максимально естественной компенсации дефицита кальция в виде использования водных растворов полностью растворимого и быстроусвояемого цитрата кальция.

Литература

1. Всемирная организация здравоохранения. Calcium and Magnesiumindrinkingwater, 2009, p. 194.
2. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации, МР 2.3.1.2432–08.
3. Мальцев С. В., Архипова Н. Н., Шакирова Э. М. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии. Казань, 2012, 45 с.
4. Громова О. А., Волков А. Ю., Торшин И. Ю., Громов А. Н., Носиков В. В., Гоголева И. В. Сравнительный анализ растворимости различных препаратов кальция в зависимости от кислотности среды // Врач. 2013, 7, с. 18–24.
5. Richard W. Lime Kilns and Lime Burning. 2004. P. 4. ISBN 978–0-7478–0596–0.
6. Lieberman H. A., Leon Lachman, Joseph B. Schwartz (1990). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. New York: Dekker. P. 153. ISBN 0–8247–8044–2
7. Mizunuma H., Okano H., Soda M., Tokizawa S., Kagami I., Miyamoto S., Honjo S., Ibuki Y. Calcium supplements increase bone mineral density in women with low serum calcium levels during long-term estrogen therapy // Endocr J. 1996; 43 (4): 411–415.
8. Yoshimura C. A., Mathieu L., Hall A. H., Monteiro M. G., de Almeida D. M. Seventy per cent hydrofluoric acid burns: delayed decontamination with hexafluorine ® and treatment with calcium gluconate // J Burn Care Res. 2011; 32 (4): e149–54 doi.
9. Capitani E. M., Hirano E. S., ZuimIde S., Bertanha L., Vieira R. J., Madureira P. R., Bucaretchi F. Fingerburnscausedby­concentratedhydrofluoricacid, treatedwithintra-arterialcalciumgluconateinfusion: casereport // Sao Paulo Med J. 2009; 127 (6): 379–381.
10. Giovanella L. Serum procalcitonin and calcitonin normal values before and after calcium gluconate infusion // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012; 120 (3): 169–70 doi.
11. Ruilope L. M., Oliet A., Alcazar J. M., Hernandez E., Andres A., Rodicio J. L., Garcia-Robles R., Martinez J., Lahera V., Romero J. C. Characterization of the renal effects of an intravenous calcium gluconate infusion in normotensive volunteers // J Hypertens Suppl. 1989; 7 (6): S170-S171.
12. Horsman A., Ryan S. W., Congdon P. J., Truscott J. G., Simpson M. Bone mineral accretion rate and calcium intake in preterm infants // Arch Dis Child. 1989; 64 (7) Spec: 910–918.
13. Торшин И. Ю., Громова О. А. 25 мгновений молекулярной фармакологии. А-гриф, 2012. 695 с.
14. Громова О., Волков А., Торшин И., Громов А., Носиков В., Гоголева И. Сравнительный анализ растворимости различных препаратов кальция в зависимости от кислотности среды // Врач. 2013. № 7. С. 18–24.
15. Торопцова Н. В., Беневоленская Л. И. Остеопороз: современные подходы в профилактике остеопороза и переломов // РМЖ. 2003, № 7, с. 398
16. Quesada Gomez J. M., Blanch Rubio J., Diaz Curiel M., Diez Perez A. Calcium citrate and vitamin D in the treatment of osteoporosis // Clin Drug Investig. 2011; 31 (5): 285–98 doi.
17. Tang B. M., Eslick G. D., Nowson C., Smith C., Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis // Lancet. 2007, Aug 25; 370 (9588): 657–666.
18. Sakhaee K., Bhuket T., Adams-Huet B., Rao D. S. Meta-analysis of calcium bioavailability: a comparison of calcium citrate with calcium carbonate // Am J Ther. 1999; 6 (6): 313–321.
19. Jehle S., Hulter H. N., Krapf R. Effect of potassium citrate on bone density, microarchitecture, and fracture risk in healthy older adults without osteoporosis: a randomized controlled trial // J ClinEndocrinolMetab. 2013; 98 (1): 207–217.
20. Krall E. A., Wehler C., Garcia R. I., Harris S. S., Dawson-Hughes B. Calcium and vitamin D supplements reduce tooth loss in the elderly // Am J Med. 2001; 111 (6): 452–456.
21. Лиманова О. А., Торшин И. Ю., Сардарян И. С., Калачева А. Г., Hababpashev A., Karpuchin D., Kudrin A., Юдина Н. В., Егорова Е. Ю., Гришина Т. Р., Громов А. Н., Федотова Л. Э., Рудаков К. В., Громова О. А. Обеспеченность микронутриентами и женское здоровье: установление взаимосвязей на основе интеллектуального анализа клинико-эпидемиологических данных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014, т. 13, № 2, с. 5–15.

---

О. А. Громова*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
И. Ю. Торшин**, кандидат химических наук
А. В. Пронин*
Е. Ю. Егорова*, кандидат медицинских наук
А. Ю. Волков***

* ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ, Иваново
** РСЦ Международного института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва
*** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: unesco.gromova@gmail.com